習(xí)書晗，沈 威，易 瑋*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000；2.廣東三九腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510510)

創(chuàng)傷性顱腦損傷是世界范圍內(nèi)引起死亡和殘疾的主要原因之一，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]，不同國家每年因顱腦損傷入院的患者達(dá)200～600人/10萬人[2]。世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，每年約有548萬人遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)(每10萬人中有73例)，近90%的傷害死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家[3]。中醫(yī)藥治療重型顱腦損傷患者并不占優(yōu)勢，這類患者一般需要較長時間應(yīng)用脫水降顱壓、抗感染等處理，死亡率及殘障率比較高，幸存者中超過40%的患者會不同程度喪失勞動能力[3]。臨床上，昏迷是重型顱腦損傷后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，昏迷時間長短直接影響顱腦損傷的預(yù)后[4]。因此，促進(jìn)顱腦損傷后昏迷患者早日清醒、恢復(fù)意識是治療的關(guān)鍵。

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對嚴(yán)重顱腦損傷患者常用的治療方法為手術(shù)治療，主要方式有開顱血腫清除術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓術(shù)以及雙側(cè)去骨瓣減壓術(shù)[5]。此外臨床上應(yīng)用高壓氧療法輔助治療顱腦損傷患者已有多年歷史，技術(shù)比較成熟，效果明顯[6]。近年來國內(nèi)許多臨床試驗表明，針刺對顱腦損傷后昏迷促醒的臨床效果顯著，能夠提高顱腦損傷后昏迷患者的蘇醒率，降低并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。本研究納入目前國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的針刺治療顱腦損傷后昏迷患者的隨機對照試驗進(jìn)行Meta分析，進(jìn)而評估其療效，以期為臨床實踐及推廣提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：顱腦損傷后昏迷，診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，并經(jīng)CT或MRI確診，不限制年齡、性別、病例來源、手術(shù)等。②干預(yù)措施：針刺治療組治療措施必須采用針刺治療或配合其他非針刺治療(西醫(yī)治療、高壓氧治療等)，針刺手法、針具、穴位、治療時間和療程不限；常規(guī)治療組為除針刺以外的治療方法，如西醫(yī)治療、高壓氧治療等。③結(jié)局指標(biāo)：格拉斯哥昏迷評分(GCS)、格拉斯哥結(jié)局量表(GOS)、蘇醒情況中至少1項進(jìn)行治療前后評定。④研究類型：隨機對照研究(RCT)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機對照試驗，如動物實驗、文獻(xiàn)綜述等；②研究對象的昏迷狀態(tài)非顱腦損傷所引起；③診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或無療效判定標(biāo)準(zhǔn)，病例資料描述不完整，數(shù)據(jù)不能提取的文獻(xiàn)；④非公開發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，如會議論文等；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)僅納入發(fā)表在影響因子較高的期刊。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase，檢索時間由建庫至2020年12月。文獻(xiàn)語種限定為英文和中文。

以中國知網(wǎng)為例，中文數(shù)據(jù)庫檢索策略為：#1顱腦損傷OR顱腦創(chuàng)傷OR顱腦外傷OR腦外傷OR創(chuàng)傷性腦損傷；#2 針刺OR針灸OR電針；#3(#1)AND(#2)。

以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，英文數(shù)據(jù)庫檢索策略為：#1 craniocerebral injury OR traumatic brain injury OR brain trauma OR coma OR persistent vegetative stat；#2acupuncture and moxibustion OR acupuncture OR electroacupuncture；#3 randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR randomly OR trial OR groups；#4 humans；#5(#1)AND(#2)AND(#3)AND(#4)。

1.4 文獻(xiàn)篩選

首先利用文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress軟件查重，然后由2名經(jīng)過培訓(xùn)的評價者獨立審閱文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)，選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，若存在分歧，通過再次閱讀全文后討論決定，必要時請第三方參與討論解決，以最大限度減少誤差。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價與資料提取

