韓承祚， 衛(wèi) 強， 徐 驍

浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 肝膽胰外科， 杭州 310006

1 溯源

隨著外科技術日益精進和圍手術期管理日臻成熟，器官移植發(fā)展勢如破竹，已成為治療終末期器官疾病及臟器衰竭的有效手段。在全球眾多規(guī)模較大的移植中心，器官移植已成為外科常規(guī)治療方法。多學科綜合治療理念的不斷強化，使移植學與腫瘤學之間的聯(lián)系日趨緊密。在此背景下，一個全新的亞學科——移植腫瘤學應運而生。21世紀初，美國DermatologicSurgery雜志推出“移植腫瘤學的挑戰(zhàn)與機遇”?？?，集中論述移植術后新發(fā)皮膚腫瘤的防治。2014年，“肝移植腫瘤學”這一概念首先由日本熊本大學肝移植專家日比泰造教授提出。當前，移植腫瘤學已經(jīng)遠遠超出了單純的外科手術學范疇，它是外科學、腫瘤學、免疫學、器官保存、免疫抑制藥物學、影像學以及其他相關學科相互交叉、融合、滲透與促進而形成的綜合學科，它以免疫抑制狀態(tài)下全部移植受者為關注對象，以移植醫(yī)療中的所有腫瘤學問題為學科疆域。作為一門新興學科，移植腫瘤學開創(chuàng)了肝移植治療惡性腫瘤的新時代，將助力臨床醫(yī)師更好地實現(xiàn)肝癌精準治療。

2 多學科交叉融合催生肝臟移植腫瘤學

肝臟移植腫瘤學的發(fā)展匯聚多學科力量，包括肝膽胰外科、腫瘤內(nèi)科、消化內(nèi)科和麻醉科等臨床學科，以及放射腫瘤學、病理學和免疫學等臨床輔助學科。多年前，對肝移植的探索性實踐，催生肝臟移植腫瘤學興起；而近年肝移植領域多學科交叉融合，則是移植腫瘤學發(fā)展的生動寫照。通過深入了解移植腫瘤學時代肝癌的治療，可窺知整個移植腫瘤學領域的發(fā)展態(tài)勢。肝細胞癌在我國占癌癥死亡原因的第二位[1]。近年來，肝移植逐漸成為肝癌主要治療方法之一。我國每年肝癌肝移植例數(shù)占肝移植總例數(shù)的30%～40%，而供肝短缺和術后腫瘤復發(fā)是當前制約肝癌肝移植發(fā)展的核心瓶頸，也是移植學界亟待解決的的主要難題。

3 肝臟移植腫瘤學-肝癌精準診治全新探索

3.1 實現(xiàn)肝癌肝移植受者合理精準選擇 如何合理選擇受者是肝癌肝移植核心問題。越來越多的證據(jù)[2-3]表明，腫瘤形態(tài)學只是影響肝癌肝移植預后的眾多因素之一，因此，各移植中心不斷探索并拓展肝癌肝移植受者選擇標準，并逐漸突破腫瘤形態(tài)學束縛[4-9]，以米蘭標準為代表的經(jīng)典標準和以杭州標準等為典范的新型標準，極大地改善了肝癌肝移植受者的預后[10]。肝癌肝移植標準的變遷，從最初的基于腫瘤大小和個數(shù)的形態(tài)學標準，到引入腫瘤病理學特征和分子標志物對選擇標準進行拓展，正是外科學、影像學、病理學和分子生物學多學科不斷交叉融合的生動體現(xiàn)。而作為精準醫(yī)療時代極具發(fā)展前景的無創(chuàng)檢測手段之一，液體活檢在器官移植領域的作用正逐漸被發(fā)掘。液體活檢是人類體液中幾乎所有分子都能被其“捕獲”并進行多組學檢測與生物信息學分析，進而用于指導臨床診療。聯(lián)合運用液體活檢與深度學習等技術手段，將肝癌肝移植受者術前血清中腫瘤標志物、炎癥因子和代謝分子等檢測結(jié)果用于建立肝癌分子分型，并與現(xiàn)有的肝癌肝移植標準相結(jié)合，能顯著提高術后腫瘤復發(fā)的預測效能，優(yōu)化受者選擇[11]。

3.2 擴大肝癌患者受益人群 因供肝短缺等原因，選擇低復發(fā)風險的肝癌患者接受肝移植治療已是國際共識。近年來，以介入、放射治療(放療)、化學藥物治療(化療)等為代表的腫瘤治療方法的飛速發(fā)展，使得部分超出適應證標準的肝癌患者能通過降期治療降低肝癌分期而被重新納入肝移植等待名單。降期治療方法主要有肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)等[12]。符合肝癌肝移植適應證的患者，在等待肝移植期間也存在腫瘤進展風險，而橋接或過渡治療則是等待肝移植期間通過TACE或RFA等治療控制腫瘤進展。介入等橋接治療引起的腫瘤完全病理緩解(complete pathological response，CPR)被認為是肝移植術后腫瘤復發(fā)及患者預后的有效預測因素[13]。但反復多次的局部治療也有諸多弊端，如肝功能損害、腫瘤生物學行為改變、肝動脈損傷等。因此，優(yōu)化治療方案并盡可能取得CPR是肝移植前肝癌橋接治療的目標之一。免疫檢查點阻斷劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療是近年來治療晚期肝癌的突破性進展。但ICI應用于器官移植受者有誘發(fā)致死性急性排斥反應的風險[14]。美國范德堡大學報道首例肝癌肝移植前應用程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)單抗導致移植后致死性免疫性損傷的病例[15]。因此，擬行肝移植治療的肝癌患者在接受PD-1單抗治療時需慎重。目前，國內(nèi)學者正開展肝癌肝移植圍手術期免疫治療相關臨床試驗。

