王志遠，吳海龍，李淑豪，周晶晶，翁瑩瑩，龔良庚

乳腺癌是危害女性健康最常見的惡性腫瘤，早診斷、早治療對患者的預(yù)后及生存至關(guān)重要。MRI在乳腺癌的篩查和診斷中發(fā)揮了重要作用，其中，動態(tài)對比增強磁共振成像(DCE-MRI)可定量評估腫瘤組織的血流灌注及滲透信息，現(xiàn)已成熟應(yīng)用于乳腺腫瘤的診斷和鑒別診斷，但DCE-MRI需注射對比劑，存在釓劑體內(nèi)沉積、腎毒性及過敏等風(fēng)險。近年來，體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像因無需使用外源性對比劑，可同時定量反映組織擴散及微循環(huán)灌注特征，在乳腺方面的應(yīng)用越來越受到關(guān)注[1]。IVIM成像和DCE-MRI均可提供組織灌注相關(guān)信息，在乳腺疾病中兩種模型提供的灌注參數(shù)之間的相關(guān)性尚不明確。本研究旨在分析IVIM成像和DCE-MRI定量參數(shù)之間的相關(guān)性及其對乳腺良、惡性腫瘤的診斷價值。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析本院2018年10月-2019年7月連續(xù)收治的乳腺疾病患者的病例資料。納入標準：①臨床懷疑乳腺腫瘤，行乳腺MRI檢查；②MRI檢查后2周內(nèi)經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢取得明確的病理結(jié)果；排除標準：①MRI檢查前有穿刺、手術(shù)或其它相關(guān)治療史；②MRI圖像質(zhì)量不佳，不符合診斷分析要求。

共將88例患者(93個腫塊性病變)納入本研究，均為女性。良性腫瘤41例共44個病灶，多發(fā)者3例；其中，乳腺纖維腺瘤17個、纖維腺瘤伴腺病11個、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤5個、乳腺腺病7個、導(dǎo)管上皮增生伴大汗腺化生1個和乳腺增生3個。惡性腫瘤47例共49個病灶，多發(fā)者2例；其中，浸潤性導(dǎo)管癌31個、導(dǎo)管原位癌9個、乳頭狀癌4個、導(dǎo)管原位癌伴小葉癌2個、浸潤性小葉癌2個和黏液腺癌1個。

2.MRI掃描方法

使用GE Signa HDxt 3.0T磁共振掃描儀和8通道乳腺專用相控陣線圈?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳腺自然懸垂于線圈內(nèi)?；颊呔谐Ｒ?guī)序列、IVIM-DWI及DCE-MRI掃描。①常規(guī)序列包括橫軸面STIR T2WI、橫軸面FSE T1WI和矢狀面壓脂T2WI。②IVIM-DWI：采用單次激發(fā)SE-EPI序列，TR 4000.0 ms，TE 75.2 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，采集矩陣96×96，視野380 mm×380 mm，15個b值(0、25、50、75、100、150、200、500、700、800、900、950、1000、1200、1400 s/mm2，激勵次數(shù)2，3個方向施加梯度(上下、左右、前后)，掃描時間5分44秒。③DCE-MRI：采用3D乳腺容積成像序列(volume imaging for breast assessment，VIBRANT)序列橫軸面T1WI，TR 4.0 ms，TE 2.1 ms，翻轉(zhuǎn)角14°，層厚3.0 mm，層間距0 mm，視野350 mm×350 mm，矩陣288×192，激勵次數(shù)0.7；自由呼吸狀態(tài)下無間斷掃描40期，每期掃描時間10 s，總掃描時間6 min 40 s，前3期為蒙片，第3期結(jié)束后立即經(jīng)肘靜脈團注對比劑Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg，注射流率2.5 mL/s，對比劑注射完畢后再以相同流率團注20 mL生理鹽水。

3.圖像分析和后處理

將圖像數(shù)據(jù)傳輸至GE AW4.6工作站進行圖像后處理和分析。IVIM-DWI圖像后處理：使用Functool中的MADC軟件包，結(jié)合增強掃描圖像，在b=1000 s/mm2的IVIM-DWI圖像上，選擇病灶內(nèi)信號強度最大的區(qū)域放置ROI，軟件即自動計算出ROI的3個定量參數(shù)值，包括純擴散系數(shù)(D)、灌注相關(guān)擴散系數(shù)(D*)和灌注分數(shù)(fraction of D*，f)，并生成相應(yīng)參數(shù)的偽彩圖。DCE-MRI圖像后處理：使用GE AW4.6中的GenIQ軟件(GenIQ General協(xié)議，Standard Tofts Model)對DCE-MRI數(shù)據(jù)進行后處理。選擇預(yù)置T1值(3.0T，breast glandular)，在病灶強化最顯著的實性區(qū)域手動勾畫ROI，并在同層面的胸主動脈內(nèi)勾畫ROI獲得動脈輸入函數(shù)(arterial input funtion，AIF)，軟件即可自動計算出ROI病灶的3個定量參數(shù)值，包括容積轉(zhuǎn)運常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)和血管外細胞外間隙體積分數(shù)(Ve)，并生成相應(yīng)的偽彩圖。ROI的面積為20～50 mm2，注意避開病灶壞死、囊變及血管區(qū)域，每例患者在勾畫ROI時盡量保證在DCE-MRI和IVIM-DWI圖像上選擇病灶的相同層面和位置。由1位高年資乳腺影像診斷醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下，進行圖像分析和數(shù)據(jù)測量，每個病灶重復(fù)測量3次，取3次的平均值并記錄。

