呂燕，葉靖，凌俊

肺腺癌是肺癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。肺腺癌病理分成浸潤(rùn)前病變(pre-invasive lesion，PIL)、微浸潤(rùn)性肺腺癌(micro-invasive lung adenocarcinoma，MIA)及浸潤(rùn)性肺腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)[1]。其中PIL包括非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)及原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)。PIL和MIA患者行肺段切除術(shù)后的5年無(wú)病生存率接近100%，而對(duì)于IA患者以肺葉切除術(shù)為主，且術(shù)后5年無(wú)病生存率<90%。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估肺結(jié)節(jié)的浸潤(rùn)性對(duì)手術(shù)方式的選擇及預(yù)后的評(píng)估具有重要作用[2]。

在CT影像診斷方面，對(duì)于病變的侵襲性，通常根據(jù)病變的大小、形態(tài)、邊緣、內(nèi)部特征(空泡征)、其內(nèi)實(shí)性成分的大小和比例及周?chē)卣?胸膜牽拉、血管聚集)等來(lái)判斷[3-4]。Lee等[3]指出胸膜牽拉征、磨玻璃密度(ground-glass opacity，GGO)結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分的面積及比例是鑒別肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是，不同層次、不同資歷的放射科醫(yī)師對(duì)CT特征的理解和認(rèn)識(shí)存在一定的差異。此外，傳統(tǒng)的圖像特征分析存在操作復(fù)雜、人為因素影響大和圖像特征特異性差等問(wèn)題。因此，傳統(tǒng)的CT影像診斷工作中判斷肺腺癌浸潤(rùn)性的準(zhǔn)確性仍有待提高。

AAH或AIS僅表現(xiàn)為純磨玻璃(pure GGO，pGGO)結(jié)節(jié)[4]。然而，隨著浸潤(rùn)性的增加，腫瘤可能仍然以GGO的形式出現(xiàn)，MIA和IA既可表現(xiàn)為pGGO結(jié)節(jié)，也可以表現(xiàn)為混合磨玻璃(mixed GGO，mGGO)結(jié)節(jié)[5-7]。因此，我們假設(shè)，通過(guò)紋理分析技術(shù)提取GGO結(jié)節(jié)的紋理特征，如偏度、峰度和熵等，可以使我們檢測(cè)到GGO結(jié)節(jié)內(nèi)物理體素水平的變化特點(diǎn)，從而可用于IA與PIL/MIA的鑒別診斷。許多文獻(xiàn)已經(jīng)指出CT紋理分析技術(shù)在眾多疾病的診斷、治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中是可行的[8-11]。因此，本研究旨在研究CT圖像紋理分析技術(shù)鑒別肺腺癌浸潤(rùn)性的可行性及其診斷效能，并進(jìn)一步對(duì)比了非對(duì)比增強(qiáng)CT和對(duì)比增強(qiáng)CT圖像在其中的價(jià)值。

材料與方法

1.一般資料

回顧性搜集2017年1月-2020年6月在本院行胸部CT平掃和增強(qiáng)掃描并檢出肺部GGO樣結(jié)節(jié)的600例患者的臨床和影像資料，篩選出符合以下條件的病例：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為肺腺癌，且CT檢查前未接受過(guò)活檢、放療和化療等操作或治療；②CT圖像中包含重建層厚為1.25 mm的圖像；③GGO結(jié)節(jié)直徑為5～30 mm；④GGO無(wú)明顯的分葉征和毛刺征，且不含有鈣化、空洞及壞死成分(圖1)；⑤可為pGGO結(jié)節(jié)，也可為含少量形態(tài)規(guī)則的實(shí)性成分(呈斑點(diǎn)狀或線(xiàn)樣)的mGGO(圖2)。最終77例符合要求的患者納入本研究，男25例，女52例，年齡23～75歲，平均(53.40 ±11.13)歲。病理分型：PIL 12例，MIA 36例，IA 29例。

