王若男，彭 衛(wèi)

南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院心胸外科，江蘇 南京 210008

無論是成人還是兒童，經(jīng)過體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）的心臟手術都會導致術后甲狀腺激素顯著而持續(xù)的降低［1］，而與成人相比，新生兒和嬰幼兒CPB后甲狀腺激素水平下降更為明顯，這使他們更容易受到CPB 誘導的暫時性甲狀腺功能減退所致的不良影響［2］。術后低甲狀腺素血癥的程度與小兒心臟手術的重要結(jié)局指標有關，在很多研究中，術后甲狀腺激素水平被認為是先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）兒童手術預后的指標［3］。隨著心率下降、心輸出量降低和全身血管阻力的增加，人們?nèi)找骊P注心臟手術后甲狀腺功能減退樣癥狀的潛在危險性。

1 甲狀腺激素

甲狀腺素（thyroxine，T4）和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）是由甲狀腺通過酪氨酸殘基碘化為甲狀腺球蛋白，T4 通過脫碘酶轉(zhuǎn)換為活性T3。T4 被認為是T3 的前激素，其濃度是T3 的100 倍。然而，T3 比T4 的作用強5 倍，對細胞甲狀腺受體的親和力大致是T4的10倍［4］。約80%的T3是T4在肝臟等外周組織中轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的；剩下的20%由甲狀腺直接分泌。甲狀腺激素的靶器官反應包括增加耗氧量和基礎代謝率，并對鈣、磷、碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。對靶器官的影響既基于循環(huán)中的活性T3水平，也基于甲狀腺受體水平。因此脫碘酶的活性對細胞內(nèi)T3的產(chǎn)生至關重要，對維持正常細胞活性也至關重要［5-6］。

2 甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)影響

2.1 甲狀腺發(fā)育和心臟

先天性甲狀腺功能減退（congenital hypothyroidism，CH）的發(fā)生率因遺傳、地理區(qū)域和種族而異。CHD被認為是世界上最常見的先天性畸形，占8%～12%，也是與CH相關畸形中最常見的。在大多數(shù)研究中，心臟異常被認為是CH 患者最常見的合并異常，這一事實使人們提出假設，在胚胎期心臟和甲狀腺發(fā)育中可能存在一些共同因素［7-8］。

2.2 甲狀腺激素作用的主要靶器官

心臟和心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的主要靶器官，當甲狀腺激素水平發(fā)生變化時，心臟功能發(fā)生顯著變化。甲狀腺激素的非基因組效應包括肌動蛋白聚合的增強、線粒體呼吸的調(diào)節(jié)、信使RNA 翻譯的影響以及某些蛋白激酶活性的改變。甲狀腺激素基因組效應包括對肌球蛋白相關ATP酶基因的影響，從而間接影響肌球蛋白鏈的表達［5］。在生理和病理條件下，甲狀腺激素的轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄作用可能共同調(diào)節(jié)心肌和血管系統(tǒng)的功能［9］。

2.3 T3作用

T3可促進蛋白合成，增加心肌β-腎上腺素能受體的數(shù)目和反應，增強兒茶酚胺的正性肌力作用［10］；T3 可提高血管平滑肌細胞肌漿網(wǎng)上Ca2+-ATP 酶活性，促進肌漿網(wǎng)對胞漿中Ca2+的攝取，引起血管平滑肌舒張，降低血管阻力，減輕心臟前后負荷，改善心功能，增加心排量，所以肌漿網(wǎng)中Ca2+含量也是心肌細胞收縮的決定因素［11-12］。

3 正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）

甲狀腺激素通過調(diào)節(jié)心率、心肌收縮力和全身血管阻力來影響心臟功能。ESS，又稱非甲狀腺疾病綜合征［13-14］，指在嚴重急性和/或慢性非甲狀腺疾病或嚴重創(chuàng)傷患者中血清甲狀腺激素濃度降低，而促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）正?；蚪档停R床上無甲狀腺功能減退表現(xiàn)的一組綜合征。ESS可能是機體自我反饋保護以降低機體基礎代謝建立的保護性適應機制［15］。從早期新生兒心臟修復術、單心室姑息術到青少年外科手術的全部兒科心臟手術都可以導致ESS［16］。一些心血管疾病主要與低T3 狀態(tài)有關［17］。與典型甲狀腺功能減退癥不同，低T3綜合征的特征是血清T3降低、T4正常和TSH 水平較低，以及反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine，rT3）水平升高［18］。T3 水平降低的機制尚未完全闡明，但可能與低溫、血液稀釋和炎癥反應介質(zhì)，包括白細胞介素（interleukin，IL）-6的激活有關［19］。血清T3 水平的急性耗竭是否與血流動力學性能受損有關一直是臨床和實驗研究的主題。