采用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估手冊中的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入的RCTs進(jìn)行評價，評估內(nèi)容包括：① 隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法的使用；④結(jié)果評估者采用盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。每個方面均有3種判斷：“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“未知風(fēng)險”，由2名評價者獨立進(jìn)行評價及數(shù)據(jù)提取，然后核對，如有異議請第三方參與討論解決，所有數(shù)據(jù)錄入Excel制作信息數(shù)據(jù)庫。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata14.0軟件及國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的軟件RevMan 5.4軟件進(jìn)行分析。①效應(yīng)量合并：計數(shù)資料(蘇醒率、有效率)計算比值比(OR)及95%置信區(qū)間(CI)，計量資料(GCS)計算均數(shù)差(MD)及95%置信區(qū)間。②異質(zhì)性檢驗：以α=0.05為檢驗標(biāo)準(zhǔn)，異質(zhì)性大小程度采用χ2檢驗進(jìn)行判斷。當(dāng)各研究具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P>0.05，I2，<50%)時，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果各研究不具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P≤0.05，I2，≥50%)時，分析異質(zhì)性來源，選擇隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，必要時進(jìn)行敏感性分析；如果異質(zhì)性較大無法進(jìn)行Meta分析時，則行描述性分析。③以森林圖展示結(jié)果，采用漏斗圖和Egger檢驗法評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程

計算機檢索以上數(shù)據(jù)庫后，共獲得894篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)396篇，閱讀篇名和摘要，初步篩選后獲得文獻(xiàn)201篇，閱讀全文復(fù)篩，最終納入13項隨機對照試驗，共納入861例顱腦損傷后昏迷病例，其中針刺治療組434例，常規(guī)治療組427例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的13篇文獻(xiàn)中，外文數(shù)據(jù)庫檢索出的文獻(xiàn)均為國內(nèi)期刊翻譯版(來自《中國針灸》和《針刺研究》)，未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)，故最終納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)[7-19]。納入文獻(xiàn)中，5項研究[10，11，14，15，18]以治療后有效率為評價指標(biāo)，11項研究[7-15，17，19]以GCS評分進(jìn)行結(jié)局評價，11項研究[7-12，14-16，18，19]以治療后蘇醒率為評價指標(biāo)，3項研究[11，13，16]以GOS評分作為評價指標(biāo)，2項研究[7，9]以CRS-R評分為評價指標(biāo)，1項研究[12]以EEG、BAEP為評價指標(biāo)。納入文獻(xiàn)具體情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

運用Cochrane風(fēng)險偏倚工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險評估，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)的方法質(zhì)量偏低，應(yīng)謹(jǐn)慎對待這些研究的結(jié)果和結(jié)論。①隨機序列的產(chǎn)生：所有文獻(xiàn)均提到了隨機對照原則進(jìn)行分組，有1項研究[17]采用計算機隨機分組，11項研究[7-9，11-16，18，19]采用隨機數(shù)字表法分組，評定為“低風(fēng)險”，1項研究采用隨機分組法，評定為“未知風(fēng)險”。②分配隱藏：僅有1項研究[17]在分配隱藏中提及計算機控制分配方案，評為“低風(fēng)險”，其他研究均未對隨機進(jìn)行詳細(xì)描述，評定為“未知風(fēng)險”。③對研究者和受試者實施盲法：所有研究均未提及對研究者和受試者施盲，評定為“未知風(fēng)險”。④測量結(jié)果盲法評價：納入研究均未提及對測量結(jié)果的盲法運用，評定為“未知風(fēng)險”。⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：有2項研究[16，18]結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，評定為“高風(fēng)險”；其他研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，評定為“低風(fēng)險”。⑥選擇性報告：所有研究在方法中列出的結(jié)局指標(biāo)在結(jié)果部分均有報告，未發(fā)現(xiàn)選擇性報告，但因為無法獲取原始研究方案，不能夠完全判斷是否存在選擇性研究，故評定為“未知風(fēng)險”。⑦其他偏倚：主要考慮基線一致性，所有研究均基線一致，具有可比性，且沒有明顯的其他偏倚，評定為“低風(fēng)險”。文獻(xiàn)整體偏倚風(fēng)險評估見圖2、圖3。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險總圖

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價結(jié)果比例

2.4 Meta分析結(jié)果

各研究均以最后一次結(jié)局評估為準(zhǔn)，對研究的結(jié)局指標(biāo)(GCS評分、蘇醒率、有效率)進(jìn)行Meta分析。

2.4.1 GCS格拉斯哥昏迷評分(GCS) 共有11項研究報道了格拉斯哥昏迷評分(GCS)比較，共745例患者，針刺治療組375例，常規(guī)治療組370例。異質(zhì)性檢驗：χ2=6.43，P=0.78>0.05，I2=0%<50%，可認(rèn)為這11項研究具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：在改善GCS評分方面，針刺治療組與常規(guī)治療組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.34，95%CI(2.07，2.60)，P<0.000 01]。見圖4。