2.檢查方法

使用Lightspeed VCT(30例)、Discovery CT 750 HD(28例)或GE Optima CT660 128層(19例)CT機(jī)。掃描參數(shù)：120 kV，210 mAs，層厚5.00 mm，螺距0.984或1.375；重建層厚1.25 mm。所有圖像存儲(chǔ)于PACS系統(tǒng)。

3.紋理特征提取

從PACS系統(tǒng)中調(diào)取薄層CT重建圖像，并存儲(chǔ)為DICOM格式，然后將圖像調(diào)入Matlab 7.3.0后處理軟件進(jìn)行紋理分析。在病灶所在的所有層面，逐層沿病灶邊緣手動(dòng)勾畫(huà)ROI，繼而得到病灶的三維容積ROI(圖3)。軟件可以自動(dòng)計(jì)算并提取出基于病灶整體的各種紋理特征。本研究分析的紋理特征參數(shù)包括直方圖參數(shù)和灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLGM)參數(shù)。直方圖參數(shù)包括第10、25、50、75和90 百分位數(shù)(percentile，P)、標(biāo)準(zhǔn)差、平均值、偏度和峰度，GLGM參數(shù)包括能量、熵、相關(guān)性和均勻性。

圖1 患者，男，54歲，右肺上葉純磨玻璃結(jié)節(jié)，術(shù)后病理結(jié)果為原位癌。HRCT示結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)則(箭)，無(wú)鈣化、空洞、分葉征及毛刺征。 圖2 患者，女，52歲，右肺上葉混合性磨玻璃結(jié)節(jié)，術(shù)后病理結(jié)果為微浸潤(rùn)性肺腺癌。HRCT示結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)則(箭)，無(wú)鈣化、空洞、分葉征及毛刺征，其內(nèi)實(shí)性成分較小、形態(tài)規(guī)則、呈線(xiàn)樣。 圖3 女，45歲，右肺上葉純磨玻璃樣結(jié)節(jié)。在CT圖像上沿病灶邊緣逐層手動(dòng)勾畫(huà)ROI，軟件即可生成結(jié)節(jié)的三維容積ROI，用于提取結(jié)節(jié)的紋理特征參數(shù)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPASS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。先對(duì)各項(xiàng)計(jì)量資料進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Mann WhitneyU檢驗(yàn)(偏態(tài)分布)分別對(duì)的IA組與PIL/MIA組各項(xiàng)紋理參數(shù)值(分別基于非增強(qiáng)CT和增強(qiáng)CT圖象提取)進(jìn)行比較，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析并計(jì)算曲線(xiàn)下面積(area under the curve，AUC)，獲得各參數(shù)的診斷效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.IA組與PIL/MIA組紋理參數(shù)的比較

IA組與PIL/MIA組紋理參數(shù)值及組間比較結(jié)果見(jiàn)表1～2。基于平掃CT圖像提取的紋理特征參數(shù)中，平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、P10、P25、P50、P75和P90、能量、熵、相關(guān)性和均勻性在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，而偏度和峰度在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；谠鰪?qiáng)CT圖像提取的紋理特征參數(shù)中，P75、P90、能量、熵和相關(guān)性在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組基于平掃CT圖像提取的紋理參數(shù)值的比較

表2 2組基于增強(qiáng)CT圖像提取的紋理參數(shù)值的比較

2.ROC曲線(xiàn)分析

對(duì)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析，結(jié)果見(jiàn)表3～4?；谄綊吆驮鰪?qiáng)CT圖像提取的紋理特征參數(shù)中，均以熵的AUC最大，其次為能量的AUC(圖4a～b)。當(dāng)聯(lián)合能量和熵進(jìn)行診斷時(shí)，基于非增強(qiáng)CT圖像的AUC為0.873，基于增強(qiáng)CT圖像的AUC為0.847(圖4c)。

