韓承祚， 衛(wèi) 強(qiáng)， 徐 驍

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 肝膽胰外科， 杭州 310006

1 溯源

隨著外科技術(shù)日益精進(jìn)和圍手術(shù)期管理日臻成熟，器官移植發(fā)展勢(shì)如破竹，已成為治療終末期器官疾病及臟器衰竭的有效手段。在全球眾多規(guī)模較大的移植中心，器官移植已成為外科常規(guī)治療方法。多學(xué)科綜合治療理念的不斷強(qiáng)化，使移植學(xué)與腫瘤學(xué)之間的聯(lián)系日趨緊密。在此背景下，一個(gè)全新的亞學(xué)科——移植腫瘤學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。21世紀(jì)初，美國(guó)DermatologicSurgery雜志推出“移植腫瘤學(xué)的挑戰(zhàn)與機(jī)遇”專刊，集中論述移植術(shù)后新發(fā)皮膚腫瘤的防治。2014年，“肝移植腫瘤學(xué)”這一概念首先由日本熊本大學(xué)肝移植專家日比泰造教授提出。當(dāng)前，移植腫瘤學(xué)已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了單純的外科手術(shù)學(xué)范疇，它是外科學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、器官保存、免疫抑制藥物學(xué)、影像學(xué)以及其他相關(guān)學(xué)科相互交叉、融合、滲透與促進(jìn)而形成的綜合學(xué)科，它以免疫抑制狀態(tài)下全部移植受者為關(guān)注對(duì)象，以移植醫(yī)療中的所有腫瘤學(xué)問(wèn)題為學(xué)科疆域。作為一門(mén)新興學(xué)科，移植腫瘤學(xué)開(kāi)創(chuàng)了肝移植治療惡性腫瘤的新時(shí)代，將助力臨床醫(yī)師更好地實(shí)現(xiàn)肝癌精準(zhǔn)治療。

2 多學(xué)科交叉融合催生肝臟移植腫瘤學(xué)

肝臟移植腫瘤學(xué)的發(fā)展匯聚多學(xué)科力量，包括肝膽胰外科、腫瘤內(nèi)科、消化內(nèi)科和麻醉科等臨床學(xué)科，以及放射腫瘤學(xué)、病理學(xué)和免疫學(xué)等臨床輔助學(xué)科。多年前，對(duì)肝移植的探索性實(shí)踐，催生肝臟移植腫瘤學(xué)興起；而近年肝移植領(lǐng)域多學(xué)科交叉融合，則是移植腫瘤學(xué)發(fā)展的生動(dòng)寫(xiě)照。通過(guò)深入了解移植腫瘤學(xué)時(shí)代肝癌的治療，可窺知整個(gè)移植腫瘤學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展態(tài)勢(shì)。肝細(xì)胞癌在我國(guó)占癌癥死亡原因的第二位[1]。近年來(lái)，肝移植逐漸成為肝癌主要治療方法之一。我國(guó)每年肝癌肝移植例數(shù)占肝移植總例數(shù)的30%～40%，而供肝短缺和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是當(dāng)前制約肝癌肝移植發(fā)展的核心瓶頸，也是移植學(xué)界亟待解決的的主要難題。

3 肝臟移植腫瘤學(xué)-肝癌精準(zhǔn)診治全新探索

3.1 實(shí)現(xiàn)肝癌肝移植受者合理精準(zhǔn)選擇 如何合理選擇受者是肝癌肝移植核心問(wèn)題。越來(lái)越多的證據(jù)[2-3]表明，腫瘤形態(tài)學(xué)只是影響肝癌肝移植預(yù)后的眾多因素之一，因此，各移植中心不斷探索并拓展肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，并逐漸突破腫瘤形態(tài)學(xué)束縛[4-9]，以米蘭標(biāo)準(zhǔn)為代表的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)和以杭州標(biāo)準(zhǔn)等為典范的新型標(biāo)準(zhǔn)，極大地改善了肝癌肝移植受者的預(yù)后[10]。肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的變遷，從最初的基于腫瘤大小和個(gè)數(shù)的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，到引入腫瘤病理學(xué)特征和分子標(biāo)志物對(duì)選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行拓展，正是外科學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)多學(xué)科不斷交叉融合的生動(dòng)體現(xiàn)。而作為精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代極具發(fā)展前景的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段之一，液體活檢在器官移植領(lǐng)域的作用正逐漸被發(fā)掘。液體活檢是人類體液中幾乎所有分子都能被其“捕獲”并進(jìn)行多組學(xué)檢測(cè)與生物信息學(xué)分析，進(jìn)而用于指導(dǎo)臨床診療。聯(lián)合運(yùn)用液體活檢與深度學(xué)習(xí)等技術(shù)手段，將肝癌肝移植受者術(shù)前血清中腫瘤標(biāo)志物、炎癥因子和代謝分子等檢測(cè)結(jié)果用于建立肝癌分子分型，并與現(xiàn)有的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合，能顯著提高術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能，優(yōu)化受者選擇[11]。

