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        兒童肝臟惡性腫瘤的肝移植適應(yīng)證

        2021-12-25 13:19:14張海明朱志軍
        臨床肝膽病雜志 2021年2期
        關(guān)鍵詞:兒童

        張海明, 朱志軍

        首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝移植中心, 北京 100050

        兒童的肝臟惡性腫瘤包括肝母細(xì)胞瘤和肝細(xì)胞癌(HCC)、纖維板層癌、肉瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、橫紋肌樣腫瘤。兒童肝臟良性腫瘤包括血管腫瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、腺瘤和局灶性結(jié)節(jié)性增生[1]。兒童肝臟惡性腫瘤在兒童全部惡性腫瘤的占比僅高于1%[1],但兒童肝臟腫瘤中2/3為惡性,其中肝母細(xì)胞瘤占37%,HCC占21%,肉瘤占8%[2]。兒童的肝臟惡性腫瘤起源與先天因素、胚胎發(fā)育和后天誘變等因素有關(guān),與成人肝臟惡性腫瘤的起源和發(fā)展存在明顯差別,因此即使是同一種肝臟惡性腫瘤,在兒童體內(nèi)的發(fā)生、發(fā)展、治療方法和治療效果方面,也與成人存在較大的差別。同一種疾病在不同兒童個(gè)體間的差異也非常明顯,根據(jù)兒童肝臟惡性腫瘤的臨床特征進(jìn)行治療,敏感性和手術(shù)適應(yīng)證判別非常重要。肝臟腫瘤的組織學(xué)表現(xiàn)和解剖定位可以反映出這些腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的特性、外科手術(shù)根治的難度和藥物治療的敏感性,因此具有特別的價(jià)值。肝移植作為肝臟惡性腫瘤的有效治療方式,同樣適用于兒童患者[3]。兒童患者的肝臟惡性腫瘤與胚胎起源存在更多的聯(lián)系,這使得他們對(duì)化療等藥物治療敏感性更佳,而外科聯(lián)合化療的根治效果得到了顯著提升。肝移植作為全肝切除方法更徹底的清除腫瘤病灶,結(jié)合化療治療同樣增加其治愈的可能性,同時(shí)聯(lián)合治療也增加了肝移植的適用證范圍。由于肝切除和肝移植聯(lián)合化療清除腫瘤的效果均顯著提升,因此兒童惡性腫瘤的手術(shù)治療選擇變得非常復(fù)雜。腫瘤特征的識(shí)別需要臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。肝移植的適應(yīng)證、序貫治療的選擇、晚期腫瘤的肝移植治療效果等問題需要較大樣本的臨床研究。成人肝癌的肝移植標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)成熟,存在嚴(yán)格的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn),然而這些標(biāo)準(zhǔn)卻不符合兒童肝臟惡性腫瘤預(yù)后的實(shí)際情況,因此不能機(jī)械性照搬。而且兒童惡性腫瘤的個(gè)體間差異也較大,無法一概而論,在很多情況下,仍需要針對(duì)具體病例的特點(diǎn),綜合考慮手術(shù)安全性、手術(shù)效果、遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用、供體來源等問題進(jìn)行判斷。

