張 蕾， 邢成國， 張萬年， 余建強， 曲 卓

（寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，銀川 750004）

仙人掌，為仙人掌科植物仙人掌及綠仙人掌的根及莖，是一種生長緩慢的多年生灌木，高度可達3～5 m，主要生長在一些干旱地區(qū)，包括埃及、巴基斯坦、阿爾及利亞、伊朗、利比亞、墨西哥、西班牙等[1]。在中國，仙人掌分布于西南、華南及浙江、江西、福建等地；綠仙人掌分布于廣西、四川、貴州、云南等地。仙人掌具有易生長、種植范圍廣且營養(yǎng)價值豐富等優(yōu)良特點。近年來，其食用價值備受關(guān)注，藥用價值也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)與研究。

1 仙人掌主要成分

仙人掌中的成分較為豐富，主要包括纖維、礦物質(zhì)、多種氨基酸、較多的脂肪、植物甾醇和微量元素等。此外，在仙人掌中還發(fā)現(xiàn)了許多不同的生物活性化合物，包括甜菜堿、半乳糖和阿拉伯糖的多糖成分、3-O-甲基去氧槲皮素、異鼠李素、槲皮素、β-谷甾醇、7-氧代谷甾醇、6-β-羥基菜甾醇、杜仲酸等[2]。

2 仙人掌藥理活性

2.1 降血糖和降血脂作用

仙人掌在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中作為一種治療高血糖的藥物有著悠久的歷史[3]，最早可追溯至1925年，有研究發(fā)現(xiàn)仙人掌果實水提物可降低血糖濃度[4]。將新鮮仙人掌水提物（o.humifusa fruit water extract，OHE）和仙人掌干粉給予鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，發(fā)現(xiàn)二者對葡萄糖苷酶具有抑制作用，能夠降低血糖，改善2 型糖尿病的相關(guān)癥狀[5]。另外一項研究表明仙人掌能夠通過AMPK/p38MAPK 信號通路和GLUT4 從細胞內(nèi)儲存囊泡到質(zhì)膜的轉(zhuǎn)位來改善肌肉細胞的葡萄糖耐受性/敏感性和葡萄糖攝取，從而調(diào)節(jié)血糖[6]。從仙人掌果實中分離得到的多糖（polysaccharides from opuntia dillenii Haw. fruits，ODFP）對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠同樣也具有調(diào)控作用，ODFP可顯著降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的攝食量、飲水量、尿量、器官重量和血糖水平，增加體質(zhì)量。ODFP 還能顯著提高鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清、肝、腎、胰組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）和過氧化氫酶（catalase，CAT）活性，降低血清、肝、腎、胰組織中丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，提示這種多糖具有降血糖以及抗氧化的作用[7]。用漿果仙人掌果汁代替飲水給予鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，經(jīng)過4 周的治療，糖尿病動物的病情有所改善，表現(xiàn)為循環(huán)血糖水平降低（高達50%）、三酰甘油下降（高達67%）、總膽固醇下降（高達35%），改善了腎功能，并有助于恢復(fù)腎臟中谷胱甘肽和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的正常水平[8]。仙人掌花提取物對果糖-四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠具有降血糖活性，并且對果糖-四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的腎臟和胰腺水平顯示出保護和修復(fù)潛力[9]。仙人掌多糖（polysaccharides extraction from opuntia stricta，POS）也可以有效緩解四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和大鼠多食多飲、體質(zhì)量下降的癥狀，降低糖尿病模型小鼠和大鼠的血糖[10-11]。除降糖作用以外，從仙人掌中提取得到的甜菜堿還能夠改善糖尿病所致的腎臟纖維化。腎臟纖維化以及基質(zhì)堆積是糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的主要特征，而從仙人掌中提取甜菜堿對高糖誘導(dǎo)的大鼠腎上皮細胞纖維化和基質(zhì)堆積有保護作用，其機制可能是通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β 通路來抑制腎間質(zhì)纖維化[12]。此外，實驗證實，米邦塔仙人掌的不同提取物對調(diào)控血糖以及降血脂有著不同的作用。降血糖方面，將正丁醇部分（500 mg·kg-1）、石油醚部分（200 mg·kg-1）、水提物（3000 mg·kg-1）及乙酸乙醋部分（220 mg·kg-1）、水部分（2700 mg·kg-1）采用灌胃給藥方式（1次/d，共給藥3 d）給予鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠后發(fā)現(xiàn)，石油醚提取物降血糖作用最強，正丁醇和乙酸乙醋部分次之，水提物和水部分作用最弱。降血脂方面，乙酸乙醋部分對蛋黃乳致小鼠急性高脂血癥具有防治作用，是降血脂活性部位[4]。POS 能降低自由基1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）和2，2-聯(lián)氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二銨鹽［2，2'-azino-bis（3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid，ABTS）］誘導(dǎo)的細胞凋亡以及降低高脂誘導(dǎo)大鼠的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、總膽固醇和三酰甘油水平，從而有助于減少心血管疾病的發(fā)生，此外，POS 可能還具有修復(fù)高膽固醇血癥時脂肪浸潤對肝、心、腎損害的作用[13]。腹腔注射高劑量的POS［0.4 g·（kg·d）-1］可以逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化模型大鼠血漿高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的低水平狀態(tài)，并且可以明顯抑制模型大鼠的體質(zhì)量增長，即抑制了模型大鼠肥胖的發(fā)生。說明POS 可以通過提高HDL 發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[14]。這些研究提示仙人掌對代謝類疾病有一定的治療作用，可以調(diào)節(jié)血糖血脂以及改善糖尿病、高血脂帶來的機體損傷。