3.3 促進肝癌外科治療理念及方式變遷 肝臟外科手術技巧、手術器械、超聲和影像等技術不斷前進，同時也帶來了肝癌外科術前評估、治療理念和技術細節(jié)的不斷變革與更新。依托于日益完善的術前評估體系，肝臟外科醫(yī)生能清楚定位腫瘤、明確腫瘤毗鄰關系，使得以荷瘤肝段及回流區(qū)域切除的實施成為可能。手術區(qū)域則深入到肝門部和尾狀葉等以往的“手術禁區(qū)”，以肝段、亞肝段切除術為特征的精準肝切除逐漸深入人心，既達到了解剖性肝切除的目的，又保留更多的肝實質(zhì)，有效提高了治療效果和肝癌可切除率[16]。而“挽救性肝癌肝移植”、“序貫性肝癌肝移植”等一系列概念的提出和實施，既緩解了臨床供肝短缺的壓力，也體現(xiàn)了肝癌的外科治療理念更趨靈活，肝切除術后復發(fā)腫瘤根治由“被動肝移植”向“主動肝移植”邁進。將復雜的肝切除技術、器官低溫灌注保存技術、靜脈轉(zhuǎn)流技術及肝移植管道吻合等技術融合應用于肝移植而出現(xiàn)的“自體肝移植”，不僅降低了部分復雜肝切除的風險，還使在體無法手術的肝癌患者重獲手術機會。

3.4 移植術后腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測日趨精準 肝移植術后肝癌復發(fā)仍是需要面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，盡管根據(jù)肝移植標準精準選擇受者，但術后肝癌5年復發(fā)率仍高達30%[17]。如何建立有效的腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測體系，以期“早發(fā)現(xiàn)”并“早干預”是移植學界的研究熱點。術后規(guī)律的隨訪，相關分子生物學指標結(jié)合影像學檢查，將有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移。鑒于肝癌生物學特性復雜，除了AFP這一預測術后腫瘤復發(fā)的經(jīng)典指標外，需要更敏感的分子生物學指標和更有效的手段來對受者術后復發(fā)進行檢測。精準醫(yī)學及高通量生物信息技術的迅速發(fā)展則推動該領域的研究不斷前進，近年來涌現(xiàn)了維生素K缺乏誘導蛋白原或拮抗劑Ⅱ(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)、炎癥相關生物學標志物、AFP異質(zhì)體和循環(huán)腫瘤細胞等。此外，考慮到移植受者術后長期處于免疫抑制環(huán)境，通過術后監(jiān)測機體免疫功能，及時調(diào)整免疫抑制強度來達到降低肝癌肝移植術后復發(fā)的目的，目前常用于監(jiān)測患者免疫功能的指標包括淋巴細胞亞群(B淋巴細胞、T淋巴細胞和自然殺傷細胞水平、CD4/CD8比值)、CD4+T淋巴細胞活性、細胞毒性T淋巴細胞活性、IL-2等細胞因子水平和中性粒細胞/淋巴細胞比值等[18-19]。

3.5 拓展供肝來源，緩解供肝短缺 為解決供肝短缺問題，除開展活體肝移植及劈離式肝移植外，提高擴大標準供肝的利用率，是擴大供肝來源的重要途徑。擴大標準的供體主要包括：年齡>60歲；供肝大泡性脂肪變>30%；供體在重癥監(jiān)護病房所待時間>7 d。血流動力學的危險因素包括：長期的低血壓，應用多巴胺超過6 h以維持血壓；或需要2種縮血管藥物維持血壓達6 h以上；冷缺血時間>12 h；主動脈阻斷前高鈉血癥。此外，ABO血型不相容以及血清病毒學陽性、患有肝外惡性疾病、活動性的細菌感染和高風險生活方式等供體也屬于此類范疇。筆者研究團隊[20]通過建立ABO血型不合肝移植精準治療肝癌新方案，使更多符合杭州標準肝癌患者能通過ABO血型不相容肝移植顯著獲益，獲益人群較全國平均水平提高近3倍，安全有效拓展供肝來源，有效緩解了供肝短缺。擴大標準供肝在擴大供肝來源的同時也增加了術后原發(fā)性移植物無功能和移植物功能延遲恢復等各類并發(fā)癥的發(fā)生率。機械灌注作為新一代器官保存技術，克服了傳統(tǒng)靜態(tài)冷保存技術的許多缺點。其中，常溫機械灌注技術在修復擴大標準供肝、評估供肝質(zhì)量、體外干預治療等方面展現(xiàn)出了不凡的優(yōu)勢，為移植工作從“被動”轉(zhuǎn)為“主動”提供了技術支持。器官來源不足的根源在于供者數(shù)量不足，這是由當下供者-受者分離的器官移植模式所決定的。隨之而來的是同種異體移植免疫排斥等一系列問題，這是當下器官移植模式的局限之一。而常溫機械灌注技術的到來將引發(fā)器官移植模式的新變革，即結(jié)合人工肝支持系統(tǒng)和新型治療方式等，使得受者器官體外修復并自體移植成為可能。供器官保存方法的不斷改進與創(chuàng)新，是外科學、基礎醫(yī)學、藥學、生物醫(yī)學工程乃至材料學等多個學科領域交叉融合的結(jié)果。正是這些不同的學科、理論相互交叉結(jié)合以及供器官保存技術的逐漸成熟，催生了肝移植領域供器官保存理論及技術方面的突破。