4 CPB與甲狀腺激素

CPB 是一種獨特的組織損傷形式，可引起全身系統(tǒng)性炎癥反應綜合征，從而導致術后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的上升。而炎性細胞因子（特別是IL-6）則主要是通過抑制T4 向T3 的外周轉(zhuǎn)化，與ESS 的發(fā)生有關［16］，以血清總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）水平降低和TSH、T4水平正常為特征。有人認為CPB 后出現(xiàn)的低心排血量和心血管系統(tǒng)高阻力的組合與甲狀腺功能減退相似，由此推測可能與上述因素引起的甲狀腺激素代謝改變有關［20-21］。

5 CH的心臟異常

CH 是新生兒內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的疾病之一。心臟異常是CH 最相關的畸形，據(jù)報道，患有CH 的嬰兒發(fā)生先天性心血管畸形的幾率相對較高，如室間隔缺損、房間隔缺損［21］。

甲狀腺激素缺乏可引起心肌結(jié)構(gòu)和功能異常，包括左室肥厚、可逆性舒張異常、全身血管阻力增高和收縮反應減弱［5］。T3改變心臟各通道的功能特點，細胞內(nèi)鈣和鉀含量的變化可以增加細胞的變力性和變時性。T3 通過增加收縮期細胞內(nèi)鈣含量及增強舒張期鈣的清除來改善新生兒心肌功能，并可能使新生兒心肌恢復，接近正常功能。

甲狀腺激素除了增加外周血耗氧量，還可直接增加心肌收縮力。T3直接作用于血管平滑肌細胞，通過擴張外周循環(huán)的小動脈來降低全身血管阻力［9］。

6 碘劑與甲狀腺激素

6.1 碘造影劑與甲狀腺激素

由于在心導管術中使用碘造影劑（iodic contrast medium，ICM）以及局部使用含碘的防腐劑和敷料，CHD 患兒通常會接觸過量的碘，這種超生理劑量的碘暴露對大多數(shù)甲狀腺功能正常個體的甲狀腺功能沒有重大影響，但在易感人群中可能導致甲狀腺功能紊亂（甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退）［22］。在最近一項兒童接觸碘的病例對照研究中，25%的嬰兒被診斷為甲狀腺功能減退。Thaker等［23］對CHD 嬰兒進行碘致甲狀腺功能減退的前瞻性研究注意到，暴露于碘的手術次數(shù)與甲狀腺功能減退癥的發(fā)生密切相關。在最近的一個大型病例對照研究中，Kornelius 等［24］對臺灣成人患者暴露于ICM進行了6年的隨訪，觀察到2次或2次以上接觸ICM 的患者甲狀腺功能減退的風險顯著增加。在1項西班牙前瞻性研究中，99例先天性心臟畸形嬰兒中，19 例在冠狀動脈造影術后2 周出現(xiàn)甲狀腺功能減退［25］。即使如此，經(jīng)常接觸多種來源過量碘的患兒，其甲狀腺功能減退的嚴重程度和持續(xù)時間尚不清楚。研究表明，CHD患兒術后腎功能受損可能會阻礙尿碘的清除，可進一步增加甲狀腺功能減退的風險，但是這兩者之間的關系尚不明確。

6.2 胺碘酮與甲狀腺激素

胺碘酮是一種高碘抗心律失常藥，治療室性和房性快速心律失常有效。胺碘酮中碘含量和結(jié)構(gòu)與甲狀腺激素類似，可引起甲狀腺功能異常［26］。這主要是由于胺碘酮可以抑制T4 向T3 的轉(zhuǎn)化，同時胺碘酮代謝釋放的碘可以直接抑制甲狀腺功能［27］。

