周靜怡，李浩，蔣璟璇，趙金麗, 李敏達(dá)，花燁，張青，顧紅梅，李躍華，田浩

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率在高收入國家中快速增高[1]。子宮內(nèi)膜癌患者的治療反應(yīng)和預(yù)后與腫瘤對脈管的浸潤情況密切相關(guān)[2]。目前，病理檢查是診斷子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤的金標(biāo)準(zhǔn)，但病理標(biāo)本在術(shù)后才能獲得。常規(guī)MRI序列可以顯示子宮內(nèi)膜癌的大小、肌層浸潤、病灶信號和強(qiáng)化程度，但對于腫瘤組織的脈管浸潤情況難以準(zhǔn)確評估[3]。動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)能夠提供腫瘤組織內(nèi)微循環(huán)分布、脈管通透性及血流灌注等血流動力學(xué)的定量信息[4]。借助影像組學(xué)分析手段，可從現(xiàn)有DCE-MRI參數(shù)圖像中提取海量特征，能有效地發(fā)現(xiàn)和分析腫瘤內(nèi)部肉眼難以發(fā)現(xiàn)的影像特征，從而構(gòu)建子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤的評估模型。經(jīng)筆者查閱文獻(xiàn)，目前尚無基于DCE-MRI的影像組學(xué)特征預(yù)測子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤情況的相關(guān)研究，本研究對此進(jìn)行了初步探討和分析。

材料與方法

1.研究對象

搜集南通大學(xué)附屬醫(yī)院2016年1月-2021年2月在術(shù)前行DCE-MRI檢查并經(jīng)術(shù)后病理證實的131例子宮內(nèi)膜癌患者的臨床和影像資料。排除MRI檢查前接受過相關(guān)治療、圖像質(zhì)量欠佳及病灶太小的患者，最終入組患者共109 例，根據(jù)病理結(jié)果將患者分為脈管浸潤陽性組47例和陰性組62例。

本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

2.MRI掃描方法

使用GE Healthcare 3.0T磁共振掃描儀和16通道體部相控線圈行子宮常規(guī)MRI和DCE-MRI掃描。常規(guī)掃描序列包括T1WI、T2WI、抑脂序列T2WI和DWI。DCE-MRI增強(qiáng)掃描采用快速擾相梯度回波序列T1WI，在注射對比劑前先采集5個期相(翻轉(zhuǎn)角分別為3°、6°、9°、12°和15°)，在注射對比劑后再采集65個期相，翻轉(zhuǎn)角為15°?？倰呙杵谙?0，每期采集30～50幀圖像；除翻轉(zhuǎn)角外各期其它掃描參數(shù)一致：TR 5.1 ms，TE 1.4 ms，視野30 cm×36 cm，矩陣256×256，層厚6.0 mm，層距1.0 mm。使用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注射對比劑Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg，注射流率3.0 mL/s，對比劑注射完畢后以相同流率注射16～18 mL的生理鹽水沖管。

3.紋理分析方法

將所有子宮內(nèi)膜癌患者的DCE-MRI原始圖像以DICOM格式導(dǎo)入Omni-Kinetics軟件，生成定量參數(shù)偽彩圖，包括容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、轉(zhuǎn)運速率常數(shù)(Kep)和血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(Ve)。由2位從事盆腔影像工作的放射科醫(yī)師(分別有5和15年工作經(jīng)驗)進(jìn)行圖像分析和數(shù)據(jù)測量，對兩位醫(yī)師的測量結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗；以高年資醫(yī)師的測量結(jié)果進(jìn)行后續(xù)的數(shù)據(jù)分析。參考常規(guī)MRI圖像，在DCE-MRI參數(shù)圖上沿病灶邊緣逐層勾畫ROI(只需在其中任何一個參數(shù)圖上進(jìn)行ROI的勾畫，系統(tǒng)即可將此ROI自動拷貝到另外兩個參數(shù)圖像的對應(yīng)位置)并進(jìn)行紋理特征的提取(圖1)。每個定量參數(shù)圖上的ROI內(nèi)可獲取67個紋理特征，包括灰度直方圖特征29個、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)特征28個及灰度游程矩陣(gray run-length matrix,GRLM)特征10個。然后采用Python軟件中的LASSO算法對基于3個DCE-MRI定量參數(shù)圖上提取的所有影像組學(xué)特征進(jìn)行分析和降維，篩選得到最具預(yù)測價值的影像組學(xué)紋理特征，通過Logistic回歸分析構(gòu)建影像組學(xué)模型。

