廖楊，易瓊，丁燦，戴飛躍

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是ICU病房中較常見的危重癥疾病之一，常繼發(fā)于嚴(yán)重感染、燒傷等疾病過程，多由肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞病理變化進(jìn)而引起以頑固性低氧血癥為特征的臨床綜合征[1]。膿毒癥作為一種嚴(yán)重感染性疾病，是ARDS發(fā)病的重要誘發(fā)因素[2]。研究表明膿毒癥過程中大量內(nèi)毒素入血后，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-6等瀑布樣釋放，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，繼而累及全身多個臟器[3]，肺部損傷首當(dāng)其沖。對于膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征目前的主要治療措施仍以積極治療原發(fā)病、控制感染、機(jī)械通氣及血液凈化等對癥支持治療為主。聯(lián)合中醫(yī)藥治療ARDS在臨床上已經(jīng)取得諸多療效，本研究通過對小陷胸湯加減聯(lián)合血液凈化治療膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征患者的療效進(jìn)行觀察分析，探討及開發(fā)其臨床應(yīng)用。

資料和方法

1 一般資料

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科在2019年6月—2020年9月收治的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥合并ARDS患者60例，按收治順序編號并采用隨機(jī)數(shù)字表法按1：1隨機(jī)分為對照組和聯(lián)合組，對照組30例，男16例，女14例，年齡44～91歲，平均（72.33±10.45）歲，APACHE-Ⅱ評分（18.29±5.18）；聯(lián)合組30例，男15例，女15例，年齡48～90歲，平均（74.12±9.78）歲，APACHE-Ⅱ評分（18.77±4.97）。經(jīng)過統(tǒng)計分析，2組年齡、性別、APACHE-Ⅱ評分等資料比較P＞0.05，差別無統(tǒng)計學(xué)意義，具備可比性。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 入選患者均同時符合歐洲危重癥醫(yī)學(xué)會和美國重癥醫(yī)學(xué)會在2016年聯(lián)合發(fā)布的“膿毒癥和膿毒癥休克診療共識”中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]以及歐洲危重癥協(xié)會2012年制定的ARDS “柏林標(biāo)準(zhǔn)”[5]。

2.2 中醫(yī)診斷 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中“喘證”的辨證標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，結(jié)合臨床實際，經(jīng)科室兩名副主任及以上職稱醫(yī)師同時辨證符合痰毒蘊(yùn)肺證者。

3 納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲；②符合膿毒癥合并ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)且符合中醫(yī)辨證屬痰毒蘊(yùn)肺證；③患者家屬支持使用機(jī)械通氣、血液凈化、中藥湯劑等治療措施。

3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＜18歲；②嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能衰竭；③患有終末期腫瘤、艾滋病等預(yù)后極差疾?。虎苡袊?yán)重凝血功能紊亂及高危出血傾向；⑤GCS評分＜8分；⑥過敏體質(zhì)；⑦妊娠期及哺乳期婦女；⑧針對此次疾病使用過激素治療；⑨針對此次疾病使用過痰熱清、熱毒寧、血必凈等抗炎中成藥制劑。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①患者家屬要求中斷治療者；②無法配合血液凈化、中藥治療者；③因病情急劇加重、危及生命者；④服藥后胃腸道反應(yīng)劇烈者。

4 治療方法

4.1 對照組 根據(jù)患者病情參考膿毒癥相關(guān)指南給予抗感染、液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣、血液凈化、血管活性藥物、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、腸內(nèi)/外營養(yǎng)支持等西醫(yī)常規(guī)治療。

4.2 聯(lián)合組 患者在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用小陷胸湯加減方，處方為：法半夏12g，瓜蔞20g，黃芩10g，大黃6g，苦杏仁10g，浙貝母15g，葶藶子15g。中藥飲片由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供并配制，送煎藥中心文火濃煎。給藥方法：每次100mL，2次/d，經(jīng)鼻飼胃管注入。所有患者入組后24h內(nèi)完成相關(guān)數(shù)據(jù)采集并開始給予治療，兩組療程均為7d。

兩組患者均在B超引導(dǎo)及局部麻醉下采用改良后的Seldinger法行右側(cè)股靜脈穿刺以建立血管通路，使用瑞典金寶血濾機(jī)及Prismacomfort ST 100型濾器（透析膜種類為AN69 ST）對患者進(jìn)行10～24h連續(xù)血液凈化，具體上機(jī)時間視患者病情而定。血濾機(jī)模式選擇 CVVH，置換液采用血液濾過基礎(chǔ)置換液（成都青山利康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080452），使用4%枸櫞酸鈉抗凝，血流速控制在150～180 mL/min，置換液流速2～3L/h，根據(jù)患者臨床實際情況對脫水量進(jìn)行設(shè)定；血濾開始后前8h以Q2h頻次監(jiān)測動脈血氣分析，8h以后采用Q4h頻次監(jiān)測；同時根據(jù)體外Ca2+濃度調(diào)整枸櫞酸鈉泵速，根據(jù)患者電解質(zhì)、血糖、PH值、乳酸、剩余堿的情況通過中心靜脈給予葡萄糖酸鈣、氯化鉀、葡萄糖注射液或調(diào)節(jié)碳酸氫鈉泵速，間隔 48 h上機(jī)一次，療程為7d，共行血液凈化3次。