4.重復(fù)性分析

利用隨機數(shù)字表法隨機抽取30例患者，由另一位經(jīng)驗豐富的乳腺影像診斷醫(yī)師，重復(fù)以上圖像分析及數(shù)據(jù)測量，對參數(shù)進行觀察者間的可重復(fù)性分析。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0及MedCalc 15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。首先，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標準差表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。采用兩獨立樣本t檢驗(正態(tài)分布)或Mann-WhitneyU檢驗(非正態(tài)分布)比較乳腺良、惡性腫瘤組間各參數(shù)值的差異。對有統(tǒng)計學(xué)差異的參數(shù)，采用受試者工作特征(ROC)曲線評估其鑒別乳腺良惡性腫瘤的診斷效能，采用Z檢驗比較各參數(shù)及聯(lián)合模型的診斷效能。采用Pearson相關(guān)分析評估IVIM-DWI和DCE-MRI灌注參數(shù)的相關(guān)性，|r|<0.40為弱相關(guān)，0.40≤|r|<0.6為中度相關(guān)，0.6≤|r|<0.8為較高相關(guān)，|r|≥0.8為高相關(guān)。應(yīng)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient，ICC)進行觀察者間一致性檢驗并繪制Bland-Altman圖。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料的比較

良性組41例患者，平均年齡(43.85±8.94)歲，病灶最大徑(21.18±8.75) mm，病灶位于左乳20個，右乳24個；惡性組47例患者，平均年齡(48.13±8.12)歲，病灶最大徑(22.62±8.63) mm，病灶位于左乳26個、右乳23個。良性組與惡性組之間發(fā)病部位和病灶最大徑的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，惡性組患者的年齡大于良性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.觀察者間一致性

兩位醫(yī)師對各項參數(shù)測量結(jié)果的一致性分析結(jié)果：D、D*及f的ICC(95%CI)分別為0.907(0.841～0.946)、0.794(0.663～0.877)和0.857(0.762～0.917)；Ktrans、Kep及Ve的ICC(95%CI)分別為0.826(0.713～0.898)、0.838(0.731～0.905)、0.806(0.682～0.885)。將兩位醫(yī)師對各參數(shù)的測量結(jié)果按照Bland-Altman法繪制散點圖(圖1)，顯示兩位醫(yī)師測量值的差值平均值接近0。

圖1 兩位醫(yī)師測量的30個乳腺腫瘤的定量參數(shù)值的Bland-Altman 分析圖。每個點的橫坐標表示兩位醫(yī)師測量值的平均值，縱坐標代表兩位醫(yī)師測量值的差值，上下紅色虛線處為兩位醫(yī)師測量值的差值平均值的雙側(cè) 95%置信區(qū)間的參考線，藍色虛線代表兩位醫(yī)師測值差值的均值，其縱坐標位于零點附近，表明兩位醫(yī)師測量數(shù)據(jù)的一致性較好。a)D值；b)D*值；c)f值；d)Ktrans值；e)Kep值；f)Ve值。

3.良惡性組之間各參數(shù)的比較

乳腺良惡性腫瘤組之間各定量參數(shù)的測量值、組間比較結(jié)果及偽彩圖見表1和圖2～3。IVIM-DWI參數(shù)中，惡性組的D和f值低于良性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，D*值在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.081)；DCE-MRI參數(shù)中，惡性組的Ktrans和Kep值高于良性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Ve值在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.245)。