2.2 胃腸道保護作用

仙人掌對胃腸道黏膜具有保護作用，能夠修復(fù)胃腸道黏膜的損傷。仙人掌種子油能夠有效抑制乙醇所導(dǎo)致的胃潰瘍、加速胃潰瘍的愈合[15]。乙醇導(dǎo)致胃潰瘍發(fā)生的原因是乙醇能使胃黏膜出現(xiàn)異常強烈的氧化應(yīng)激狀態(tài)，活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加，線粒體膜電位降低，從而導(dǎo)致線粒體電子鏈轉(zhuǎn)移受到干擾，氧自由基產(chǎn)生過量[16]。而仙人掌種子油對自由基DPPH和ABTS 具有較高的清除活性，能夠抑制自由基生成，可提供非酶類抗氧化劑，從而刺激細胞防御氧化應(yīng)激的機制[15]。梨果仙人掌（仙人掌科，仙人掌屬）果皮提取物對大鼠放射性結(jié)腸炎也有預(yù)防作用。初步機制研究表明，梨果仙人掌果皮通過抗氧化以及抗炎發(fā)揮作用。輻射所導(dǎo)致的結(jié)腸損傷分子機制主要表現(xiàn)：MDA、一氧化氮（nitric oxide，NO）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、細胞間黏附分子-1（cell adhesion molecule-1，CAM-1）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和核因子κB（nuclear factor- κB，NFκB）含量升高，組織病理學(xué)檢查顯示SOD 和白細胞介素（interleukin，IL）含量降低，而梨果仙人掌提取物可降低相關(guān)因子的表達，作用機制可能與其抗氧化特性有關(guān)[17]。仙人掌鮮果汁能顯著減輕醋酸誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型的結(jié)腸損害、臨床活動評分和濕重，并進一步使過氧化物酶（peroxidase，POD）、MDA 和血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LD）水平降低，使結(jié)腸還原型谷胱甘肽水平升高[18]。這些研究提示仙人掌對胃腸道具有保護作用，其主要通過抗炎和抗氧化途徑發(fā)揮保護作用。

