陳建華 周貴榮 孫云龍 張國(guó)昌 段之梅

（云南省孟定海關(guān)綜合技術(shù)中心，云南 孟定 677506）

在對(duì)腸道微生物以及其代謝物進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)其是動(dòng)物機(jī)體的共生體，并且在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和免疫調(diào)控等多個(gè)方面發(fā)揮著非常重要的作用，可以更好地維持腸道的穩(wěn)態(tài)，強(qiáng)化動(dòng)物自身的免疫力，為它們的健康發(fā)展提供有利的條件。

1.腸道微生物組織與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系

首先，要想明確腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的作用，需要清楚腸道中包含了復(fù)雜的微生物群落，這種群落會(huì)對(duì)宿主的整體發(fā)育帶來(lái)影響，更會(huì)影響其免疫行為。可以說(shuō)明確微生物組對(duì)宿主生理機(jī)制的影響是當(dāng)前學(xué)者所研究的難點(diǎn)。大量的腸道微生物組和感染研究資料表明，特定的微生物和代謝產(chǎn)物會(huì)影響免疫系統(tǒng)。

例如，部分學(xué)者將定菌小鼠和抗生素處理小鼠作為對(duì)象，對(duì)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的作用和影響進(jìn)行了研究，如果短鏈脂肪酸和菌群來(lái)源的色氨酸代謝產(chǎn)物水平比較低，可以通過(guò)恢復(fù)代謝產(chǎn)物的水平，分析其對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的影響，保障動(dòng)物生長(zhǎng)的安全性。

此外，還需要清楚腸道微生物群與腸道免疫之間的關(guān)系，要明確腸道本身是有自己獨(dú)立免疫系統(tǒng)的，主要由上皮和固有層內(nèi)的免疫細(xì)胞和腸系膜相關(guān)淋巴結(jié)等組成的，并且腸道中的微生物群能夠確定宿主腸道本身的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，從而促進(jìn)其與天然適應(yīng)性免疫的有效調(diào)節(jié)。

在此過(guò)程中，我們還需要明確腸道的共生菌調(diào)節(jié)，還可能會(huì)影響到腸道黏膜免疫的成熟，所以需要防止外源病原體入侵，主要是因?yàn)槿绻≡w一旦在這個(gè)時(shí)候入侵，腸道就會(huì)立即啟動(dòng)免疫以及適應(yīng)性的免疫機(jī)制對(duì)抗這種情況。

動(dòng)物的免疫機(jī)能是機(jī)體對(duì)不同抗原物質(zhì)的生理性排斥，所以免疫的一個(gè)典型特征就是可以通過(guò)模式識(shí)別受體（PRRs），識(shí)別其中的潛在病原菌，預(yù)防外界因素對(duì)機(jī)體的影響。因此，相關(guān)學(xué)者需要在明確腸道微生物和動(dòng)物免疫機(jī)能之間關(guān)系的基礎(chǔ)上，促進(jìn)腸道正常細(xì)菌和病原菌的表達(dá)，不斷強(qiáng)化動(dòng)物機(jī)體的一系列防御功能。

2.腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的作用

腸道微生物在一般情況下會(huì)出現(xiàn)群失調(diào)誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫，這種情況一般會(huì)發(fā)生在腸道相關(guān)淋巴組織等部位，這個(gè)時(shí)候腸道的固有層巨噬細(xì)胞和B 細(xì)胞本身會(huì)發(fā)揮自身的免疫作用。此外，腸道微生物群會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，其對(duì)機(jī)體免疫的影響會(huì)超出腸道本身的影響范圍，一般表現(xiàn)在以下方面：

2.1 促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定發(fā)育

主要包括刺激杯狀細(xì)胞的分泌黏蛋白，進(jìn)而保障黏膜層的完整性，并且還能夠通過(guò) DC 識(shí)別細(xì)菌，來(lái)誘導(dǎo)腸道粘膜的相關(guān)淋巴組織進(jìn)行更好地發(fā)育。

2.2 對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)

DC 能夠通過(guò) TLR 更準(zhǔn)確地識(shí)別腸道中的細(xì)菌，激活信號(hào)通路，然后產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子，能夠在此基礎(chǔ)上調(diào)節(jié) T 細(xì)胞向不同的亞群分化，實(shí)現(xiàn)細(xì)的菌耐受和免疫之間的平衡。