表3 基于平掃CT圖像提取的紋理特征參數(shù)鑒別的效能

表4 增強(qiáng)CT圖像提取的紋理特征參數(shù)鑒別的效能

圖4 紋理特征參數(shù)(能量和熵)評(píng)估肺腺癌浸潤(rùn)性的ROC曲線(xiàn)。a)基于平掃CT圖像提取的能量和熵的ROC曲線(xiàn)，AUC分別為0.839和0.859；b)基于CT增強(qiáng)圖像提取的能量和熵的ROC曲線(xiàn)，AUC分別為0.818和0.820；c)聯(lián)合能量和熵進(jìn)行評(píng)估時(shí)，基于平掃圖像時(shí)AUC為0.873，基于增強(qiáng)圖像時(shí)AUC為0.847。

討 論

表現(xiàn)為GGO的肺腺癌在遺傳和組織病理學(xué)水平上具有異質(zhì)性。異質(zhì)性是公認(rèn)的惡性腫瘤的特征，反映了較高的細(xì)胞密度、壞死、出血和黏液樣變[12]。紋理分析通過(guò)檢測(cè)圖像中細(xì)微體素灰度的分布和關(guān)系來(lái)定量獲取圖像中的信息，從而提取與組織異質(zhì)性相關(guān)的定量參數(shù)[13]。

Lee等[14]發(fā)現(xiàn)，pGGO可表現(xiàn)為AAH、AIS或MIA，mGGO則主要表現(xiàn)為MIA和IA，其結(jié)果與本研究結(jié)果一致。在本研究中，所有PIL均表現(xiàn)為pGGO，而MIA和IA部分表現(xiàn)為pGGO、部分表現(xiàn)為mGGO。一些研究表明，含有實(shí)性成分、毛刺征、分葉征、空泡征和胸膜凹陷征是GGO的典型惡性征象[14-16]。為了更好地解決臨床實(shí)際問(wèn)題，部分研究中將有明顯惡性征象的病例剔除，包括腫瘤明顯分葉、空泡、明顯的實(shí)性成分及不規(guī)則形狀的實(shí)性成分[17-18]。我們團(tuán)隊(duì)同樣是將pGGO或含有少量實(shí)性成分的mGGO結(jié)節(jié)納入本研究中(圖3)。譚明瑜等[19]將樣本分為浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性病變，即PIL和MIA/IA。Li等[20]將樣本分為3組，即PIL、MIA和IA。Son等[17]和Chae等[18]與本研究一樣，將樣本分為PIL/MIA組和IA組。PIL/MIA和IA患者的手術(shù)方式及預(yù)后相差較大[2-3]，因此，樣本分為PIL/MIA和IA兩組，不僅使實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，而且能夠更好地解決臨床實(shí)際問(wèn)題。既往有研究者使用平掃CT圖像進(jìn)行紋理分析[18-20]，也有一些研究者使用對(duì)比增強(qiáng)CT圖象[21-22]。然而，這些研究中并沒(méi)有解釋原因。本研究中旨在探討并比較了基于平掃CT和對(duì)比CT圖像的紋理分析技術(shù)在鑒別IA和PIL/MIA中的價(jià)值。

本研究共選取了13個(gè)紋理特征參數(shù)。在基于平掃CT圖像的紋理分析中，有11個(gè)參數(shù)對(duì)鑒別AI與MIA/PIL有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中以能量和熵的診斷效能較高。在基于增強(qiáng)CT圖像的紋理分析中，有8個(gè)參數(shù)有鑒別診斷價(jià)值，同樣以能量和熵的診斷效能較高。有研究表明，高熵值與肺癌[17,21]、肝硬化[23]和附件腫瘤[24-25]的惡性程度相關(guān)。熵是衡量圖像灰度分布隨機(jī)性的特征參數(shù)，代表了圖像紋理的復(fù)雜性，圖像紋理越復(fù)雜，熵值越高[26]。能量反映了紋理的灰度分布均勻性和粗糙度，圖像越均勻，能量越高。肺腺癌浸潤(rùn)性增加伴有細(xì)胞通透性改變、異常血管生成、黏液化和壞死，從而導(dǎo)致腫瘤的不均勻性。因此IA在病理上表現(xiàn)為成分混雜和不均勻。本研究結(jié)果顯示IA組的能量小于PIL/MIA組，IA組的熵大于PIL/MIA組，表明IA在CT圖像上灰度分布相對(duì)不均勻、局部紋理較雜亂，而PIL/MIA多表現(xiàn)為灰度分布較均勻、局部紋理規(guī)律性較強(qiáng)。