2.3 抗腫瘤作用

從仙人掌中提取的異鼠李素-3-O-葡萄糖基-戊糖苷（isorhamnetin-3-O-glucosyl-pentoside，IGP）能夠誘導(dǎo)人轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細胞（HT-29）凋亡。通過評估磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）暴露、細胞膜破裂、染色質(zhì)凝聚、細胞周期改變、線粒體損傷、ROS 產(chǎn)生以及caspase 對細胞死亡的依賴性，發(fā)現(xiàn)IGP 通過PS 暴露（48%）、膜通透性（30%）和核固縮（54%）誘導(dǎo)HT-29 細胞死亡，使細胞周期阻滯于G2/M 期；除此之外，經(jīng)IGP 處理后，Bax/Bcl-2 比值升高，線粒體膜電位丟失（63%），證實IGP 能夠通過caspase 依賴的線粒體損傷誘導(dǎo)HT-29 結(jié)腸癌細胞凋亡[19]。仙人掌莖提取物在體外可以抑制人結(jié)腸癌細胞（SW480）和人乳腺癌細胞（MCF7）細胞株的COX-2，使Bax/Bcl-2 比值升高，從而誘導(dǎo)細胞凋亡[20]。仙人掌中的吲哚青素體外能有效抑制高轉(zhuǎn)移、高侵襲性人惡性黑色素瘤細胞（A375）的增殖，表現(xiàn)為抑制細胞生長、誘導(dǎo)細胞凋亡、降低細胞侵襲力；當給小鼠口服時，吲哚青素降低了腫瘤的發(fā)展，相關(guān)研究證實其抑制增殖作用的分子機制是抑制NF-κB 途徑，表明吲哚青素能夠在體外抑制人黑色素瘤細胞的增殖，并在體內(nèi)抑制腫瘤的發(fā)展[21]。

2.4 神經(jīng)保護作用

ROS 引發(fā)的過度氧化應(yīng)激與衰老、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、多發(fā)性硬化癥）有關(guān)，而仙人掌的抗氧化活性能夠產(chǎn)生保護作用。仙人掌提取物能通過誘導(dǎo)POD 抗氧化活性和抑制激活的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生NO 而具有神經(jīng)保護作用[22]。仙人掌莖提取物也能夠通過抑制乙酰膽堿酯酶來逆轉(zhuǎn)低膽堿能狀態(tài)，改善了東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠的膽堿能功能障礙，從而改善了小鼠的認知障礙，其主要作用機制為仙人掌提取物抑制乙酰膽堿酯酶以及激活ERK-CREBBDNF 信號通路[23]。POS（0.2、1、2 mg·L-1）預(yù)處理均能在體外減少缺氧/缺糖誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元細胞的凋亡和壞死，抑制LD 漏出，促進SOD和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的生成并且能夠抑制缺氧/缺糖誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元鈣離子濃度超載以及NO 水平升高，減少細胞損傷[24-25]。

2.5 器官保護作用

OHE 按100 mg·kg-1體質(zhì)量灌胃給藥，連續(xù)60 d 能夠保護碳酸鋰（25 mg·kg-1體質(zhì)量，2 次/d，連續(xù)30 d）對雄性Wistar 大鼠造成的腎臟損傷。當大鼠服用碳酸鋰時可導(dǎo)致血清肌酐、尿酸和尿素水平升高，導(dǎo)致腎臟和心臟組織的損傷，損傷的發(fā)生還與SOD、CAT 和GPX 活性的降低和MDA 水平的升高有關(guān)，而OHE 能夠維持抗氧化狀態(tài)，降低血清肌酐、尿酸和尿素水平，提高SOD、CAT 和GPX 活性以及下調(diào)MDA 水平，并在組織病理學(xué)水平改善器官的損傷，提示OHE具有腎保護作用，其保護作用機制可能是通過上調(diào)抗氧化酶和抑制MDA 發(fā)揮保護作用[26]。從仙人掌中提取的木脂素在體外對大鼠的原代肝細胞以及人肝細胞均具有一定的保護作用，木脂素的抗氧化和保肝作用機制部分是通過血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達介導(dǎo)的，與其抗氧化特性相關(guān)[27]。仙人掌對撲熱息痛造成的肝臟損傷也具有保護作用。雄性Wistar 大鼠在腹腔注射撲熱息痛（500 mg·kg-1）前預(yù)防性給予仙人掌提取物［800 mg·（kg·d-1）］，體外培養(yǎng)的大鼠肝細胞暴露于20 mmol·L-1的乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）中，用LD 漏出量評價肝細胞的壞死程度，結(jié)果表明仙人掌提取物均能顯著降低撲熱息痛誘導(dǎo)的肝損傷標記物天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），改善肝組織，逆轉(zhuǎn)引起的肝臟谷胱甘肽和糖原儲備的耗竭；在培養(yǎng)的肝細胞中，仙人掌提取物無論在預(yù)防還是治療方面都能減少LD 的泄漏和細胞壞死，提示仙人掌能夠保護毒性物質(zhì)對心、肝、腎等造成的損傷[28]。