5 觀察指標(biāo)

①呼吸功能：觀察比較兩組患者治療前、治療第3天、治療第5天、治療7天動脈血氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）變化；②炎癥指標(biāo)：觀察比較兩組患者治療前、治療第3天、治療第5天、治療第7天靜脈血PCT、IL-6變化；③機(jī)械通氣時間、重癥監(jiān)護(hù)時間及追蹤28天病死率。

6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析：計量資料用（±s）表示，計量資料采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用樣本率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 脫落病例

聯(lián)合組第1天有1位患者因嚴(yán)重膿毒癥并MODS救治無效而死亡；對照組第3天有1位患者因膿毒性休克、循環(huán)衰竭而死亡；聯(lián)合組第4天有1位患者因明確診斷“腸梗阻”，需禁食、持續(xù)胃腸減壓而退出研究，總計脫落病例數(shù)為3例，死亡2例、退出1例。

2 呼吸功能比較

對照組和聯(lián)合組經(jīng)治療后氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）較治療前均有所好轉(zhuǎn)。其中聯(lián)合組治療第5天、治療第7天的氧合指數(shù)顯著高于前一監(jiān)測時間，但治療第3天與治療前相比P＞0.05；聯(lián)合組與對照組相比，經(jīng)治療后任意時間點氧合指數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），如表1所見。

表1 2組治療各時間點氧合指數(shù)比較（±s）

表1 2組治療各時間點氧合指數(shù)比較（±s）

注：與本組前一時間點相比*P＜0.05；與對照組同一時間點相比#P＜0.05，下同。

組別 時間 例數(shù) 氧合指數(shù)/mmHg對照組治療前 30187.2±18.7治療3d 29197.6±16.8*治療5d 29223.3±17.5*治療7d 29244.1±16.3*聯(lián)合組治療前 30195.3±20.2治療3d 29205.7±17.5#治療5d 28248.5±15.9*#治療7d 28296.4±14.8*#

3 炎癥指標(biāo)比較

對照組和聯(lián)合組治療前PCT、IL-6水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組經(jīng)治療后第3天、第5天、第7天，靜脈血PCT和IL-6水平較治療前均有所下降，其中聯(lián)合組治療后第3天、第5天、第7天PCT及IL-6水平較前一時間點顯著下降（P＜0.05），且較對照組下降明顯，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

表2 2組治療各時間點PCT、IL-6比較（±s）

表2 2組治療各時間點PCT、IL-6比較（±s）

組別 時間 例數(shù) PCT/ng·mL-1IL-6/pg·mL-1對照組治療前 309.11±2.431389.45±93.29治療3d 297.73±1.87* 748.32±56.74*治療5d 296.26±1.36* 212.43±24.62*治療7d 294.43±1.21* 54.89±4.23*聯(lián)合組治療前 308.83±2.961431.32±101.75治療3d 296.51±1.68*# 553.42±42.63*#治療5d 285.15±1.53*# 92.19±15.34*#治療7d 282.68±1.05*# 32.55±1.97*#

5.4 機(jī)械通氣時間、重癥監(jiān)護(hù)時間比較 對照組和聯(lián)合組患者機(jī)械通氣時間及重癥監(jiān)護(hù)時間比較，見表3。較對照組相比，聯(lián)合組患者機(jī)械通氣時間及重癥監(jiān)護(hù)時間均縮短（P＜0.01）。

表3 2組機(jī)械通氣時間及重癥監(jiān)護(hù)時間比較（±s）

表3 2組機(jī)械通氣時間及重癥監(jiān)護(hù)時間比較（±s）

注：與對照組相比△P＜0.01。

組別 例數(shù) 機(jī)械通氣時間/d 重癥監(jiān)護(hù)時間/d對照組 297.26±2.2412.78±3.22聯(lián)合組 285.24±1.62△ 10.48±2.31△

5.5 28d病死率比較 兩組患者28d病死率比較，見表4。根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果，采用Pearsonχ2檢驗，χ2=0.073，P=0.786＞0.05，故兩組患者28d病死率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