        1 兒童肝母細(xì)胞瘤的肝移植

        肝母細(xì)胞瘤是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤[4]。肝母細(xì)胞瘤是在肝臟形成的階段由肝細(xì)胞前體細(xì)胞惡變產(chǎn)生的,所以嬰幼兒患者最為常見。既往肝切除術(shù)一直作為肝母細(xì)胞瘤的首選治療方法。目前尚無公認(rèn)的肝母細(xì)胞瘤分期方式。北美兒童腫瘤學(xué)組和國際兒童肝臟腫瘤策略研究學(xué)組分別制定了各自的腫瘤分級(jí)方式。從這些分期的方式可以發(fā)現(xiàn),肝母細(xì)胞瘤均以肝切除的可行性和效果為分期的目的。肝移植可以視為更加廣泛的肝切除術(shù),無疑會(huì)增加局部根除腫瘤的效果,但由于存在供體不足和長期免疫抑制治療的影響,肝移植既往被作為肝切除治療效果不佳或無法實(shí)施時(shí)的選擇。肝母細(xì)胞瘤的治療選擇仍然需要依據(jù)肝切除術(shù)的效果,因此上述分級(jí)方式依然可作為肝移植治療肝母細(xì)胞瘤的依據(jù)。近30年,肝母細(xì)胞瘤的生存率顯著提高,由30%升高至70%[5]。同時(shí)化療、影像技術(shù)、外科手術(shù)的提高,改善了肝母細(xì)胞瘤的精準(zhǔn)定位和清除能力[6],明顯增強(qiáng)了治療效果。這對(duì)肝移植的適應(yīng)證人群產(chǎn)生一定的影響。一方面隨著肝切除或肝切除聯(lián)合藥物治療效果的提升,早期和化療敏感的肝母細(xì)胞瘤更傾向于選擇肝切除為核心的治療[7],另一方面對(duì)于藥物敏感的相對(duì)晚期的肝母細(xì)胞瘤,不再成為肝移植的禁忌。

        何時(shí)選擇肝移植治療已成為更加突出的一個(gè)問題。局限于肝內(nèi)的肝母細(xì)胞瘤選擇肝切除還是肝移植,主要取決于外科醫(yī)生對(duì)治療預(yù)后的判斷。如果肝切除或肝切除聯(lián)合化療能夠獲得非常滿意的遠(yuǎn)期生存,就不必選擇肝移植治療。這通常需要依據(jù)腫瘤影響血管的范圍、殘肝體積以及切緣存在微觀腫瘤殘留的風(fēng)險(xiǎn)來確定,不同醫(yī)生的判斷結(jié)果有所差異。目前約有40%的肝母細(xì)胞瘤無法通過外科手術(shù)進(jìn)行切除,順鉑為代表的化療方案可以控制腫瘤的載量,減少轉(zhuǎn)移增加其切除的可能性。目前肝移植治療肝母細(xì)胞瘤缺乏統(tǒng)一的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn),POST-TEXT Ⅳ(化療后肝母細(xì)胞分期,采用PRETEXT相同的標(biāo)準(zhǔn))的肝母細(xì)胞瘤,已經(jīng)無法進(jìn)行肝葉切除進(jìn)行治療,因而通常會(huì)選擇肝移植,以獲得更好的腫瘤根治效果[8]。盡管有報(bào)道[9-10]認(rèn)為,改良外科手術(shù)技術(shù),切除POST-TEXT Ⅲ和Ⅳ的肝母細(xì)胞瘤,也取得了較為理想的效果。但受累肝葉或肝段組織腫瘤殘存的風(fēng)險(xiǎn)必然會(huì)增加。當(dāng)POST-TEXT Ⅲ或Ⅳ的肝母細(xì)胞瘤存在多灶性生長或大血管/膽道侵犯時(shí),肝移植也被優(yōu)先考慮[11]。這些患者肝切除后,自體肝臟內(nèi)腫瘤殘存的風(fēng)險(xiǎn)非常高,因而肝移植成為首選。由此推測(cè),肝母細(xì)胞瘤經(jīng)化療后有所減小,分期可能有所下降,但由于解剖位置的關(guān)系,肝部分切除手術(shù)可能無法保證切緣無腫瘤浸潤,此時(shí)不應(yīng)勉強(qiáng)進(jìn)行肝切除手術(shù)。因此,根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)評(píng)估肝切除術(shù)后肝母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),可以更加個(gè)體化的確定肝移植的適應(yīng)證。來自歐洲的研究[12]顯示,首選肝移植治療的肝母細(xì)胞瘤患者10年生存率為85%,而肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者再次選擇肝移植的10年生存率僅為40%。這說明肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者,即使能夠通過肝切除完整切除腫瘤,也應(yīng)該首選肝移植,而不應(yīng)把肝切除作為肝移植前的序貫治療。筆者認(rèn)為通過肝臟病理和分子指標(biāo),在肝切除后對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)判,高風(fēng)險(xiǎn)患者盡早實(shí)施肝移植也可能成為一個(gè)改善患者預(yù)后的方法。