3.2 擴(kuò)大肝癌患者受益人群 因供肝短缺等原因，選擇低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者接受肝移植治療已是國(guó)際共識(shí)。近年來(lái)，以介入、放射治療(放療)、化學(xué)藥物治療(化療)等為代表的腫瘤治療方法的飛速發(fā)展，使得部分超出適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者能通過(guò)降期治療降低肝癌分期而被重新納入肝移植等待名單。降期治療方法主要有肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)等[12]。符合肝癌肝移植適應(yīng)證的患者，在等待肝移植期間也存在腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，而橋接或過(guò)渡治療則是等待肝移植期間通過(guò)TACE或RFA等治療控制腫瘤進(jìn)展。介入等橋接治療引起的腫瘤完全病理緩解(complete pathological response，CPR)被認(rèn)為是肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及患者預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因素[13]。但反復(fù)多次的局部治療也有諸多弊端，如肝功能損害、腫瘤生物學(xué)行為改變、肝動(dòng)脈損傷等。因此，優(yōu)化治療方案并盡可能取得CPR是肝移植前肝癌橋接治療的目標(biāo)之一。免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療是近年來(lái)治療晚期肝癌的突破性進(jìn)展。但I(xiàn)CI應(yīng)用于器官移植受者有誘發(fā)致死性急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。美國(guó)范德堡大學(xué)報(bào)道首例肝癌肝移植前應(yīng)用程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)單抗導(dǎo)致移植后致死性免疫性損傷的病例[15]。因此，擬行肝移植治療的肝癌患者在接受PD-1單抗治療時(shí)需慎重。目前，國(guó)內(nèi)學(xué)者正開(kāi)展肝癌肝移植圍手術(shù)期免疫治療相關(guān)臨床試驗(yàn)。

3.3 促進(jìn)肝癌外科治療理念及方式變遷 肝臟外科手術(shù)技巧、手術(shù)器械、超聲和影像等技術(shù)不斷前進(jìn)，同時(shí)也帶來(lái)了肝癌外科術(shù)前評(píng)估、治療理念和技術(shù)細(xì)節(jié)的不斷變革與更新。依托于日益完善的術(shù)前評(píng)估體系，肝臟外科醫(yī)生能清楚定位腫瘤、明確腫瘤毗鄰關(guān)系，使得以荷瘤肝段及回流區(qū)域切除的實(shí)施成為可能。手術(shù)區(qū)域則深入到肝門(mén)部和尾狀葉等以往的“手術(shù)禁區(qū)”，以肝段、亞肝段切除術(shù)為特征的精準(zhǔn)肝切除逐漸深入人心，既達(dá)到了解剖性肝切除的目的，又保留更多的肝實(shí)質(zhì)，有效提高了治療效果和肝癌可切除率[16]。而“挽救性肝癌肝移植”、“序貫性肝癌肝移植”等一系列概念的提出和實(shí)施，既緩解了臨床供肝短缺的壓力，也體現(xiàn)了肝癌的外科治療理念更趨靈活，肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤根治由“被動(dòng)肝移植”向“主動(dòng)肝移植”邁進(jìn)。將復(fù)雜的肝切除技術(shù)、器官低溫灌注保存技術(shù)、靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)及肝移植管道吻合等技術(shù)融合應(yīng)用于肝移植而出現(xiàn)的“自體肝移植”，不僅降低了部分復(fù)雜肝切除的風(fēng)險(xiǎn)，還使在體無(wú)法手術(shù)的肝癌患者重獲手術(shù)機(jī)會(huì)。