表4 2組患者28d病死率比較

討論

中醫(yī)對于膿毒癥并發(fā)ARDS并無與之對應(yīng)的病名，但根據(jù)ARDS其特征性的臨床表現(xiàn)如頑固性低氧血癥、嚴(yán)重呼吸困難甚至呼吸衰竭等，可將其歸屬中醫(yī)“喘證”“暴喘”等范疇[7-8]。在ARDS疾病發(fā)展過程中痰、濕、瘀、熱、毒被認(rèn)為是重要的發(fā)病因素[9]。就膿毒癥并發(fā)ARDS 而言，眾多學(xué)者認(rèn)為其病機(jī)主要為毒邪犯肺，郁而化熱，毒熱之邪灼傷肺絡(luò)致血溢脈外，故可見痰中帶血；肺失宣降、布散失常，外加毒熱之邪煎灼，可致痰濕膠著于胸中，阻塞氣機(jī)，上述病機(jī)共作，故患者可見喘息、氣促、缺氧等表現(xiàn)。參考《靈樞·經(jīng)脈》云：“手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，上膈屬肺”、“大腸手陽明之脈，……，絡(luò)肺，下膈，屬大腸?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》云：“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，故上則為氣喘爭。故大腸之病，亦能上逆而反遺于肺”。均強(qiáng)調(diào)肺與大腸關(guān)系密切，氣機(jī)相通，相互為用。故臨床常采用“肺腸同治”理論治療[10，11]。小陷胸湯出自《溫病條辨》具有清肺定喘、瀉熱通便作用。本研究通過以小陷胸湯為基礎(chǔ)進(jìn)行加減，擬從“肺腸同治”著手，觀察其治療膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征痰毒蘊(yùn)肺證的臨床療效。方中法半夏辛溫，善化痰飲、除濕濁；瓜蔞甘寒清潤，善清肺熱、化熱痰；黃芩苦寒，能清熱燥濕，尤善清上焦肺熱；大黃苦寒，能清熱瀉火、逐瘀通腑；苦杏仁微溫性苦，善降肺氣，又能宣發(fā)肺氣，降中兼宣，能平咳喘；浙貝母苦寒，善清熱解毒化痰，降肺氣；葶藶子辛散苦泄，能降泄肺氣而定喘，更能泄肺中水飲及痰火，共奏清熱化痰、通腑泄熱、降逆平喘之功。

現(xiàn)代藥理研究表明，半夏具有良好的止咳、祛痰、抗炎等功效[12]；有研究報道，其抗炎功效可能與其具備的皮質(zhì)醇激素樣作用有關(guān)[13]。瓜蔞中的多種氨基酸成分具有祛痰作用，其中天冬氨酸可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫減輕炎癥反應(yīng)，從而減少痰液生成；半胱氨酸可促進(jìn)痰液中黏蛋白分解，使痰液易于排出[14]。黃芩在體內(nèi)外均發(fā)揮良好的抗炎作用[15-17]。大黃中的有效成分可通過興奮胃腸平滑肌上的M受體以及通過抑制腸粘膜細(xì)胞上Na+-K+-ATP酶，減少Na+在胃腸的吸收，增加腸內(nèi)滲透壓，進(jìn)而發(fā)揮瀉下作用[18]。苦杏仁苷能夠通過抑制呼吸中樞發(fā)揮平喘作用，苦杏仁油還對某些腸科桿菌有抑制作用。浙貝母中的生物堿也具有良好的舒張支氣管平滑肌作用，去氫浙貝母堿能抑制呼吸道粘膜腺體分泌，減少痰液的生成。葶藶子中的槲皮素、山柰酚等成分能通過抑制NF-κB等炎癥通路活化、減少促炎介質(zhì)釋放，從而發(fā)揮瀉肺平喘作用[19]。

現(xiàn)代血液凈化技術(shù)可以有效清除血液循環(huán)中的大量炎癥介質(zhì)及毒素物質(zhì)，能有效控制全身炎癥反應(yīng)的進(jìn)展；此外，CVVH模式下的超濾作用能清除多余水分，減少肺泡內(nèi)滲出，起到改善氧合作用。研究顯示CBP能延緩肺部炎癥進(jìn)展，減輕肺水腫，促進(jìn)肺氧合能力，能有效改善ARDS患者病情[20]。

研究結(jié)果表明，在血液凈化基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用小陷胸湯加減治療膿毒癥合并ARDS可提高治療效果，對改善患者肺部氧合能力，清除炎癥介質(zhì)，縮短機(jī)械通氣時間及重癥監(jiān)護(hù)時間具有較好療效。但本研究仍存在樣本量欠缺，缺乏基礎(chǔ)研究等不足，有待后續(xù)研究加以客觀驗證。