4.統(tǒng)計分析

本研究中使用Python 3.7、SPSS 22.0及Medcalc 19.04軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用獨立樣本t檢驗比較脈管浸潤陽性組與陰性組之間腫瘤組織DCE-MRI灌注參數(shù)值的差異。采用LASSO方法對提取的影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，并采用Logistic回歸分析進(jìn)行特征篩選。采用組間相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient，ICC)對2位醫(yī)師勾畫的ROI所提取的影像組學(xué)特征進(jìn)行一致性檢驗，ICC>0.75認(rèn)為一致性較好。采用ROC曲線對3個DCE-MRI定量參數(shù)和3者聯(lián)合診斷模型以及基于灌注參數(shù)圖建立的影像組學(xué)模型對子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤的評估效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料

本研究中共納入109例子宮內(nèi)膜癌患者，根據(jù)病理結(jié)果有脈管浸潤者47例。應(yīng)用Python軟件，按照樣本量7︰3的比例將所有患者隨機(jī)分入訓(xùn)練集和驗證集，兩組患者的各項臨床特征的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。訓(xùn)練集和驗證集中脈管浸潤陽性組與陰性組之間臨床特征的比較見表1。訓(xùn)練集和驗證集中脈管浸潤陽性組中患者的年齡均明顯大于陰性組(P<0.05)，訓(xùn)練集中脈管浸潤陽性組腫瘤最大徑明顯大于陰性組(P<0.05)，其它各項臨床特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 61歲高分化子宮內(nèi)膜癌患者。a)增強(qiáng)T1WI，顯示宮腔內(nèi)類圓形病灶，相對于外周明顯強(qiáng)化的正常子宮壁呈低信號(箭)；b)Ktrans偽彩圖，沿病灶邊緣勾畫ROI(紅色虛線)；c)同層面Kep偽彩圖，軟件自動將圖b上勾畫的ROI(紅色虛線)復(fù)制到此圖像上；d)同層面Ve偽彩圖，軟件自動將圖b上勾畫的ROI(紅色虛線)復(fù)制到此圖像上。

表1 訓(xùn)練集和驗證集中脈管浸潤陽性組與陰性組之間臨床特征的比較

2.一致性分析

2位醫(yī)師分別在3個灌注參數(shù)為彩圖上勾畫ROI，所提取的紋理特征參數(shù)分別進(jìn)行組間一致性檢驗，結(jié)果顯示兩位醫(yī)師測量的各項紋理特征參數(shù)的一致性均較高(ICC均>0.75)。

3.DCE-MRI灌注參數(shù)

脈管浸潤陽性組和陰性組中腫瘤灶的Ktrans值分別為(0.815±0.828)和(0.498±0.387)min-1，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組腫瘤灶的Kep值分別為(1.806±0.423)和(1.432±0.426)min-1，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；兩組腫瘤灶的Ve值分別為0.257±0.175和0.292±0.236，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.39)。

4.最佳紋理特征參數(shù)的篩選

采用LASSO方法對提取的影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，最終共篩選出7個對子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤情況最具鑒別診斷意義的特征參(圖2)，分別為Ktrans-Kurtosis、 Ktrans-Percentile10、Kep-Mean、Kep-Variance、Ve-GLCM-Energy、Kep-GLCM-Entroy和Ktrans-SurfaceVolumeRatio。進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析，構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽(Radscore)，各特征參數(shù)的權(quán)重系數(shù)見圖3。

圖2 采用LASSO方法對提取特征進(jìn)行降維，每條彩線代表篩選出的特征參數(shù)的系數(shù)值隨λ值變化的曲線。 圖3 構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽Radscore中7個影像組學(xué)特征參數(shù)的權(quán)重系數(shù)。