3.4 移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)日趨精準(zhǔn) 肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)仍是需要面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，盡管根據(jù)肝移植標(biāo)準(zhǔn)精準(zhǔn)選擇受者，但術(shù)后肝癌5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)30%[17]。如何建立有效的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)體系，以期“早發(fā)現(xiàn)”并“早干預(yù)”是移植學(xué)界的研究熱點(diǎn)。術(shù)后規(guī)律的隨訪，相關(guān)分子生物學(xué)指標(biāo)結(jié)合影像學(xué)檢查，將有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。鑒于肝癌生物學(xué)特性復(fù)雜，除了AFP這一預(yù)測(cè)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的經(jīng)典指標(biāo)外，需要更敏感的分子生物學(xué)指標(biāo)和更有效的手段來(lái)對(duì)受者術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行檢測(cè)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及高通量生物信息技術(shù)的迅速發(fā)展則推動(dòng)該領(lǐng)域的研究不斷前進(jìn)，近年來(lái)涌現(xiàn)了維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白原或拮抗劑Ⅱ(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)、炎癥相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物、AFP異質(zhì)體和循環(huán)腫瘤細(xì)胞等。此外，考慮到移植受者術(shù)后長(zhǎng)期處于免疫抑制環(huán)境，通過(guò)術(shù)后監(jiān)測(cè)機(jī)體免疫功能，及時(shí)調(diào)整免疫抑制強(qiáng)度來(lái)達(dá)到降低肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的目的，目前常用于監(jiān)測(cè)患者免疫功能的指標(biāo)包括淋巴細(xì)胞亞群(B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞水平、CD4/CD8比值)、CD4+T淋巴細(xì)胞活性、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性、IL-2等細(xì)胞因子水平和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等[18-19]。

3.5 拓展供肝來(lái)源，緩解供肝短缺 為解決供肝短缺問(wèn)題，除開(kāi)展活體肝移植及劈離式肝移植外，提高擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供肝的利用率，是擴(kuò)大供肝來(lái)源的重要途徑。擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體主要包括：年齡>60歲；供肝大泡性脂肪變>30%；供體在重癥監(jiān)護(hù)病房所待時(shí)間>7 d。血流動(dòng)力學(xué)的危險(xiǎn)因素包括：長(zhǎng)期的低血壓，應(yīng)用多巴胺超過(guò)6 h以維持血壓；或需要2種縮血管藥物維持血壓達(dá)6 h以上；冷缺血時(shí)間>12 h；主動(dòng)脈阻斷前高鈉血癥。此外，ABO血型不相容以及血清病毒學(xué)陽(yáng)性、患有肝外惡性疾病、活動(dòng)性的細(xì)菌感染和高風(fēng)險(xiǎn)生活方式等供體也屬于此類范疇。筆者研究團(tuán)隊(duì)[20]通過(guò)建立ABO血型不合肝移植精準(zhǔn)治療肝癌新方案，使更多符合杭州標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者能通過(guò)ABO血型不相容肝移植顯著獲益，獲益人群較全國(guó)平均水平提高近3倍，安全有效拓展供肝來(lái)源，有效緩解了供肝短缺。擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供肝在擴(kuò)大供肝來(lái)源的同時(shí)也增加了術(shù)后原發(fā)性移植物無(wú)功能和移植物功能延遲恢復(fù)等各類并發(fā)癥的發(fā)生率。機(jī)械灌注作為新一代器官保存技術(shù)，克服了傳統(tǒng)靜態(tài)冷保存技術(shù)的許多缺點(diǎn)。其中，常溫機(jī)械灌注技術(shù)在修復(fù)擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供肝、評(píng)估供肝質(zhì)量、體外干預(yù)治療等方面展現(xiàn)出了不凡的優(yōu)勢(shì)，為移植工作從“被動(dòng)”轉(zhuǎn)為“主動(dòng)”提供了技術(shù)支持。器官來(lái)源不足的根源在于供者數(shù)量不足，這是由當(dāng)下供者-受者分離的器官移植模式所決定的。隨之而來(lái)的是同種異體移植免疫排斥等一系列問(wèn)題，這是當(dāng)下器官移植模式的局限之一。而常溫機(jī)械灌注技術(shù)的到來(lái)將引發(fā)器官移植模式的新變革，即結(jié)合人工肝支持系統(tǒng)和新型治療方式等，使得受者器官體外修復(fù)并自體移植成為可能。供器官保存方法的不斷改進(jìn)與創(chuàng)新，是外科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程乃至材料學(xué)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域交叉融合的結(jié)果。正是這些不同的學(xué)科、理論相互交叉結(jié)合以及供器官保存技術(shù)的逐漸成熟，催生了肝移植領(lǐng)域供器官保存理論及技術(shù)方面的突破。

