滕劍，胡昊，許曉泉，吳飛云，張宗軍

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmo-pathy，TAO)又稱為Graves眼病，是一種衰竭性的自身免疫性炎癥性疾病，其病程可分為兩個(gè)階段：活動(dòng)性炎癥期和非活動(dòng)性纖維化期[1]?；顒?dòng)期患者以眼眶組織單核細(xì)胞浸潤(rùn)、組織水腫為特征，表現(xiàn)為眼瞼、結(jié)膜紅腫，可采用類固醇、環(huán)孢素和放療等治療[2-4]；非活動(dòng)期以眼眶組織間質(zhì)纖維化、膠原沉積和脂肪浸潤(rùn)為特征，手術(shù)減壓是唯一的治療方法[5-6]。及時(shí)和準(zhǔn)確診治有助于病變程度的改善，減輕患者癥狀，并限制病程進(jìn)展[7]。因此，準(zhǔn)確區(qū)分這兩個(gè)階段在臨床診治中具有重要意義。

磁共振成像由于軟組織分辨率高且無電離輻射，在TAO的診斷和分期中的應(yīng)用日益廣泛[8-10]。T1-mapping技術(shù)可定量測(cè)量組織的T1弛豫時(shí)間(T1-relaxation time，T1RT)，無創(chuàng)性反映不同組織的性質(zhì)，已被廣泛應(yīng)用于慢性缺血、肝硬化、腎纖維化和骨關(guān)節(jié)炎等疾病的評(píng)估[11-13]。目前，國(guó)內(nèi)將T1-mapping技術(shù)應(yīng)用于評(píng)估眼眶疾病的研究鮮見。我們認(rèn)為TAO患者眼眶組織的特征性病理變化，如水腫、纖維化和脂肪浸潤(rùn)等，也可通過該技術(shù)得到評(píng)估，從而有助于疾病病程的評(píng)估和準(zhǔn)確分期。因此，本研究采用T1-mapping技術(shù)評(píng)估TAO患者眼外肌的變化，旨在探討這項(xiàng)技術(shù)在TAO患者臨床分期中的應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.一般資料

對(duì)2019年3月-2020年8月在本院診斷為TAO的50例患者的臨床和影像資料進(jìn)行回顧性分析。其中，男20例，女30例，年齡14～71歲，平均(43.1±13.6)歲；31例共62只眼處于活動(dòng)期，19例共38只眼處于非活動(dòng)期。

本研究中對(duì)TAO的臨床診斷依據(jù)Bartley診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：如患者出現(xiàn)眼瞼退縮，合并以下體征或檢查證據(jù)之一(甲狀腺功能異常，眼球突出，眼外肌受累，視神經(jīng)功能障礙)即可確立診斷；如患者無眼瞼退縮，診斷標(biāo)準(zhǔn)為甲狀腺功能異常合并以下體征之一(眼球突出，眼外肌受累，視神經(jīng)功能障礙)即可確立診斷。

本研究中患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：①行冠狀面T1-mapping掃描；②圖像質(zhì)量滿足進(jìn)一步分析的要求；③無放療或手術(shù)減壓史；④無其它眼眶病變，如淋巴增生性病變和炎性假瘤等。

采用改良的7分制臨床活動(dòng)性評(píng)分(clinical activity score，CAS)標(biāo)準(zhǔn)：①自發(fā)性的眼球后疼痛；②眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)伴有疼痛；③眼瞼充血；④眼瞼水腫；⑤球結(jié)膜充血；⑥球結(jié)膜水腫；⑦眼阜水腫。以單眼為單位，上述7種表現(xiàn)中每出現(xiàn)1項(xiàng)計(jì)1分，CAS≥3定義為活動(dòng)期，反之為非活動(dòng)期[14]。

2.MRI檢查方法

使用Siemens Skyra 3.0T磁共振掃描儀和20通道頭頸聯(lián)合線圈?；颊呷⊙雠P位，注視固定位置后閉眼以減少眼球運(yùn)動(dòng)。冠狀面T1-mapping 序列掃描參數(shù)：TR 4.96 ms，TE 1.81 ms，翻轉(zhuǎn)角分別為2°和10°，視野20 cm×20 cm，掃描層數(shù)20，層厚4.0 mm，掃描時(shí)間1分11秒。常規(guī)序列主要有橫軸面T1WI(TR 635 ms,TE 6.7 ms)及橫軸面、冠狀面、矢狀面脂肪抑制T2WI(TR 4000 ms，TE 75～117 ms)。

