但佳惠，王相明，張月輝

(1.川北醫(yī)學院，四川 南充 637000；2.攀枝花市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 攀枝花 617000)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)好發(fā)于中老年人，并隨著年齡的增長患病率逐漸上升，在我國65歲的人群中其總體患病率約為1 700/10萬人[1]。目前對于PD的診斷主要依靠典型的運動癥狀、體征以及對多巴胺類藥物的反應，尚缺乏客觀的診斷依據(jù)，診斷準確率較低。據(jù)報道，目前以病理結(jié)果為金標準的診斷性實驗中，接受培訓的運動障礙專家對PD的初始診斷準確率為79.6%，經(jīng)過時間隨訪和對藥物反應的精確診斷后準確性可達83.9%，但目前對早期缺乏典型臨床表現(xiàn)的PD病例的準確率卻很低[2-3]。近年來隨著核磁共振成像(MRI)研究應用于PD，使大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化可視化，MRI技術(shù)能夠檢測到PD患者中腦核團體積，黑質(zhì)相位值，腦鐵沉積異常分布，白質(zhì)束的完整性，以及其他功能和結(jié)構(gòu)異常，有研究顯示在PD的早期階段就對PD患者采取干預治療，可延緩疾病進展，改善患者預后，尋找到旨在延遲或預防進展的疾病修飾療法可能是目前治療PD最有益的方法[4]。但目前臨床上確診的PD患者多數(shù)已經(jīng)處于疾病中晚期(即臨床階段)，錯過了早期治療的機會，因此在PD發(fā)展到晚期之前就將其診斷明確，為適合人群提供早期疾病修飾療法，將使PD的治療向前邁進一大步[4-5]。本文對近年來報道較多的幾個MRI序列對PD患者診斷進展綜述。

1 彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是在彌散加權(quán)成像(diffusion weijhted imaging, DWI)上延伸出來的一種新型MRI序列，是一種體內(nèi)跟蹤技術(shù)，其測量主要指標有平均擴散分數(shù)(mean diffusion fraction, MD)和各向異性分數(shù)(fractional anisotropy, FA)。DTI主要用于研究腦內(nèi)白質(zhì)成像，在大腦中水分子傾向于優(yōu)先沿著結(jié)構(gòu)完整的白質(zhì)束方向移動，隨著白質(zhì)束的損傷，水的方向性運動減少，F(xiàn)A值減少，MD值增大，可以間接用于評估腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性[5]。

基于PD患者早期病理表現(xiàn)特點，研究者就利用DTI在體內(nèi)跟蹤水分子的運動特性，間接觀察在疾病早期PD患者嗅區(qū)及黑質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性。目前許多關(guān)于DTI對PD患者黑質(zhì)成像的研究都提示FA值的降低可以成為早期診斷PD患者的潛在標志物[6-8]，但是，也有研究者認為DTI用于區(qū)分早期PD和健康人的能力有限[9]，有些研究是基于黑質(zhì)整體或雙側(cè)FA值進行研究[10-11]，有些研究則將黑質(zhì)進行具體分區(qū)(頭側(cè)，尾側(cè)，腹側(cè))或只研究單側(cè)FA值[7, 12-13]，故導致結(jié)論爭議較大。在尸檢中研究表明，多巴胺能細胞的損失主要發(fā)生在致密部的腹外側(cè)部和尾側(cè)部，而正常的衰老則影響了致密部背內(nèi)側(cè)的細胞[14]。這可能是使研究結(jié)果不一致的原因之一。

研究發(fā)現(xiàn)PD患者前嗅覺結(jié)構(gòu)的FA值較正常人群對應區(qū)域明顯降低[11, 15-16]，但這些研究都沒有發(fā)現(xiàn)嗅區(qū)影像學變化與黑質(zhì)變化的先后順序。部分PD患者嗅覺減退在出現(xiàn)癥狀之前，但患者大都是出現(xiàn)運動癥狀之后才就診，故嗅覺結(jié)構(gòu)的FA值對早期PD患者診斷價值不大。但將嗅覺測試分數(shù)結(jié)合嗅覺結(jié)構(gòu)的FA值，可能有助于PD患者早期診斷。