最初假設(shè)偏度或峰度可能有助于區(qū)分IA與PIL/MIA，如之前的許多研究結(jié)果所示[16,18,27,28]。然而，目前本研究結(jié)果并未能證實(shí)這一點(diǎn)。猜測(cè)可能是由于IA、PIL和MIA的直方圖差異太大，無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分。大部分研究中基于整個(gè)GGO病灶來(lái)提取紋理特征，即在薄層CT圖像上逐層勾畫(huà)ROI，得到整個(gè)病灶的三維容積ROI，而不是使用GGO最大直徑所在層面(單層面)來(lái)提取紋理特征[26,29,30]，此外，不同的放射科醫(yī)師對(duì)GGO最大直徑的選擇可能有所不同。因此，在本研究中，同樣提取病灶的三維圖像進(jìn)行紋理分析。

在GGO的影像診斷中，平掃和增強(qiáng)CT圖像有各自的優(yōu)點(diǎn)：增強(qiáng)CT可提供病灶的血供特征以及是否肺血管受累，從而有助于間接判斷病灶的良、惡性；而平掃CT操作簡(jiǎn)單，無(wú)需使用對(duì)比劑，在GGO病灶的定期復(fù)查和對(duì)比觀(guān)察過(guò)程中是主要的檢查方法。在本研究中，與增強(qiáng)CT圖像相比，平掃CT圖像上提取的紋理參數(shù)中在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)更多?；谄綊逤T圖像提取的能量和熵的診斷效能略高于增強(qiáng)CT圖像，盡管它們都具有良好的診斷性能。筆者分析原因可能如下：首先，使用碘對(duì)比劑獲得的增強(qiáng)CT圖像主要與存在不同血管化區(qū)域有關(guān)。然而，基于平掃CT圖像的紋理分析可以反映腫瘤細(xì)胞在病灶內(nèi)的分布。此外，在增強(qiáng)CT掃描中，腋靜脈、鎖骨下靜脈和上腔靜脈內(nèi)的高濃度碘對(duì)比劑可能產(chǎn)生明顯的射線(xiàn)束硬化偽影，并可能干擾附近GGO病變的顯示(圖5)。因此，對(duì)于CT紋理分析，NECT可能是一個(gè)更好的選擇。

圖5 患者，女性，38歲，右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)。a)平掃CT圖像上病灶清晰顯示(箭)；b)增強(qiáng)CT圖像上，由于局部有明顯的射線(xiàn)硬束化偽影，結(jié)節(jié)顯示較模糊(箭)。

本研究存在一定的局限性：①本研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚；②樣本量較??；③所有患者并不是使用同一臺(tái)CT機(jī)進(jìn)行掃描的，不同機(jī)型CT圖像間提取的紋理參數(shù)有可能存在系統(tǒng)誤差；④病灶邊界均由放射科醫(yī)師手動(dòng)勾畫(huà)，對(duì)病灶具體輪廓的判定受個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的影響；⑤患者的CT平掃和增強(qiáng)檢查并不是在同一時(shí)間進(jìn)行的，對(duì)兩者的對(duì)照研究有可能存在影響。⑥除了肺腺癌，良性病變，包括局灶性炎癥、水腫或出血，也可表現(xiàn)為GGO，本研究中僅包括確診為肺腺癌的GGO，對(duì)包括其它類(lèi)型GGO的研究將是下一步的研究重點(diǎn)。

總之，CT圖像紋理分析技術(shù)，不管是基于平掃還是增強(qiáng)CT，都能較好地鑒別IA與MIA/PIL，尤其是能量和熵這2個(gè)紋理參數(shù)；從本組的初步研究結(jié)果來(lái)看，基于平掃CT圖像的紋理分析效果似更好，且其獲取更簡(jiǎn)單、無(wú)需使用對(duì)比劑，故認(rèn)為基于平掃CT圖像的紋理分析可能是一個(gè)更好的選擇。