3.圖像分析

使用Siemens Syngo Via后處理平臺(tái)進(jìn)行圖像分析和數(shù)據(jù)測(cè)量。在冠狀面T1-mapping偽彩圖像上，每只眼睛取4條眼外肌(上、下、內(nèi)和外直肌)內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度最高和最低區(qū)域(分別代表“熱點(diǎn)”和“冷點(diǎn)”)分別勾畫圓形ROI，面積5～10 mm2，記錄熱點(diǎn)和冷點(diǎn)的T1RT值(圖1)。由兩位分別具有4年和8年工作年限的頭頸部影像診斷醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行測(cè)量，兩位醫(yī)師的測(cè)量結(jié)果用于評(píng)估觀察者間的一致性。第一位醫(yī)師(工作4年)在間隔至少1個(gè)月后重新測(cè)量,以評(píng)估觀察者內(nèi)的一致性。本研究中以第一位醫(yī)師的第1次測(cè)量數(shù)據(jù)用于后續(xù)的數(shù)據(jù)分析和組間比較。

圖1 T1RT值的測(cè)量方法。在冠狀面T1-mapping圖，以左眼為例，取眼外肌信號(hào)強(qiáng)度最高(白色ROI)和最低區(qū)域(黑色ROI)分別勾畫圓形ROI，分別記錄其測(cè)量值，作為T1RT熱點(diǎn)值和冷點(diǎn)值。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行定量資料的正態(tài)性分析。采用卡方檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)臨床資料(如性別、年齡、吸煙史和CAS)進(jìn)行組間比較。使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)T1RT熱點(diǎn)值和冷點(diǎn)值進(jìn)行組間比較，并采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)估有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)對(duì)TAO活動(dòng)性的診斷效能。采用Spearman相關(guān)性分析計(jì)算T1RT值與CAS的相關(guān)性。定量參數(shù)的觀察者間和觀察者內(nèi)一致性采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)進(jìn)行評(píng)估，ICC<0.400為一致性較差，0.400～0.600為一致性良好，0.601～0.800為一致性好，>0.800為一致性優(yōu)。

結(jié) 果

50例TAO患者中，活動(dòng)期組31例，平均年齡(45.0±13.7)歲，男12例，女19例；非活動(dòng)期組19例，平均年齡(40.1±13.2)歲，男8例，女11例。兩組間年齡、性別及吸煙史的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

兩組中眼外肌的T1RT熱點(diǎn)值和冷點(diǎn)值及一致性分析結(jié)果見表1和圖2。活性期組T1RT冷點(diǎn)值顯著高于非活動(dòng)期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而T1RT熱點(diǎn)值的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T1RT熱點(diǎn)值及冷點(diǎn)值的觀察者內(nèi)和觀察者間一致性為良好至優(yōu)(ICC：0.735 ～0.896)。

圖2 活動(dòng)組與非活動(dòng)組眼外肌T1RT 值箱式圖。a)熱點(diǎn)值；b)冷點(diǎn)值。 圖3 T1RT冷點(diǎn)值與CAS相關(guān)性分析散點(diǎn)圖，顯示兩者呈線性正相關(guān)。 圖4 T1RT冷點(diǎn)值判斷TAO活動(dòng)性的ROC曲線。

表1 活動(dòng)期組與非活動(dòng)期組TAO患者T1RT值比較

相關(guān)性分析結(jié)果見圖3。T1RT冷點(diǎn)值與CAS呈顯著正相關(guān)(r=0.501，P<0.001)。

取T1RT冷點(diǎn)值≥1000ms作為判斷TAO處于活動(dòng)期的標(biāo)準(zhǔn)，可獲得最優(yōu)的診斷效能，曲線下面積為0.815(圖4)，敏感度為80.6%，特異度為71.1%，符合率為77.0%。