        此外肝母細(xì)胞瘤的病理表現(xiàn)存在較大的差異,分化程度較低的肝母細(xì)胞瘤容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對(duì)化療的敏感性低[13]。針對(duì)不同病理分型以及化療敏感性應(yīng)作出相應(yīng)的外科治療策略調(diào)整,目前針對(duì)這一問題的研究仍缺乏。肝移植可以完全清除肝臟惡性腫瘤的原發(fā)病灶和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶,因此對(duì)于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高或化療敏感性低的肝母細(xì)胞瘤,在同等條件下應(yīng)該更為積極的選擇肝移植手術(shù)。

        2 兒童HCC的肝移植

        HCC的發(fā)病率雖然低于肝母細(xì)胞瘤,但作為兒童肝臟的第二常見惡性腫瘤,占兒童肝臟惡性腫瘤的20%~33%[14]。兒童HCC與肝母細(xì)胞瘤存在明顯區(qū)別。HCC的發(fā)生與嗜肝病毒感染或肝硬化有關(guān),由于惡變的出現(xiàn)可能需要較長時(shí)間,因而大多數(shù)HCC在10歲后確診,HCC是青少年最常見的肝臟惡性腫瘤,僅偶爾在非常年幼的兒童中見到。肝炎病毒感染率與其發(fā)病相關(guān),有報(bào)道[15-16]顯示,在HBV高發(fā)地區(qū)兒童HCC的發(fā)病率也高于其他地區(qū)。中國臺(tái)灣曾有較高發(fā)病率的報(bào)道[17-18],隨著肝炎疫苗的應(yīng)用和治療的進(jìn)展,其發(fā)病率呈下降趨勢(shì)。

        目前多數(shù)兒童肝臟腫瘤的科研和臨床機(jī)構(gòu)均采用PRETEXT分期,對(duì)兒童肝臟惡性腫瘤進(jìn)行分級(jí)。兒童HCC也同樣采用PRETEXT分期,這與成人HCC的分期方法不同。在兒童HCC患者中PRETEXT分期可以更有效的預(yù)測(cè)生存情況。成人HCC分期需要依據(jù)腫瘤大小和數(shù)量進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)劃分,而PRETEXT分期主要依據(jù)未被腫瘤侵犯的相鄰肝葉的數(shù)量。PRETEXT分期更傾向于依據(jù)腫瘤肝內(nèi)侵犯范圍,而潛在肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)作為次要因素,這可能與兒童HCC對(duì)化療的敏感性較高有關(guān)。有研究[19-20]顯示約有40%的兒童HCC對(duì)化療敏感,顯著高于成人HCC患者。成人HCC接受肝切除和肝移植治療的標(biāo)準(zhǔn),如:巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、Milan標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)、京都標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)等并不適用于兒童。有研究[14]顯示超出Milan標(biāo)準(zhǔn)的兒童HCC患者比成人患者的預(yù)后更加理想,因此兒童HCC患者的肝移植標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該更為寬泛。