3.6 肝移植治療不同類型肝臟腫瘤 移植腫瘤學(xué)涉及的疾病多樣，各類型移植技術(shù)與各類別器官移植，均在探索治療各臟器難治性腫瘤疾病。從疾病種類來(lái)看，包括肝臟良惡性腫瘤、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移等。從患者年齡來(lái)看，隨著成人肝移植技術(shù)的日益成熟，兒童肝移植正在國(guó)內(nèi)各大肝移植中心逐漸興起。經(jīng)過(guò)不斷探索研究，目前肝移植術(shù)后1年生存率近90%，3年生存率近80%。兒童肝移植術(shù)后存活率較成人更為理想。

肝臟是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官。一直以來(lái)，局部切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的唯一治療方法，但只有30%～40%的患者在出現(xiàn)疾病時(shí)符合切除標(biāo)準(zhǔn)[21]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者無(wú)法行肝部分切除的主要原因是殘肝容量不足。故對(duì)于殘肝不足且無(wú)肝外受累的患者，肝移植正在成為一種選擇[22]。一項(xiàng)來(lái)自挪威奧斯陸大學(xué)的研究[23]顯示，不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者肝移植的5年預(yù)期生存率達(dá)60%。目前，多項(xiàng)相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，建立客觀、準(zhǔn)確的遴選標(biāo)準(zhǔn)與評(píng)價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)化的化療方案將有助于提高不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝移植的療效。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的異質(zhì)性腫瘤。肝轉(zhuǎn)移在源于小腸和胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中很常見(jiàn)[24]。手術(shù)切除是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的最佳治療，但肝轉(zhuǎn)移灶常累及多個(gè)肝葉，且多發(fā)，因此，肝移植成為潛在的候選治療方法[25]。Mazzaferro等[26]制定了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者行肝移植的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)：(1)世界衛(wèi)生組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)的G1/G2分級(jí);(2)原發(fā)性腫瘤由門(mén)靜脈系統(tǒng)引流；(3)肝臟受累<50%；(4)完全切除原發(fā)性腫瘤；(5)疾病穩(wěn)定或肝外疾病治療至少6個(gè)月有效；(6)年齡<60歲(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn))。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者術(shù)后5年和10年生存率分別為97%和89%。肝母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)肝臟腫瘤，其發(fā)病率在過(guò)去20年中持續(xù)上升。肝母細(xì)胞瘤綜合治療效果良好，手術(shù)切除聯(lián)合化療是主要治療方法[27-29]，5年累積存活率高達(dá)80%?；熀笤u(píng)估為POST-TEXT Ⅳ期或POST-TEXT Ⅲ期伴有肝靜脈或下腔靜脈等重要血管受累，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的病例可考慮行肝移植[30]?？傊?，手術(shù)切除是低危腫瘤的主要治療方法；高危腫瘤患者或需要復(fù)雜肝臟手術(shù)或移植的患者應(yīng)及早轉(zhuǎn)診到?？浦行摹?/p>

4 移植腫瘤學(xué)的未來(lái)

雖然多學(xué)科交叉融合推動(dòng)了移植腫瘤學(xué)不斷發(fā)展，但肝移植治療肝癌尚有很多難點(diǎn)亟待解決，腫瘤復(fù)發(fā)的防治及進(jìn)一步機(jī)制的探索等仍是未來(lái)長(zhǎng)期努力的方向。惡性腫瘤作為復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，在基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等層面上均可發(fā)生異常并密切關(guān)聯(lián)，單組學(xué)研究不足以闡明腫瘤復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。大數(shù)據(jù)時(shí)代，腫瘤多組學(xué)研究方興未艾，新型多組學(xué)技術(shù)必將在移植腫瘤學(xué)發(fā)展中發(fā)揮重要作用。多組學(xué)與器官移植深度融合、多組學(xué)整合分析結(jié)合人工智能研究，有望更準(zhǔn)確地揭示腫瘤分子特征，克服腫瘤異質(zhì)性，為腫瘤的精準(zhǔn)化和個(gè)體化治療提供重要依據(jù)，并逐漸成為供受者篩查診斷、預(yù)后評(píng)估和療效評(píng)判的重要科學(xué)方法。此外，免疫治療突飛猛進(jìn)，也將使處于腫瘤免疫與移植免疫交叉點(diǎn)的器官移植從中受益，最終整體提高肝癌肝移植的療效，造福更多的患者。

作者貢獻(xiàn)聲明：韓承祚負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索和撰寫(xiě)論文；衛(wèi)強(qiáng)負(fù)責(zé)撰寫(xiě)及修改論文；徐驍負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。