討 論

T1-mapping技術(shù)越來越多地應(yīng)用于各種疾病的評(píng)估[13]，但其在眼眶疾病中的應(yīng)用尚非常少見。鑒于準(zhǔn)確判斷TAO活動(dòng)性對(duì)臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義，本研究中創(chuàng)新性地測(cè)量眼外肌的T1RT熱點(diǎn)值和冷點(diǎn)值，通過定量評(píng)估TAO患者眼外肌內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的變化，旨在指導(dǎo)臨床對(duì)TAO患者的活動(dòng)性進(jìn)行準(zhǔn)確分期。

本研究結(jié)果顯示，活動(dòng)期組眼外肌T1RT冷點(diǎn)值顯著高于非活動(dòng)期組。Bouazizi等[15]發(fā)現(xiàn)伴有脂肪浸潤(rùn)的心肌組織在T1-mapping上信號(hào)強(qiáng)度較正常組明顯減低，T1RT值下降。Matsuzawa等[16]研究結(jié)果表明更低的眼外肌T1RT值可幫助預(yù)測(cè)頑固性復(fù)視患者糖皮質(zhì)激素治療抵抗，也提示其與眼外肌脂肪浸潤(rùn)有關(guān)。與既往研究結(jié)果一致，本研究中非活動(dòng)期組眼外肌(主要病理特征之一是脂肪浸潤(rùn))的T1RT冷點(diǎn)值低于活動(dòng)期組。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示T1RT冷點(diǎn)值與CAS呈正相關(guān)，也進(jìn)一步提示TAO患者眼外肌脂肪浸潤(rùn)程度可能隨著活動(dòng)性的下降而加重。但本研究中兩者之間僅表現(xiàn)為中度相關(guān)(r=0.501)，我們推測(cè)可能與CAS主要聚焦于球前改變，而本研究中評(píng)估的為球后眼外肌改變，兩者間可能存在一定的不匹配有關(guān)。本研究中，眼外肌T1RT熱點(diǎn)值未顯示有組間差異。既往研究結(jié)果表明，水腫及纖維化均可導(dǎo)致T1RT值的增高[16-17]，因此以炎性水腫為主要病理特征的活動(dòng)期與以纖維化為主要病理特征之一的非活動(dòng)期T1RT熱點(diǎn)值無組間差異是合理的結(jié)果。

既往研究多采用常規(guī)MRI序列、且聚焦于TAO患者眼外肌炎性水腫的病理改變進(jìn)行活動(dòng)性分期[18-20]。然而，除了炎性水腫外，脂肪浸潤(rùn)也是TAO患者眼外肌的重要病理特征[16]。在本研究中，我們使用T1-mapping技術(shù)來揭示眼外肌內(nèi)部脂肪浸潤(rùn)的潛在變化，來輔助對(duì)TAO活動(dòng)性的評(píng)估。ROC分析結(jié)果顯示眼外肌T1RT冷點(diǎn)值判斷TAO活動(dòng)性的曲線下面積為0.815，敏感度為80.6%，特異度為71.1%。相較于既往基于常規(guī)T2WI圖像的分期效能(AUC=0.711，敏感度57.7%，特異度77.5%)有了一定提升[10]。筆者認(rèn)為，由T1-mapping獲得的T1RT值可以幫助有效判斷TAO的活動(dòng)性，并提供除眼外肌炎性水腫以外的其它病理信息，為臨床醫(yī)師選擇個(gè)性化的治療策略建立更大的信心。

本研究存在幾點(diǎn)不足之處。首先，本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；其次，沒有對(duì)眼外肌進(jìn)行病理活檢，缺乏詳細(xì)的病理學(xué)分析，對(duì)眼外肌確切病理狀態(tài)尚不清楚；第三，本研究測(cè)量的是未注射對(duì)比劑的平掃圖像，聯(lián)合增強(qiáng)檢查的信息有可能進(jìn)一步提高對(duì)水腫和纖維化成分的鑒別能力，優(yōu)化分期效能。

綜上所述，T1-mapping技術(shù)在TAO分期中具有臨床應(yīng)用價(jià)值，其中T1RT冷點(diǎn)值可能反映了TAO患者眼外肌的脂肪浸潤(rùn)程度，可作為TAO分期的新型影像學(xué)指標(biāo)。