        盡管兒童HCC對(duì)于化療敏感性較高,預(yù)后好于成人患者,但其對(duì)化療的敏感性仍遠(yuǎn)低于肝母細(xì)胞瘤。因此依據(jù)肝母細(xì)胞瘤的應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行肝移植適應(yīng)證的選擇不夠合理。超出巴塞羅納標(biāo)準(zhǔn)的兒童HCC患者,如果接受肝切除,其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然可能明顯增加。因此基于PRETEXT進(jìn)行肝切除適應(yīng)證選擇時(shí),應(yīng)該考慮到HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于肝母細(xì)胞瘤的特點(diǎn),復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的病例應(yīng)該首選肝移植治療。有研究[19]顯示,存在切緣微轉(zhuǎn)移的兒童HCC患者,接受肝切除治療后遠(yuǎn)期生存率只有33%,而存在大體可見殘留的兒童HCC患者,接受肝移植治療遠(yuǎn)期生存率為28%。因此切緣存在腫瘤殘留風(fēng)險(xiǎn)的兒童HCC患者,如果首選肝移植,可能會(huì)明顯改善這些患者的預(yù)后。筆者認(rèn)為存在微轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者可首選肝移植,或者肝切除術(shù)后早期進(jìn)行肝移植。而存在大體腫瘤殘留的患者應(yīng)首選肝移植。對(duì)于化療敏感的患者,肝移植的標(biāo)準(zhǔn)可以適當(dāng)放寬,因肝功能不良無法進(jìn)行化療的患者,也可以考慮在肝移植后進(jìn)行化療。

        3 兒童肝臟未分化胚胎肉瘤的肝移植

        肝臟未分化胚胎肉瘤是間葉組織來源的惡性腫瘤。在兒童中并不少見,占兒童肝臟惡性腫瘤的9%~15%,多見于6~10歲的兒童。肝臟未分化胚胎肉瘤可以通過手術(shù)切除、化療和放療進(jìn)行治療,然而這些治療單獨(dú)應(yīng)用時(shí)預(yù)后不夠理想[21]。通過多種治療聯(lián)合控制肝臟未分化胚胎肉瘤可以在很大程度上提高存活率,遠(yuǎn)期生存率超過70%[21]。在聯(lián)合治療中肝切除和肝移植仍然是肝臟未分化胚胎肉瘤治療的核心環(huán)節(jié)。肝切除術(shù)后切緣陽性的患者可以接受局部放射治療。在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療的方法正在被逐步得到認(rèn)可[22],應(yīng)用也逐漸增加,該方法被認(rèn)為可以提高肝臟未分化胚胎肉瘤患者的總體生存率。對(duì)于肝切除治療預(yù)期效果不理想的病例,肝移植則作為首選治療方案[22]。即使肉瘤較大、存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病例,經(jīng)過聯(lián)合治療也能獲得較好的5年生存率。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫1998年—2012年數(shù)據(jù)[21]顯示,10例接受肝移植治療的兒童肝臟未分化胚胎肉瘤患者5年總體生存率為100%,患者的腫瘤直徑1.4~24 cm。由此可見,盡管相對(duì)晚期的病例才接受肝移植手術(shù),但預(yù)后仍十分理想。因此對(duì)于肝切除術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的病例,如果存在肝移植適應(yīng)證,應(yīng)該首選肝移植。

        4 總結(jié)

        綜上所述,肝移植可以更大范圍的切除肝臟惡性腫瘤。兒童的肝臟惡性腫瘤對(duì)化療等輔助治療的敏感性更高。肝切除和肝移植術(shù)前或術(shù)后,配合使用化療等輔助治療可以獲得更為滿意的療效。肝移植的適應(yīng)證范圍也因此得到了一定的擴(kuò)展。肝切除和肝移植的選擇主要依據(jù)治療的預(yù)期效果,肝切除治療惡性腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者應(yīng)首選肝移植治療。肝母細(xì)胞瘤、HCC、未分化胚胎肉瘤以外的兒童其他肝臟惡性腫瘤較為少見,具體治療方案和肝移植的選擇可依據(jù)的經(jīng)驗(yàn)較少。原則上,無法切除的肝臟惡性腫瘤局限于肝內(nèi)時(shí),均可考慮肝移植[20]。無法有效控制的肝外轉(zhuǎn)移灶是肝移植的禁忌,但肝外轉(zhuǎn)移病灶通過切除和放化療等輔助治療能夠得到有效控制,也可以進(jìn)行肝移植手術(shù)。

        作者貢獻(xiàn)聲明:張海明負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集和文章撰寫;朱志軍負(fù)責(zé)擬定主要論點(diǎn)、提綱,修改文章并最后定稿。

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