2 磁敏感成像

磁敏感成像(susceptibility weighted imaging, SWI)是以T2*加權(quán)梯度回波序列作為基礎(chǔ)，根據(jù)人體各組織間的磁敏感性差異提供圖像對比增強，可同時獲得磁矩圖像和相位圖像。鐵為順磁性物質(zhì)在SWI相位圖上表現(xiàn)為低信號或等信號。Manova等[17]首次將SWI用于中腦的不同結(jié)構(gòu)之間進行系統(tǒng)的分析和定量研究，發(fā)現(xiàn)紅核和黑質(zhì)的鐵沉積會引起的組織易感性的改變，在SWI上表現(xiàn)為相應區(qū)域相位的減少。研究表明在PD患者早期黑質(zhì)鐵沉積就較明顯[18]，這為SWI診斷PD提供了可能。目前研究證實黑質(zhì)，紅核信號值在PD的早期就會有降低，而其他感興趣區(qū)的信號值改變意見不一[19-20]。隨著MRI分辨率的提高，在影像圖像上能夠更清晰地觀察到黑質(zhì)的解剖結(jié)構(gòu)，從而提出對黑質(zhì)小體-1的研究。健康人的黑質(zhì)小體-1在組織學結(jié)果顯示酪氨酸羥化酶高，神經(jīng)黑色素含量高，鈣結(jié)合蛋白含量低，黑質(zhì)小體-1是一種鈣結(jié)合蛋白陰性的、低鐵的、高信號的區(qū)域，與周圍的富鐵區(qū)和低密度的黑質(zhì)形成對比[21]， Schwarz等[22]利用高分辨率SWI可觀察健康人群中黑質(zhì)小體-1，在圖像上顯示為“燕尾征”，而PD患者這一現(xiàn)象消失，根據(jù)黑質(zhì)小體-1存在與否來診斷PD患者的敏感性高達100%，特異性為95%。近期許多學者也致力于研究PD患者黑質(zhì)小體-1這一特性，也得到了一致結(jié)論[23-25]。一項Meta分析也肯定了這一影像標志物在PD診斷中的價值[26]。目前臨床將SWI用于診斷PD的應用有限，尚未達成統(tǒng)一標準。影像學評估黑質(zhì)小體-1信號減低主要靠影像醫(yī)生的主觀判斷，尚無客觀數(shù)值的界定，可能目前應用不廣泛的原因。

有研究表明，健康人體中血清銅藍蛋白可以維持銅、鐵離子的穩(wěn)態(tài)、氧化鐵酶活性，阻止自由基形成等功能[27-28]，在神經(jīng)退行性疾病中可能具有保護作用，但具體機制尚不清楚，血清銅藍蛋白水平的降低是PD的危險因素之一，與PD患者大腦鐵的沉積密切相關(guān)[29]。在同一PD患者中同時測定其血清銅藍蛋白濃度與黑質(zhì)SWI相位值，發(fā)現(xiàn)血清銅藍蛋白水平降低會加劇PD患者黑質(zhì)的鐵沉積[30-31]，銅藍蛋白濃度與黑質(zhì)相位值之間具有很強的相關(guān)性[32]。一方面為研究銅藍蛋白在體內(nèi)的生理作用以及與腦鐵沉積之間的關(guān)系提供客觀證據(jù)支持，另一方面也為今后診斷PD提供了新的方向，將生物標記物與影像標記物相結(jié)合可望提高對PD的診斷價值。

臨床上由于非典型帕金森綜合征(atypical Parkinson's syndrome, APD)與PD有著很多相似的臨床癥狀與體征，給臨床醫(yī)生的診斷帶來許多困難，可以根據(jù)腦鐵沉積在神經(jīng)退行性疾病中不同的模式為依據(jù)，利用在SWI成像的差異用于鑒別PD與APD患者[33]。根據(jù)不同核團相位值的變化：PD黑質(zhì)相位值較健康對照組明顯降低，且與病情嚴重程度相關(guān)，以及黑質(zhì)背外側(cè)高信號消失[34]。多系統(tǒng)萎縮其主要表現(xiàn)為殼核低信號，主要位于殼核下內(nèi)層區(qū)，并且進一步研究發(fā)現(xiàn)殼核信號強度從后外側(cè)到前內(nèi)側(cè)呈上升趨勢，這對診斷MSA-P型患者具有高度特異性[35]。進行性核上麻痹患者相位值的改變主要位于紅核和齒狀核[36]。目前我們對PD中腦鐵沉積的研究主要還停留在定性階段，在區(qū)分健康人與PD患者之間有很好的敏感性和特異性，但是目前腦鐵含量與病程或疾病嚴重程度之間是否具有相關(guān)性還需要進一步的研究去證實，新的磁共振序列定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)是一種能夠定量反映鐵沉積的成像技術(shù)，讓腦內(nèi)鐵含量的定量研究成為可能[37-39]，為確定腦鐵含量在正常人與PD患者之間的界值成為可能，讓PD的診斷更加客觀和準確。

3 神經(jīng)黑色素成像

神經(jīng)黑色素是褐色或黑色的不溶性色素，在大腦中主要分布在黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元、藍斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、延髓的腹外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和孤束核中[40]。在PD患者中，腦內(nèi)鐵處于超負荷狀態(tài)，此時的鐵與神經(jīng)黑色素中的低親和力位點結(jié)合，促進自身氧化還原反應而損傷周圍細胞[41-42]。隨著年齡的增加，腦內(nèi)神經(jīng)黑色素神經(jīng)元逐漸減少，PD作為一種神經(jīng)退行性疾病，其神經(jīng)黑色素的減少較正常衰老更加明顯[43]，神經(jīng)黑色素成像用于檢測腦內(nèi)特定區(qū)域神經(jīng)元含量及相關(guān)腦區(qū)體積測量可以成為診斷PD的一種影像標志。

