盧 倩， 童 翾， 湯 睿

清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院 肝膽胰中心， 清華大學臨床醫(yī)學院， 清華大學精準醫(yī)學研究院， 北京102218

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率第四位，死亡率第二位的惡性腫瘤[1-2]，嚴重威脅人民群眾健康?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]指出，外科治療是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。肝移植術的優(yōu)勢在于徹底去除腫瘤的同時完整移除了病肝，對于合并肝硬化的肝癌患者無疑是最佳選擇。然而，腫瘤復發(fā)是肝癌肝移植無法回避的問題，有關腫瘤復發(fā)的預防亦是學界持續(xù)關注的焦點。近年來，隨著肝癌綜合治療領域的研究進展，肝癌轉化治療理念被引入肝癌外科治療領域以及肝移植領域。本文將就其進展進行簡要介紹。

1 肝癌肝移植標準的歷史沿革

1996年，Mazzaferro等[4]提出了米蘭標準，包括：(1)單個癌灶直徑≤5 cm；(2)多發(fā)癌灶≤3個，每個直徑≤3 cm；(3)無大血管浸潤及肝外轉移。符合米蘭標準的肝癌肝移植患者預后與良性肝臟疾病患者相當。但其局限性也較為明顯，將大量中晚期肝癌患者排除在外。近幾十年來，國內(nèi)外學者不斷提出了新的肝癌肝移植標準，如2001年Yao等[5]提出的UCSF標準：(1)單個腫瘤≤6.5 cm；(2)多個腫瘤數(shù)目≤3個，病灶最大直徑≤4.5 cm，累計直徑≤8 cm；(3)無大血管浸潤和肝外轉移。此外還有匹茲堡標準、京都標準、Up-to-seven標準等。2008年我國鄭樹森院士團隊[6]提出杭州標準，將腫瘤生物學行為也納入考慮范疇，即：(1)腫瘤無大血管侵犯和肝外轉移、腫瘤累計直徑≤8 cm；(2)腫瘤累計直徑>8 cm，但術前血清AFP水平≤400 μg/L，且組織學分化為高、中分化。此外國內(nèi)還有上海復旦標準、華西標準、三亞共識等。以上標準的出現(xiàn)，對肝癌肝移植適應證進行了拓寬，使更多患者從肝移植中受益。然而，仍有大量中晚期肝癌患者，受到腫瘤大小和血管侵犯等因素的限制，無法接受移植治療。隨著多學科診療模式的開展和綜合治療經(jīng)驗的逐漸累積，肝癌的轉化治療可將超出肝移植標準的患者轉變?yōu)榉蠘藴实幕颊?，多家研究中心的?shù)據(jù)表明，這類患者行移植術后生存率與符合標準的受者相似[7]。因此，肝癌的降期和轉化治療已成為肝移植領域的熱點話題。

2 肝癌肝移植轉化治療的定義與爭議

肝癌的轉化治療是指將不可切除的中晚期腫瘤轉化為可切除，或?qū)⒐孟⑿郧谐D化為根治性切除，或使無法行肝移植的患者獲得肝移植手術機會，以期獲得長期生存。成功降期是轉化治療有效的重要體現(xiàn)。目前學術界對于轉化治療的適應證、降期成功的標準以及成功降期后的處理方式尚有一定爭議。根據(jù)《中國肝癌肝移植臨床實踐指南(2018版)》[8]建議，肝癌肝移植的降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標準，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠處轉移的肝癌患者。針對降期療效的評估，歐洲肝病學會提出，評估應基于有活性的腫瘤，并通過增強CT或MRI評價腫瘤的壞死情況[9]。關于降期成功的標準，則有不同的闡述。2010年肝癌肝移植國際研討會專家共識建議，降期的標準應包括：(1)腫瘤的大小和腫瘤數(shù)量減少；(2)對比降期前后的血清AFP水平可提示降期的有效性；此外腫瘤降期后應至少觀察3個月再行肝移植治療。2012年歐洲肝病學會肝癌治療指南[10]中建議，將達到米蘭標準作為降期目標，降期成功后觀察3個月以上再行移植手術。但這種嚴苛的要求，難以廣泛地為臨床接受。降期失敗則相對容易界定，主要包括：腫瘤進展和/或出現(xiàn)血管侵犯和肝外轉移，或腫瘤大小和數(shù)量仍不能達到規(guī)定的標準[11]。目前，形成可推廣的肝癌肝移植轉化治療規(guī)范，包括轉化治療的適應證、標準方案、療效確認以及橋接肝移植的時機，均需要足夠的臨床證據(jù)來支撐。