3.6 肝移植治療不同類型肝臟腫瘤 移植腫瘤學涉及的疾病多樣，各類型移植技術與各類別器官移植，均在探索治療各臟器難治性腫瘤疾病。從疾病種類來看，包括肝臟良惡性腫瘤、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移等。從患者年齡來看，隨著成人肝移植技術的日益成熟，兒童肝移植正在國內(nèi)各大肝移植中心逐漸興起。經(jīng)過不斷探索研究，目前肝移植術后1年生存率近90%，3年生存率近80%。兒童肝移植術后存活率較成人更為理想。

肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移器官。一直以來，局部切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的唯一治療方法，但只有30%～40%的患者在出現(xiàn)疾病時符合切除標準[21]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者無法行肝部分切除的主要原因是殘肝容量不足。故對于殘肝不足且無肝外受累的患者，肝移植正在成為一種選擇[22]。一項來自挪威奧斯陸大學的研究[23]顯示，不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者肝移植的5年預期生存率達60%。目前，多項相關臨床研究正在進行中，建立客觀、準確的遴選標準與評價體系和標準化的化療方案將有助于提高不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝移植的療效。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的異質(zhì)性腫瘤。肝轉(zhuǎn)移在源于小腸和胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中很常見[24]。手術切除是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的最佳治療，但肝轉(zhuǎn)移灶常累及多個肝葉，且多發(fā)，因此，肝移植成為潛在的候選治療方法[25]。Mazzaferro等[26]制定了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者行肝移植的適應證標準：(1)世界衛(wèi)生組織腫瘤分類標準的G1/G2分級;(2)原發(fā)性腫瘤由門靜脈系統(tǒng)引流；(3)肝臟受累<50%；(4)完全切除原發(fā)性腫瘤；(5)疾病穩(wěn)定或肝外疾病治療至少6個月有效；(6)年齡<60歲(相對標準)。符合上述標準的患者術后5年和10年生存率分別為97%和89%。肝母細胞瘤是兒童最常見肝臟腫瘤，其發(fā)病率在過去20年中持續(xù)上升。肝母細胞瘤綜合治療效果良好，手術切除聯(lián)合化療是主要治療方法[27-29]，5年累積存活率高達80%。化療后評估為POST-TEXT Ⅳ期或POST-TEXT Ⅲ期伴有肝靜脈或下腔靜脈等重要血管受累，無法進行手術的病例可考慮行肝移植[30]?？傊中g切除是低危腫瘤的主要治療方法；高危腫瘤患者或需要復雜肝臟手術或移植的患者應及早轉(zhuǎn)診到?？浦行摹?/p>

4 移植腫瘤學的未來

雖然多學科交叉融合推動了移植腫瘤學不斷發(fā)展，但肝移植治療肝癌尚有很多難點亟待解決，腫瘤復發(fā)的防治及進一步機制的探索等仍是未來長期努力的方向。惡性腫瘤作為復雜的系統(tǒng)性疾病，在基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等層面上均可發(fā)生異常并密切關聯(lián)，單組學研究不足以闡明腫瘤復雜的發(fā)病機制。大數(shù)據(jù)時代，腫瘤多組學研究方興未艾，新型多組學技術必將在移植腫瘤學發(fā)展中發(fā)揮重要作用。多組學與器官移植深度融合、多組學整合分析結(jié)合人工智能研究，有望更準確地揭示腫瘤分子特征，克服腫瘤異質(zhì)性，為腫瘤的精準化和個體化治療提供重要依據(jù)，并逐漸成為供受者篩查診斷、預后評估和療效評判的重要科學方法。此外，免疫治療突飛猛進，也將使處于腫瘤免疫與移植免疫交叉點的器官移植從中受益，最終整體提高肝癌肝移植的療效，造福更多的患者。

作者貢獻聲明：韓承祚負責文獻檢索和撰寫論文；衛(wèi)強負責撰寫及修改論文；徐驍負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。