7 治 療

激素治療已被嘗試作為一種積極影響術后進程的方法，如圍手術期給予皮質(zhì)類固醇可使細胞膜穩(wěn)定，降低HLA 抗原的上調(diào)，抑制細胞因子的表達。甲狀腺激素可調(diào)節(jié)代謝、免疫和心血管功能，并作為一種優(yōu)化劑應用在圍手術期，以抵消甲狀腺激素在CPB后相對減少引起的不良反應［18］。目前許多學者提出甲狀腺激素的補充治療，但仍有爭議。

T3的使用與改善血流動力學、降低外周血管阻力、增加心輸出量等效應有關，這表明甲狀腺激素替代物具有潛在效用［1］。許多動物研究提倡服用T3，認為對心臟有益。在缺血損傷后，補充T3可提高血流動力學指標，包括左心室功能［28-31］。Zhang等［32］對2 歲以下接受CPB 心臟手術的患兒進行了多中心、雙盲的隨機對照實驗研究。這項研究假設T3替代治療是安全的，而且可使術后臨床結(jié)果顯著改善。他們還發(fā)現(xiàn)，T3替代治療組撤除呼吸機時間和治療組之間沒有差異。但是對于5 個月以下的患兒，T3 替代治療組與安慰劑組相比，中位撤機時間明顯縮短，并觀察到心臟功能的改善，正性肌力藥物使用減少［31］。在接受CPB心臟手術的患兒中，術前口服小劑量甲狀腺激素治療可降低術后ESS的嚴重程度，并能防止心肌缺血再灌注損傷。1 項研究也報道了術后口服T3 可使術后撤機時間縮短［33］。2018 年Talwar 等［34］證明，口服T4 可提高心臟指數(shù)，此外，還縮短了復雜CHD患兒手術后的機械通氣時間、ICU 時間和總住院時間。Bettendorf 等［35］的隨機對照試驗中，應用T3 改善了心肌功能，減少了術后重癥監(jiān)護時間。由于甲狀腺激素對生命早期的神經(jīng)發(fā)育很重要，在這一時期低濃度的甲狀腺激素可能會影響神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。但是，關于甲狀腺補充治療早產(chǎn)兒低甲狀腺素血癥的研究未發(fā)現(xiàn)有益效果［36］。最近一項研究發(fā)現(xiàn)短暫性低甲狀腺素血癥早產(chǎn)兒與19歲時的不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果無關［37］。然而，接受心肺轉(zhuǎn)流術的患兒補充T3 并不能改善其長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果［38］。長期隨訪神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，可能有助于得出明確結(jié)論。

許多患兒在CPB 術后出現(xiàn)短暫的甲狀腺激素水平下降，通過標準治療可以恢復。2 項針對兒童的研究表明，TT3 較低的患兒可能更需要干預［16］。Bettendorf 等［35］報道，兒童心臟手術后血清T3 水平低是不良預后的預測因子，T3治療能顯著改善心功能，而心功能可能是與預后最為相關的因素。

迄今為止，多項關于甲狀腺激素補充治療的研究中，無論是給予生理劑量還是短期藥物劑量，均未出現(xiàn)室上性心律失常、心率加快或心肌缺血的報道［39］。為了使血清T3水平恢復正常，大多數(shù)研究均采用短期靜脈給藥。雖然短期治療可能有效，但并不能解決與長期治療相關的問題?？紤]到大部分研究納入患兒為復雜型CHD，所以不僅要評估甲狀腺激素替代治療的療效，最重要的是還需評估其治療的安全性。

8 小結(jié)和展望

對于預防性甲狀腺激素替代治療是否能夠降低CHD 患兒術后病死率、并發(fā)癥發(fā)病率和改善預后，還需要進行充分深入的研究。CHD患兒過量的ICM接觸以及術后胺碘酮的使用是否對甲狀腺功能造成一定影響，對此也需要進一步探討。

由于許多患兒術后沒有表現(xiàn)出典型的甲狀腺功能減退癥狀或體征，此類患兒很容易被漏診或誤診［23］，所以定期甲狀腺功能監(jiān)測可作為臨床治療的常規(guī)項目，成為疾病嚴重程度以及預后預測的指標。此外，調(diào)查兒童圍手術期甲狀腺功能的研究也需更加關注長期的神經(jīng)發(fā)育和生長發(fā)育變化［35］。