表1 良、惡性組IVIM-DWI及DCE-MRI參數(shù)的比較

圖2 患者，女，46歲，右側(cè)乳腺纖維腺瘤。a)DWI(b=1000s/mm2)示右側(cè)乳腺內(nèi)類圓形小結(jié)節(jié)，呈明顯高信號(箭)；b)D值偽彩圖，顯示結(jié)節(jié)呈黃色(箭)，提示D值較高；c)D*值偽彩圖，顯示病灶呈淺藍色(箭)，D*值與正常乳腺相當；d)f值偽彩圖，示結(jié)節(jié)呈紅色信號(箭)，提示f值增高；e)DCE-MRI圖像，顯示病灶呈明顯強化(箭)；f)、Ktrans值偽彩圖，顯示病灶信號(箭)稍高于乳腺腺體，提示Ktrans值稍增高；g)Kep值偽彩圖，病灶信號(箭)與乳腺背景相當，Kep值不高；h)Ve值偽彩圖，顯示病灶呈紅色(箭)，提示Ve值增大。 圖3 患者，女，49歲，左乳內(nèi)上象限浸潤性導(dǎo)管癌。a)DWI(b=1000s/mm2)示左乳內(nèi)上象限類圓形腫塊(箭)，呈明顯高信號；b)D值偽彩圖，顯示腫塊呈淺藍色(箭)，提示D值低；c)D*值偽彩圖，示腫塊(箭)與乳腺腺體背景信號相當；d)f參數(shù)偽彩圖，顯示腫塊信號(箭)低于乳腺纖維腺體，提示f值減低；e)DCE-MRI圖像示病灶明顯強化(箭)；f)Ktrans值偽彩圖顯示腫塊呈紅色(箭)，提示Ktrans值明顯增高；g)Kep偽彩圖，示腫塊(箭)的Kep值高于乳腺腺體；h)Ve值偽彩圖顯示病灶呈紅色(箭)，提示Ve值增大。

4.各定量參數(shù)鑒別乳腺腫瘤良惡性的效能

各定量參數(shù)和聯(lián)合診斷模型(D聯(lián)合f，Ktrans聯(lián)合Kep)對乳腺腫瘤良惡性的鑒別效能見表2和圖4。單個參數(shù)中，以Kep的AUC(0.948)最大，D的敏感度最高(93.88%)，Ktrans的特異度(100%)最高。IVIM-DWI及DCE-MRI參數(shù)聯(lián)合診斷模型的AUC分別為0.937和 0.955，均高于單個參數(shù)的AUC。

表2 IVIM-DWI和DCE-MRI參數(shù)鑒別乳腺腫瘤良惡性的效能

圖4 IVIM-DWI和DCE-MRI定量參數(shù)及聯(lián)合模型鑒別乳腺良、惡性腫瘤的ROC曲線，顯示以2個聯(lián)合診斷模型的AUC值較大。

進一步對IVIM-DWI參數(shù)與DCE-MRI參數(shù)的AUC進行兩兩比較，結(jié)果見表3。D的AUC與Ktrans、Kep之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.967，P=0.333；Z=1.538，P=0.124)；D+f與Ktrans+Kep之間AUC的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.571，P=0.568)。

表3 2組參數(shù)的AUC兩兩比較的結(jié)果(Z值和P值)

5.灌注參數(shù)的相關(guān)性

IVIM-DWI參數(shù)與DCE-MRI參數(shù)之間的相關(guān)性分析結(jié)果見表4。D與Ktrans和Kep均呈中度負相關(guān)(P<0.01)，f與Ktrans和Kep均呈弱的負相關(guān)(P<0.01)，D、f與Ve之間均無顯著相關(guān)性(P<0.05)，D*與DCE-MRI參數(shù)(Ktrans、Kep和Ve)之間均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

表4 IVIM與DCE-MRI灌注參數(shù)的相關(guān)性(r值和P值)

討 論

1.DCE-MRI參數(shù)鑒別乳腺良惡性腫瘤的價值

DCE-MRI通過動態(tài)監(jiān)測對比劑在體內(nèi)組織及血管內(nèi)外的分布過程，利用Tofts模型獲得定量血流動力學(xué)參數(shù)Ktrans、Kep和Ve。Ktrans和Kep主要反映組織微血管通透性特征，與血管通透性和微血管密度呈正相關(guān)。惡性腫瘤通常增殖和代謝旺盛，新生血管豐富且管壁不成熟，血管內(nèi)外交換速率大[2]，因此Ktrans和Kep可以鑒別良、惡性腫瘤。本研究結(jié)果顯示，乳腺惡性腫瘤的Ktrans和Kep值均高于良性腫瘤(P<0.001)，且鑒別乳腺良惡性腫瘤具有較高的診斷效能，與既往研究結(jié)果相符[2-3]。Ve反映血管外細胞外間隙的體積(EES)，本研究中Ve值在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，筆者認為可能的原因是Ve穩(wěn)定性差、易受病灶水腫和微囊變等因素的影響[4]。