目前利用神經(jīng)黑色素成像(neuromelanin-sensitive MRI, NM-MRI)研究PD患者黑質(zhì)和藍斑的信號丟失以及體積變化。在PD患者中黑質(zhì)NM-MRI成像評估黑質(zhì)體積及信號值，對診斷PD患者和評估病情嚴重程度有很好的輔助作用。在一項設(shè)計14例PD患者的自身對照試驗中，平均隨訪時間為2.3年左右，隨訪后黑質(zhì)致密部面積較第一次成像時明顯減少，NM-MRI對PD患者黑質(zhì)成像是一種隨病程進展而變化的影像標志物[44]。與同年的一項前瞻性，多中心的自身對照試驗中報告的結(jié)果一致[45]。有研究人員分別選入早期和晚期的PD患者進行相關(guān)測量，發(fā)現(xiàn)晚期患者黑質(zhì)體積減少及信號值較早期丟失更多[46]，提示NM-MRI成像中黑質(zhì)體積及信號值降低可能成為一種評估病程進展的標志。Gabriel研究顯示NM-MRI成像中黑質(zhì)體積減少可以很好區(qū)分出PD患者和健康人，但是卻沒有發(fā)現(xiàn)不同病程階段患者黑質(zhì)寬度之間的差異[47]。由于以上研究涉及樣本量較少，沒有考慮年齡、藥物治療等對腦內(nèi)神經(jīng)黑色素含量的影響，可能是引起研究結(jié)果差異的原因。

藍斑中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元也含有大量神經(jīng)黑色素。許多研究結(jié)果顯示藍斑體積及信號值降低是PD早期的一個標志[48-50]。由于PD患者的非運動的癥狀可以在前驅(qū)階段出現(xiàn)，甚至貫穿整個病程。研究者進一步研究了PD患者的非運動癥狀與藍斑之間的關(guān)系。研究顯示藍斑信號強度的減少與睡眠中出現(xiàn)肌張力異常相關(guān)，且PD合并快動眼期睡眠障礙(RBD)的患者藍斑信號值降低較其他組更加明顯[50-51]。RBD是PD很強的危險因素之一，早于運動癥狀之前發(fā)生。NM-MRI對早期PD診斷價值還需大宗隊列研究證實，目前對早期特別是伴有RBD的早期PD患者診斷有一定參考價值。

4 MRI常規(guī)序列

目前許多研究已經(jīng)表明常規(guī)MRI在早期PD中未見明顯異常，但是最早將MRI技術(shù)應用于PD患者腦部成像就是以常規(guī)MRI序列為開端?；赑D的病理過程多累及黑質(zhì)，許多研究則致力于探究MRI上黑質(zhì)體積的變化。Duguid等[52]首次將MRI技術(shù)用于診斷PD，發(fā)現(xiàn) PD患者黑質(zhì)致密部寬度較健康者變窄，并提出MRI技術(shù)有望成為PD的診斷工具，近期馬昕欣等[53]對PD患者基底節(jié)核團體積的磁共振研究發(fā)現(xiàn)，早期PD患者即出現(xiàn)殼核和蒼白球的萎縮，后期尾狀核也出現(xiàn)萎縮，提示MRI對基底節(jié)核團體積的測量對PD病情監(jiān)測具有一定的意義。通過對PD患者與健康人群的磁共振研究發(fā)現(xiàn)，在T2加權(quán)成像上無法觀測到PD患者黑質(zhì)體積的變化[54]，對PD患者的黑質(zhì)進行研究，也沒有發(fā)現(xiàn)體積變化，但確定了黑質(zhì)的R2*橫向弛豫率增加[10]，與Rossi等[20]研究結(jié)論一致。黑質(zhì)的體積通常是通過人工分割來測量的，關(guān)于PD患者黑質(zhì)體積變化這一說法還未達成一致，有的學者認為黑質(zhì)體積是減少的，有的認為體積暫沒有變化[55]?；赑D是與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，認為黑質(zhì)致密部寬度是與年齡相關(guān)的，則以年齡為標準進行分組，發(fā)現(xiàn)在70歲以下人群中，PD患者黑質(zhì)致密部寬度較正常人明顯縮小，而在70歲以上人群中未見明顯差異[56]，提示在老年人群中常規(guī)MRI序列無法辨別黑質(zhì)體積的減少是年齡還是疾病造成。然而也有研究顯示隨著病情進展，黑質(zhì)以及基底節(jié)核團體積進行性萎縮[53, 57]，以上得出不同結(jié)論的原因有以下幾點：首先研究對象體積小，采用人工測量勾勒感興趣區(qū)誤差大，其次，納入研究的患者可能由于年齡以及處于PD不同病程階段的差異，常規(guī)MRI序列空間分辨率低，在MRI上顯示邊界不清，當處于病程早期體積只發(fā)生微小差異時MRI并不能發(fā)現(xiàn)不同，進而也指出了MRI在PD早期診斷中的局限性。目前常規(guī)MRI序列主要用于PD的鑒別診斷。

MRI因其無創(chuàng)性，可重復性，價格適中等優(yōu)點，在臨床上廣泛應用于研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病。功能MRI不僅可以為診斷PD提供客觀依據(jù)，而且對于研究疾病發(fā)病機制，神經(jīng)解剖學，病理生理過程，判斷預后等方面都有重大貢獻。在今后研究PD中具有不可撼動的地位。