3 中晚期肝癌的降期轉化治療方式

常用的降期方式包括局部治療和系統(tǒng)治療等，其中介入治療、放射治療是最常選用的局部治療方式。目前尚無證據(jù)可推薦何種治療手段或治療組合方式是降期治療的最佳選擇。

3.1 介入治療 介入治療是目前肝癌最常見的非外科治療方式之一，也是最常見的降期治療方式，包括經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)、肝動脈灌注化療(HAIC)、肝動脈栓塞(TAE)等，經(jīng)肝動脈注入化療藥物或栓塞劑，阻斷腫瘤血供，介導腫瘤壞死，縮小病灶。多項研究[12-13]表明，介入治療具有較高的安全性，患者成功降期并接受肝移植術后，生存率與符合標準的受者相似。目前，灌注化療或栓塞的比較、栓塞劑的選擇、術前治療的次數(shù)等均無定論，如何進一步提高降期成功率是目前研究的主要方向。

3.2 放射治療 放射治療在肝癌中的應用逐漸被重視[14]。隨著放療技術的進步，可做到精準放射病灶及精準放射劑量分布，同時對正常肝組織最小化損害，放療對血管癌栓有較好的療效，多篇文獻[15-16]報道放療后成功降期行肝切除或移植手術獲得長期生存的案例。我國《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2018年版)》[17]推薦合并門靜脈癌栓的患者接受放療。經(jīng)肝動脈放療栓塞(TARE)通過向肝動脈注射放射顆粒(通常為釔-90)，阻斷腫瘤血供同時給予腫瘤內(nèi)部放射線照射，可起到較好的降期效果[18]。

3.3 系統(tǒng)治療 近年來，針對中晚期肝癌患者系統(tǒng)治療的研究取得了顯著進展，全身化療、靶向治療、免疫治療等方式明顯改善了部分患者的預后[19-22]，但目前暫無系統(tǒng)治療用于肝細胞癌轉化降期的大規(guī)模研究。有報道[5]采用GEMOX方案和PIAF方案進行化療成功轉化，使患者獲得了手術機會。在肝癌靶向治療領域，索拉非尼具有里程碑式的意義。有個案[23-25]報道使用索拉非尼或索拉非尼聯(lián)合TACE后成功降期行肝切除或肝移植術。而近年來新的靶向治療藥物如侖伐替尼、瑞戈非尼等不斷涌現(xiàn)，為臨床提供了更多的選擇。目前，聯(lián)合多種治療方式的降期方案也在探索之中，如TACE聯(lián)合放療、TACE聯(lián)合靶向藥物等，未來可以期待更好的效果。

以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療在晚期肝癌治療中取得了突破性進展，但免疫治療用于器官移植受者存在較高的誘發(fā)急性排斥風險[26]。雖然目前肝移植術前ICI使用還極為謹慎且有限，但已有其誘發(fā)移植術后致死性排斥反應的報道[27]。有研究[28]表明，供體的PD-L1高表達提示移植術后排斥反應高風險，但亦有報道[27]提示供肝PD-L1移植前低表達狀態(tài)可在移植術后出現(xiàn)高表達改變。盡管目前尚難以明確ICI在器官移植免疫機能調(diào)控中可能發(fā)揮的作用、機制以及調(diào)控靶點，也難以預測其觸發(fā)的免疫反應程度、是否可控以及可能有效的控制方式，但隨著ICI在肝癌治療中日益廣泛的應用，移植學科勢必會面臨越來越多的挑戰(zhàn)，相關的臨床與基礎研究亟待深入開展。

4 多學科診療模式指導下的肝癌轉化治療

如前所述，轉化治療在肝癌的整體治療中日益發(fā)揮重要作用。成功的轉化治療有望將超出標準患者轉變?yōu)榉蠘藴什⒔邮芨我浦彩中g，從而極大改善其預后。然而，目前肝癌肝移植轉化治療指征、治療方式、轉化成功的標準均存在爭議，治療成功率亦有待提高；同時，轉化治療帶來的相關并發(fā)癥發(fā)生風險，需引起警惕。腫瘤的轉化治療手段源自多學科領域，因此，常態(tài)化引入多學科診療模式是成功行肝癌肝移植轉化治療的根本保障[29-31]。有效整合肝臟外科、移植外科、腫瘤內(nèi)科、介入治療科、放射治療科、肝病內(nèi)科、影像科等多團隊力量，建立高效的合作模式，并將接受轉化治療的患者納入規(guī)范化管理，才有可能幫助其選擇最合理的治療方案，提高轉化成功率，有效管控相關風險。

作者貢獻聲明：童翾負責課題設計，資料分析，撰寫論文；湯睿參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；盧倩負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。