2.IVIM-DWI參數(shù)鑒別乳腺良惡性腫瘤的價值

IVIM-DWI是一種新型的DWI技術(shù)，利用多b值掃描及雙指數(shù)模型擬合出定量參數(shù)D、D*及f值，其中D值表示體素內(nèi)的純擴散運動。本研究中，乳腺惡性腫瘤的D值低于良性腫瘤(P<0.001)，與Iima等[5]的研究結(jié)果一致。多數(shù)惡性腫瘤具有高細胞密度和高灌注的特點，傳統(tǒng)DWI通過分析水分子擴散受限程度來區(qū)分良、惡性腫瘤，其采用的單指數(shù)模型測量的ADC值實際上反映的是水分子擴散和微循環(huán)灌注的綜合效應(yīng)[6]，而IVIM模型中的D值剔除了微循環(huán)灌注效應(yīng)，反映水分子真實的擴散特征，能更準確地反映組織內(nèi)的細胞密度，因而診斷價值更高。本研究中D值在IVIM-DWI參數(shù)中具有最高的診斷效能，當截斷值為0.876×10-3mm2/s時，AUC為0.860，敏感度為93.88%，與Jiang等[7]的研究結(jié)果相似。f和D*為灌注相關(guān)參數(shù)，本研究中乳腺惡性腫瘤的f值低于良性腫瘤(P<0.001)，與侯等[8]的研究結(jié)果一致，但與Liu等[3]其它學(xué)者的研究結(jié)果相反。筆者分析導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生分歧的原因：①各研究組間MR設(shè)備和所選取的b值不同。b值(大小及分布)對f值的測量結(jié)果有較大影響，當b<750s/mm2時，惡性腫瘤的f值顯著高于良性腫瘤，超過一定范圍(b>750s/mm2)時則反之[9]。本研究中采用了較多的高b值，因此測量的惡性腫瘤組的f值相對較低；②各研究組間病例的病理類型和分化程度等的差異也會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。本研究中D*值在良、惡性組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有研究顯示年齡、月經(jīng)狀態(tài)對D*值的大小會產(chǎn)生影響[10]，而本研究中并未考慮這些潛在影響因素，導(dǎo)致D*值的組間差異不顯著。

3.IVIM-DWI和DCE-MRI參數(shù)診斷效能的比較

以病理結(jié)果為金標準，采用ROC曲線分析IVIM-DWI和DCE-MRI定量參數(shù)在乳腺良、惡性病變的診斷效能，結(jié)果顯示D、f、Ktrans和Kep鑒別乳腺良、惡性腫瘤時的AUC均>0.8，均具有較高的診斷效能。進一步行Z檢驗，結(jié)果顯示Ktrans和Kep的AUC顯著高于f，但與D的AUC之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而且，DCE-MRI參數(shù)聯(lián)合模型(Ktrans+Kep)與IVIM-DWI參數(shù)聯(lián)合模型(D+f)之間AUC的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示IVIM-DWI與DCE-MRI定量參數(shù)在鑒別乳腺良、惡性腫瘤時具有相似的診斷效能。

4.IVIM-DWI和DCE-MRI灌注參數(shù)的相關(guān)性

IVIM-DWI定量參數(shù)中的D*、f與DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep和Ve均能反映組織的灌注信息。本研究中Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，D與Ktrans、Kep呈中度負相關(guān)，f與Ktrans、Kep呈弱的負相關(guān)。本研究結(jié)果與Song等[11]的研究結(jié)果基本一致，提示在反映乳腺病變新生血管或灌注特征方面，IVIM-DWI可能是DCE-MRI的潛在替代方法，IVIM-DWI為非侵入性成像方法，對于不宜使用對比劑的患者具有明確的臨床意義。但需要指出，對于兩種成像方法間定量參數(shù)的相關(guān)性也有不同的研究結(jié)果，既有兩者灌注參數(shù)間具有較高的正相關(guān)關(guān)系的結(jié)果，亦有無顯著相關(guān)性的結(jié)果[12-13]，這可能與腫瘤的異質(zhì)性、MRI參數(shù)(如b值)及數(shù)據(jù)處理方法不同等因素有關(guān)。

本研究存在一定的局限性：首先，ROI的放置在IVIM-DWI和DCE-MRI圖像上不能完全保持一致；其次，乳腺IVIM-DWI檢查中對b值的選取尚缺乏具體標準，b值大小及分布會影響IVIM-DWI參數(shù)的測量結(jié)果，未來需要進一步研究以尋找最佳b值組合。

綜上所述，IVIM-DWI和DCE-MRI定量參數(shù)在乳腺良、惡性病變的鑒別診斷中具有相似的效能，兩種方法獲取的灌注參數(shù)之間具有一定相關(guān)性。IVIM-DWI能同時提供擴散和灌注信息，對于乳腺疾病患者而言，是一種有潛力的安全、方便的非侵襲性成像方法。