在此過(guò)程中，除了細(xì)菌的直接調(diào)節(jié)作用，其代謝產(chǎn)物也能夠在動(dòng)物機(jī)體的腸腔轉(zhuǎn)位到腸黏膜固有層內(nèi)，影響免疫的相關(guān)基因表達(dá)。由于其中所涉及到的腸道細(xì)菌各不同，所以其產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)作用也是不相同的。如果在具體的調(diào)節(jié)中，腸道的微生物群一旦出現(xiàn)失調(diào)，可能就會(huì)引發(fā)多種疾病發(fā)生。

當(dāng)前，有的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高血壓、結(jié)腸炎、過(guò)敏性疾病、皮膚老化、慢性胃炎和肝硬化等疾病都與腸道微生物群的失調(diào)有關(guān)。 同時(shí)，腸道微生物群的失調(diào)，還會(huì)導(dǎo)致胃腸外癌癥的發(fā)生，所以需要對(duì)其進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，積極發(fā)揮腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的調(diào)節(jié)作用。

2.3 提高免疫治療的效果

經(jīng)過(guò)單變量和多變量的COX 回歸研究發(fā)現(xiàn)，抗生素的治療會(huì)影響機(jī)體的免疫功能，導(dǎo)致腸道微生物及其代謝產(chǎn)物失去均衡。為了避免抗生素應(yīng)用對(duì)動(dòng)物的影響，需要對(duì)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的作用機(jī)制和效果進(jìn)行分析，并且在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫治療前后，需要盡量避免對(duì)抗生素的使用，預(yù)防其腸道微生物出現(xiàn)不均衡的情況。

例如，部分學(xué)者應(yīng)用 PD-1/PD-L1 抑制劑治療沒(méi)有反應(yīng)的小鼠，將其移植到?jīng)]了有消化道細(xì)菌的無(wú)菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可以提高小鼠本身對(duì) ICIs 的反應(yīng)情況。同時(shí)，對(duì)ICIs 治療反應(yīng)不好的小鼠，可以通過(guò)喂養(yǎng) AKK 菌，讓其更好地轉(zhuǎn)化為應(yīng)答者。

此外，細(xì)菌，或者是微生物的組合，也可以能降低機(jī)體免疫的治療毒性，提高治療的療效。在此過(guò)程中，需要確定對(duì)免疫治療中比較有利的微生物菌群，然后確定腸道微生物的彈性和安全性，對(duì)生理和環(huán)境的變化情況進(jìn)行分析，然后在此基礎(chǔ)上修改動(dòng)物的微生物群。

其次，要利用益生菌的代謝產(chǎn)物，對(duì)機(jī)體所分泌的代謝物和炎癥因子進(jìn)行抑制，激活機(jī)體中的 T 細(xì)胞，讓一部分對(duì)免疫治療不敏感的腸道微生物轉(zhuǎn)化成敏感的微生物，從而進(jìn)一步強(qiáng)化腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的治療作用，更好地輔助動(dòng)物抵御相關(guān)的疾病。

3.腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能中的影響

3.1 SCFAs 和腸黏膜免疫

SCFAs主要有丙酸和丁酸等，并且其不僅是微生物在生長(zhǎng)中的重要能量來(lái)源，還能夠?yàn)槟c上的皮細(xì)胞提供更多的能量。在對(duì)SCFAs的功能作用進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)其還可以抑制組蛋白去乙酰酶的活性，促使腸上皮的細(xì)胞可以緊密連接，幫助其積極參與到調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能中。此外，SCFAs可以通過(guò)抑制HDACs的活性，影響Treg 細(xì)胞的穩(wěn)定發(fā)育。

一些研究還表明，SCFAs 和游離脂肪酸受體可以進(jìn)行特異性結(jié)合，主要是減弱腸道的中性粒細(xì)胞趨化作用，不斷降低脂多糖對(duì)中性粒細(xì)胞的刺激，強(qiáng)化促炎細(xì)胞因子的水平。此外，Zhou 等學(xué)者還發(fā)現(xiàn)脂多糖刺激完巨噬細(xì)胞以后，丁酸可以限制促炎的細(xì)胞因子在結(jié)固有層中的分泌，不斷降低腸道炎癥的發(fā)生幾率，并且結(jié)腸隱窩中還存在丁酸代謝，這種物質(zhì)可以有效預(yù)防高濃度丁酸鹽的發(fā)生， 從而更好地維護(hù)動(dòng)物腸黏膜本身的更新能力。