圖4 針刺治療組與常規(guī)治療組治療后結(jié)局指標(biāo)GCS比較森林圖

2.4.2 臨床蘇醒率 共有11項研究報道了蘇醒率的情況，共770例患者，針刺治療組388例，常規(guī)治療組382例。異質(zhì)性檢驗：χ2=3.86，P=0.95>0.05，I2=0%<50%，可認(rèn)為這11項研究具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：在臨床蘇醒率方面，針刺治療組與常規(guī)治療組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.08，95%CI(2.22，4.27)，P<0.01]。見圖5。

圖5 針刺治療組與常規(guī)治療組臨床蘇醒率比較森林圖

2.4.3 臨床有效率 共有5項研究報道了臨床療效的情況。因納入研究依據(jù)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)不同，在計算結(jié)局有效率時，將原研究中治療后評估為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、有效者均視為有效，無效或惡化者視為無效，最終轉(zhuǎn)化為二分類變量進(jìn)行合并分析，共371例患者，針刺治療組188例，常規(guī)治療組183例。異質(zhì)性檢驗：χ2=0.73，P=0.95>0.05，I2=0%<50%，可認(rèn)為這5項研究間存在統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：針刺治療組與常規(guī)治療組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.27，95%CI(1.33，3.88)，P<0.01]。見圖6。

圖6 針刺治療組與常規(guī)治療組臨床有效率比較森林圖

2.4.4 GCS評分發(fā)表偏倚 共有11篇文獻(xiàn)的漏斗圖圖型較對稱，因此可認(rèn)為GCS評分研究的發(fā)表偏倚較小，Meta分析結(jié)果相對可靠，見圖7。運用Egger檢驗法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，P=0.401>0.05，其95%CI[-1.412 86，0.620 094]，提示不存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖7 11項針刺治療改善顱腦損傷后昏迷患者GCS評分漏斗圖

圖8 11項針刺治療改善顱腦損傷后昏迷患者GCS評分的Egger檢驗法回歸圖

2.4.5 不良事件及安全性報道 納入研究均未報道安全性指標(biāo)，未報道因針刺而出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，顱腦損傷患者的昏迷狀態(tài)是外傷后導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷影響了腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，大腦丘腦彌散投射系統(tǒng)不能與大腦皮質(zhì)間維持正常覺醒狀態(tài)功能進(jìn)行有效聯(lián)系導(dǎo)致的[20]。針刺治療具有多種作用機制和多靶點效應(yīng)，可以有效改善腦部血流和供氧，加強對大腦皮層的直接興奮刺激，進(jìn)而達(dá)到醒腦開竅的作用[21]。針刺還能夠增加椎動脈供血，提高網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)、腦干等部位氧分壓，促使其恢復(fù)正常的生理功能，蘇醒處于抑制狀態(tài)的腦細(xì)胞[22]。實驗研究表明，針刺對腦損傷模型大鼠具有縮小腦組織壞死面積、減少腦細(xì)胞凋亡的作用[23]。

顱腦損傷后昏迷患者常常伴有多種并發(fā)癥，相關(guān)研究證實，盡早進(jìn)行有效的促醒治療非常重要[24]，而針刺治療的促醒效果很明顯，能夠顯著降低并發(fā)癥，且更有利于后期肢體康復(fù)[25]。通過對納入的13項研究的3項結(jié)局指標(biāo)(GCS評分、蘇醒率、有效率)進(jìn)行Meta分析，提示針刺治療顱腦損傷后昏迷患者具有良好的臨床療效，值得推廣。從不良反應(yīng)角度來看，針刺治療無明顯不良反應(yīng)，說明針刺治療顱腦損傷后昏迷患者具有較好的安全性。

所納入的13項研究，雖都有明確的隨機方法，但僅有1項研究提及分配隱藏方案，所有研究均未實施盲法，脫落退出情況不明，故總體文獻(xiàn)質(zhì)量一般。所有納入研究均未對隨機方法的具體實施進(jìn)行說明，納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)不一致，易形成偏倚；此外，納入文獻(xiàn)缺乏國外研究，可能會產(chǎn)生語言、地域等偏倚；納入研究的樣本量偏小，治療時間不統(tǒng)一，同時缺乏隨訪報道，也可能會帶來偏倚。

目前國內(nèi)關(guān)于針刺對顱腦損傷后昏迷促醒的臨床文獻(xiàn)越來越多，說明該療法日益受到臨床、科研工作者的重視?；诋?dāng)前的臨床證據(jù)，針刺對顱腦損傷后昏迷患者促醒具有一定優(yōu)勢。在今后的研究中，應(yīng)開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、實施嚴(yán)格、結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)一、隨訪時間更長的大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究，以進(jìn)一步為針刺對顱腦損傷后昏迷患者促醒的臨床療效及安全性提供可靠證據(jù)。