2.6 其他

研究發(fā)現(xiàn)從仙人掌中分離出的木質(zhì)素在實驗濃度（12.5、6、3 μg·mL-1）下對動物細胞均無細胞毒性，可通過激活細胞增殖、產(chǎn)生細胞因子和釋放NO 來促進小鼠脾細胞的免疫刺激[29]。

OHE 和乙醇提取物給予乙二醇誘導(dǎo)的大鼠腎結(jié)石模型20 d 后發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)SOD 活性明顯升高，MDA 降低，草酸鈣（calcium oxalate，CaOx）沉積明顯減少。特別是高劑量（100 mg·kg-1）的仙人掌乙醇提取物能使模型大鼠體內(nèi)的CaOx 沉積明顯減少，提示仙人掌提取物可減輕氧化應(yīng)激，恢復(fù)大鼠腎臟抗氧化酶活性，減少CaOx 晶體沉積，對腎結(jié)石具有預(yù)防作用[30]。

OHE 能夠抑制紫外（solar ultraviolet，SUV）輻射誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）的表達，在人真皮成纖維細胞中證實了OHE 通過抑制ROS 的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1）的組成部分c-Jun 的磷酸化來減少SUV 誘導(dǎo)的MMP-1 的表達。OHE 還可恢復(fù)SUV 抑制的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1）和Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，OHE 通過抑制ROS觸發(fā)的通路，對SUV 誘導(dǎo)的皮膚損傷具有預(yù)防作用。同時，OHE 對中波紫外線（ultraviolet radiation b，UVB）誘導(dǎo)透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）的生成也具有調(diào)節(jié)作用，OHE（100 μg·mL-1）可使HA 合成酶（HA synthases：HAS1，HAS2，HAS3）mRNA 水平增加，進一步證實OHE 對UVB 誘導(dǎo)的光損傷有保護作用[31-32]。

仙人掌提取物具有較好的鎮(zhèn)痛及抗炎作用。仙人掌提取物（100 mg·kg-1）能夠明顯抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)（72.03%）和減輕角叉菜膠致小鼠水腫實驗（70.11%），并且其鎮(zhèn)痛與抗炎作用要優(yōu)于賴氨酸-阿司匹林[33]。

口服梨果仙人掌提取物（250 mg·kg-1）可誘導(dǎo)去卵巢大鼠肝臟CYP2B1、CYP3A1 和UGT2B1的表達，梨果仙人掌提取物和仙人掌的幾種黃酮醇均能誘導(dǎo)肝癌細胞HepG2 的CYP2B6 和CYP3A4 基因的轉(zhuǎn)錄活性，其中梨果仙人掌提取物對大鼠和人肝微粒體細胞色素P450（CYPS）或尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）無抑制作用，而黃酮醇處理則抑制CYP1A2和CYP3A1/3A4 的活性。當特定CYPS 或UGTs 的底物或抑制劑藥物與含有梨果仙人掌的產(chǎn)品一起服用時，藥物與梨果仙人掌的相互作用可能發(fā)生[34]。

米邦塔仙人掌果膠能較好地緩解慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）小鼠模型的行為絕望癥狀，改善小鼠的空間記憶能力及學(xué)習(xí)能力[35]。

3 總結(jié)

仙人掌適應(yīng)多種環(huán)境，產(chǎn)量大，是一種具有較高利用價值的植物，對多種疾病表現(xiàn)出了適應(yīng)性，適合于藥用研究。在藥理作用方面，仙人掌通過抗氧化及抗炎發(fā)揮降血糖、降脂、胃腸道保護、抗腫瘤以及神經(jīng)保護等作用。此外，仙人掌毒性較低并且具有增強免疫的活性。但目前并無仙人掌相關(guān)制劑產(chǎn)品批準上市，其主要原因是仙人掌的相關(guān)成分以及藥物作用機制方面的作用研究都較為基礎(chǔ)。因此，仙人掌在藥理作用及藥用價值方面還需要進行更多的研究，以獲得更多有價值的藥用成分，以促進仙人掌產(chǎn)業(yè)作為未來的藥物發(fā)展。