SCFAs 通過(guò)對(duì)腸上皮細(xì)胞屏障功能的優(yōu)化，還可以維持黏膜免疫功能，促進(jìn)黏液產(chǎn)生，阻止致病菌定植動(dòng)物腸道，為動(dòng)物的腸道健康提供保障。此外，SCFAs可以穩(wěn)定腸上皮細(xì)胞連接性，保護(hù)腸道屏障的完整性，預(yù)防其產(chǎn)生高水平的乙酸，積極采取措施不斷增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞之間的連接性，強(qiáng)化腸道對(duì)病原體的抵抗能力。

3.2 次級(jí)膽汁酸和腸黏膜免疫

除了上述腸道微生物及其代謝產(chǎn)物外，膽汁酸也是影響動(dòng)物免疫機(jī)能的主要物質(zhì)，其是由肝臟合成，然后儲(chǔ)存在膽囊，動(dòng)物在采食后，膽囊會(huì)收縮，這個(gè)時(shí)候其中的膽汁酸就會(huì)被釋放到十二指腸中，我們將其稱(chēng)為初級(jí)的膽汁酸。在對(duì)腸道腔內(nèi)的乳酸桿菌和雙歧桿菌等進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)其是利用膽鹽水解酶，對(duì)初級(jí)的膽汁酸進(jìn)行解離的，然后再與具bai 基因的梭菌的反應(yīng)，形成次級(jí)的膽汁酸，一般有脫氧膽酸（DCA）和熊脫氧膽酸（UDCA）等物質(zhì)。

大量的研究資料證明，患有炎癥性腸病的小鼠，在它們的體內(nèi)，厚壁菌門(mén)數(shù)量會(huì)不斷減少，這會(huì)阻礙膽汁酸的早期解離和脫硫過(guò)程，降低次級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化率，如果不對(duì)其進(jìn)行及時(shí)處理，會(huì)加重炎癥的反應(yīng)。

Den Bossche等學(xué)者將葡聚糖硫酸鈉灌入了UDCA 胃中，然后誘導(dǎo)IBD 小鼠，讓腸內(nèi)的厚壁菌門(mén)可以恢復(fù)到正常水平，有效降低小鼠中的促炎細(xì)胞因子水平，促進(jìn)潰瘍化上皮的愈合。此實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，次級(jí)膽汁酸本身具備比較好的免疫調(diào)節(jié)作用，并且LCA和DCA的有效結(jié)合，可以抑制80%的腸道白色念珠菌菌絲和生物膜的形成，更好地阻止其生長(zhǎng)和繁殖，為動(dòng)物的腸道健康提供保障。

Jason 等學(xué)者通過(guò)具體的試驗(yàn)證明，LCA和DCA能夠增強(qiáng)腸內(nèi)7-α 脫羥基細(xì)菌的抗生素活性，消除外源抗生素治療對(duì)其他菌群生長(zhǎng)的影響，預(yù)防艱難梭菌異常增殖所引起的腸黏膜免疫極化情況。此外，次級(jí)膽汁酸還能夠發(fā)揮維持腸道穩(wěn)定性的功能，提高黏膜屏障的完整性。因此，適當(dāng)濃度的次級(jí)膽汁酸，可以對(duì)動(dòng)物機(jī)體的腸黏膜免疫進(jìn)行保護(hù)，具有非常好的應(yīng)用價(jià)值。

4.結(jié)束語(yǔ)

總而言之，現(xiàn)如今，我國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域加強(qiáng)了對(duì)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的重視，對(duì)此部分內(nèi)容進(jìn)行了研究，分析了腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的作用和影響.但是由于一些菌群種類(lèi)和訂制的過(guò)程比較復(fù)雜，還不能夠全面地解釋腸道微生物與免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系。因此，需要對(duì)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的作用進(jìn)行更加深入探索，從而為動(dòng)物的健康發(fā)展提供保障。