5.診斷效能分析

各參數(shù)和診斷模型預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者脈管浸潤的ROC曲線分析結(jié)果見圖4。在3個灌注參數(shù)中，Kep值對判斷子宮內(nèi)膜癌患者脈管浸潤的診斷效能最高，AUC為0.711，符合率為70.6%，敏感度為93.6%，特異度為54.8%；Ktrans值的AUC為0.585，符合率為67.9%，敏感度為27.7%，特異度為67.9%；Ve值的AUC為0.510，符合率為54.1%，敏感度為80.9%，特異度為33.9%；三者聯(lián)合診斷模型的AUC為0.702，符合率69.7%，敏感度87.2%,特異度54.8%?；贒CE-MRI參數(shù)圖的影像組學(xué)模型預(yù)測子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤的診斷效能均較高：在訓(xùn)練集中的AUC為0.926，敏感度81.8%,特異度89.7%；在驗證集中的AUC為0.891，敏感度71.4%，特異度95.6%。

圖4 各變量預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者脈管浸潤的ROC曲線。a)DCE-MRI參數(shù)和聯(lián)合模型的ROC曲線；b)影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集中的ROC曲線；c)影像組學(xué)模型在驗證集中的ROC曲線。

討 論

隨著我國醫(yī)療水平不斷提高，子宮內(nèi)膜癌患者的臨床治療效果及預(yù)后整體較好，但如果發(fā)現(xiàn)有脈管浸潤的情況往往預(yù)示著患者較差的預(yù)后，因此子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤情況是臨床上制訂治療方案的重要影響因素[5]。目前，對子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤缺少特異性的術(shù)前影像評估方法。常規(guī)MRI序列可以顯示子宮內(nèi)膜癌病灶的大小、肌層浸潤深度、信號和強(qiáng)化特征等，但對脈管浸潤的評估依賴于醫(yī)師的主觀判讀，缺乏定量評價指標(biāo)[6]。影像組學(xué)指高通量提取影像(如MRI)圖像上的信息，實現(xiàn)病灶分割、特征的提取與模型的建立，由于其無創(chuàng)和可重復(fù)的優(yōu)勢，臨床醫(yī)師常常通過對病變的影像組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘、預(yù)測和分析來輔助診斷[7]。目前常用于醫(yī)學(xué)研究的影像組學(xué)特征包括灰度直方圖、GLCM和GRLM等方法計算所得的紋理特征[8]。楊易等[9]基于92例宮頸鱗癌患者的常規(guī)MRI圖像提取和篩選影像組學(xué)特征，構(gòu)建的諾模圖預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗證集中均能夠較好地預(yù)測宮頸鱗癌的淋巴血管間隙浸潤。

DCE-MRI能夠通過定量分析腫瘤組織內(nèi)部的微血管循環(huán)情況來評估其病理特征[10-12]。既往的研究表明，通過分析DCE-MRI定量參數(shù)，可較好地將子宮內(nèi)膜癌與正常子宮內(nèi)膜或其它非子宮內(nèi)膜樣亞型腫瘤進(jìn)行鑒別[13-15]。另外Haldorsen等[16]通過分析54例子宮內(nèi)膜癌患者的定量DCE-MRI參數(shù)，發(fā)現(xiàn)Ktrans值與腫瘤的微血管密度呈負(fù)相關(guān)?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，我們推測基于DCE-MRI定量參數(shù)圖的影像組學(xué)分析能夠應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤情況的評估。通過研究我們發(fā)現(xiàn)脈管浸潤陽性組的Ktrans值及Kep值明顯高于陰性組， Ve值在兩組間無顯著差異。進(jìn)一步的ROC曲線分析結(jié)果顯示，灌注參數(shù)中Kep值具有最佳的診斷效能(AUC為0.711，符合率70.6%，敏感度93.6%，特異度54.8%)；三個灌注參數(shù)聯(lián)合診斷模型的AUC為0.702，符合率為69.7%，敏感度87.2%，特異度54.8%。本組研究結(jié)果說明盡管DCE-MRI灌注參數(shù)預(yù)測子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤情況的效能尚不夠高，但具有評估子宮內(nèi)膜癌腫瘤組織脈管浸潤情況的潛力。

隨著影像組學(xué)分析技術(shù)的發(fā)展，可從DCE-MRI定量參數(shù)圖像中提取到大量無法被人肉眼所觀察到的特征來構(gòu)建子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤情況術(shù)前評估模型[17]，從而進(jìn)一步提高預(yù)測效能。故本研究中以DCE-MRI檢查為基礎(chǔ)，分析基于DCE-MRI定量參數(shù)圖的影像組學(xué)方法對子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤的診斷效能。本研究中各腫瘤ROI采用手動勾畫方式，優(yōu)勢在于擁有豐富診斷經(jīng)驗的影像醫(yī)師能夠使需要分析的病變組織精確位于ROI內(nèi)，本研究中由2位放射科醫(yī)師(其中一位為副主任醫(yī)師)分別進(jìn)行ROI的選取，組內(nèi)一致性檢驗顯示ROI選取及影像組學(xué)參數(shù)分析結(jié)果具有較高的一致(ICC>0.75)。此外，本研究在針對高通量預(yù)測因子篩選的方法中，參考徐凡等[18]的研究，采用了LASSO法和Logistics回歸模型實現(xiàn)變量篩選，篩選后得到了7個影像組學(xué)特征，構(gòu)建的影像組學(xué)模型具有良好的診斷效能，在訓(xùn)練集中的AUC為0.926，敏感度為81.8%,特異度為89.7%。對可能存在的過擬合現(xiàn)象，本研究對所構(gòu)建的影像組學(xué)模型進(jìn)行了內(nèi)部驗證，AUC為0.891，敏感度為71.4%，特異度為95.6%，顯示出評估結(jié)果更為可靠。

在我們最終篩選出的7個影像組學(xué)特征(來源于Ktrans參數(shù)圖3個、Kep參數(shù)圖3個，Ve參數(shù)圖1個)中，包括一階直方圖參數(shù)4個(Ktrans-Kurtosis、 Ktrans-Percentile10、Kep-Mean和Kep-Variance)，這些參數(shù)反映的是所測體素的對稱性、均勻性以及局部強(qiáng)度分布變化；灰度共生矩陣參數(shù)2個(Ve-GLCM-Energy和Kep-GLCM-Entroy)，這些參數(shù)反映的是相鄰像素的灰度模式出現(xiàn)頻率和分布；形態(tài)學(xué)參數(shù)1個(Ktrans-SurfaceVolumeRatio)，反映的是腫瘤的形狀信息[19-21]。上述結(jié)果可能是因為常規(guī)灌注參數(shù)測量的一般是平均值，組織微循環(huán)未被大規(guī)模破壞時灌注參數(shù)平均值可以較好地反映組織內(nèi)部的情況，但脈管浸潤往往預(yù)示著腫瘤組織內(nèi)部微循環(huán)血管的不規(guī)則破壞，也往往預(yù)示著腫瘤惡性程度的加劇，由此所導(dǎo)致的組織內(nèi)部壞死、腫瘤細(xì)胞惡性增殖等又進(jìn)一步加劇了微循環(huán)的復(fù)雜性，這時平均值已經(jīng)難以準(zhǔn)確描述組織內(nèi)部的變化情況。本研究結(jié)果表明基于DCE-MRI定量參數(shù)圖影像組學(xué)特征在預(yù)測子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤方面具有較高的效能，且無論訓(xùn)練集還是驗證集的AUC均高于DCE-MRI灌注參數(shù)聯(lián)合模型，說明影像組學(xué)確實可以進(jìn)一步挖掘整合常規(guī)無法觀察的腫瘤組織內(nèi)部細(xì)節(jié)信息，從而大大提高診斷準(zhǔn)確性。

本研究存在一定的局限性，主要是樣本量較少，只是針對在本院獲得的子宮內(nèi)膜癌DCE-MRI圖像進(jìn)行回顧性分析，因此在后續(xù)研究中需聯(lián)合其他醫(yī)院進(jìn)行大樣本多中心的前瞻性研究，進(jìn)而對本研究結(jié)果進(jìn)行外部驗證。

綜上所述，本研究基于DCE-MRI定量參數(shù)圖構(gòu)建的影像組學(xué)模型對子宮內(nèi)膜癌脈管浸潤情況進(jìn)行術(shù)前預(yù)測，結(jié)果顯示此影像組學(xué)模型可以較好地個體化預(yù)測脈管浸潤情況，從而可指導(dǎo)臨床為患者制訂更精準(zhǔn)的治療方案。