張旋 周蒙恩 周薏 李苗華 李勇 闕任燁

〔摘要〕 目的 觀察十寶潤(rùn)腸方治療瀉藥依賴性便秘氣陰兩虛證患者的臨床療效以及其對(duì)結(jié)腸動(dòng)力的影響及其機(jī)制。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例瀉藥依賴性便秘氣陰兩虛證患者分為2組，每組30例，治療組予十寶潤(rùn)腸方治療，對(duì)照組予乳果糖口服液治療，兩組療程均為4周。觀察并記錄兩組患者治療前后的總體臨床有效率;比較兩組患者Bristol糞便性狀分型正常比率、Wexner便秘癥狀評(píng)分、平均每周自發(fā)完全排便次數(shù)（spontaneous complete bowel movement， SCBM）;通過結(jié)腸傳輸試驗(yàn)觀察兩組患者結(jié)腸動(dòng)力改變情況;ELISA法檢測(cè)血清一氧化氮（nitric oxide， NO）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide， VIP）、P物質(zhì)（substance P， SP）、胃動(dòng)素（motilin， MTL）含量;采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)糞便乙酸、丙酸、丁酸及總短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）含量。結(jié)果 治療組總有效率83.33%，對(duì)照組總有效率為53.33%，治療組總體療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組Bristol糞便性狀分型正常比率較治療前明顯升高（P<0.05）;治療組Bristol糞便性狀分型正常比率為63.3%，高于對(duì)照組的33.3%（P<0.05）。治療后，兩組Wexner評(píng)分明顯降低（P<0.05），且治療組Wexner評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，治療組在48、72 h兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率明顯降低（P<0.05）;對(duì)照組在72 h節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率明顯降低（P<0.05）;治療組在72 h節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率較對(duì)照組明顯降低（P<0.05）。治療時(shí)間因素對(duì)治療組SCBM有影響（P<0.05），但對(duì)對(duì)照組SCBM影響不大（P>0.05）。治療后，治療組血清NO、VIP含量較治療前明顯降低（P<0.05），血清SP含量較治療前明顯升高（P<0.05）;對(duì)照組血清NO含量較治療前明顯降低（P<0.05），血清SP含量較治療前明顯升高（P<0.05）;治療組在改善血清NO、VIP、SP含量方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，治療組糞便乙酸、丙酸、丁酸及總SCFAs含量較治療前明顯升高（P<0.05）;對(duì)照組糞便乙酸、總SCFAs含量較治療前明顯升高（P<0.05）;治療組在改善糞便丙酸、丁酸及總SCFAs含量方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 十寶潤(rùn)腸方對(duì)瀉藥依賴性便秘總體療效優(yōu)于乳果糖，對(duì)結(jié)腸動(dòng)力具有顯著的促進(jìn)作用，其機(jī)制主要與調(diào)節(jié)胃腸激素或神經(jīng)遞質(zhì)水平及SCFAs的生成有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 瀉藥依賴性便秘;十寶潤(rùn)腸方;胃腸激素;結(jié)腸動(dòng)力;神經(jīng)遞質(zhì);短鏈脂肪酸

〔中圖分類號(hào)〕R256.3 ? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B ? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.12.020

Effect and Mechanism of Shibao Runchang Recipe on Colonic Motility in Cathartic-dependent Constipation with Qi-Yin Deficiency Syndrome

ZHANG Xuan1， ZHOU Meng’en2， ZHOU Yi3， LI Miaohua3， LI Yong2， QUE Renye3*

（1. Department of Anorectal， Shanghai TCM-integrated Hospital Affiliated Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai， 200082， China; 2. Department of Gastroenterology， Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai， 200071， China; 3. Department of Gastroenterology， Shanghai TCM-integrated Hospital Affiliated Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai， 200082， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy of Shibao Runchang Recipe in the treatment of cathartic-dependent constipation with Qi-Yin deficiency syndrome and its effect and mechanism on colonic motility. Methods 60 cathartic-dependent constipation with Qi-Yin deficiency syndrome patients were randomly divided into two groups， with 30 cases in each group. The treatment group was treated with Shibao Runchang Recipe， and the control group was treated with lactulose oral liquid. The course of treatment in both groups was 4 weeks. The overall clinical effective rate of the two groups before and after treatment was observed and recorded， and normal rate of Bristol fecal traits typing， Wexner constipation symptom score， and the average number of spontaneous complete bowel movement （SCBM） per week were compared. The changes of colonic motility were observed by colonic transit test. The content of serum nitric oxide （NO）， vasoactive intestinal peptide （VIP）， substance P （SP）， motilin （MTL） was detected by ELISA. The content of acetic acid， propionic acid， butyric acid and total short chain fatty acids （SCFAs） in feces was determined by gas chromatography-mass spectrometry. Results The total effective rate of the treatment group was 83.33%， and that of the control group was 53.33%. The overall efficacy of the treatment group was better than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the normal rate of Bristol fecal traits typing in both groups was significantly higher than before treatment （P<0.05）. The normal rate of Bristol fecal traits typing in the treatment group was 63.3%， higher than 33.3% in the control group （P<0.05）. After treatment， Wexner score in both groups decreased significantly （P<0.05）， and Wexner score in the treatment group was lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the ratio of residual markers in the treatment group was significantly decreased at 48 and 72 hours （P<0.05）. The ratio of residual markers at 72 hours in control group was significantly decreased （P<0.05）. The ratio of residual markers at 72 hours in the treatment group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Treatment time factor had influence on SCBM of treatment group （P<0.05）， but had little influence on SCBM of control group （P>0.05）. After treatment， compared with before treatment， the content of serum NO and VIP in the treatment group was significantly decreased （P<0.05）， and the content of serum SP was significantly increased （P<0.05）. In the control group， the serum NO content was significantly decreased （P<0.05）， and the serum SP content was significantly increased （P<0.05）. The content of serum NO， VIP and SP in treatment group was significantly better than those in control group （P<0.05）. After treatment， the content of acetic acid， propionic acid， butyric acid and total SCFAs in feces of the treatment group was significantly higher than those before treatment （P<0.05）; the content of acetic acid and total SCFAs in feces of control group was significantly higher than those before treatment （P<0.05）; the content of propionic acid， butyric acid and total SCFAs in the treatment group was significantly better than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Shibao Runchang Recipe has better effect than lactulose in the treatment of cathartic-dependent constipation， and can significantly promote colonic motility. Its mechanism is mainly related to the regulation of gastrointestinal hormone or neurotransmitter levels and the production of SCFAs.

〔Keywords〕 cathartic-dependent constipation; Shibao Runchang Recipe; gastrointestinal hormone; colonic motility; neurotran?

smitter; short chain fatty acids

瀉藥依賴性便秘（cathartic dependent constipation， CDC）是指慢性便秘患者長(zhǎng)期服用蒽醌類刺激性瀉劑如大黃、番瀉葉、蘆薈等，使腸壁神經(jīng)感受細(xì)胞的應(yīng)激性降低，腸壁神經(jīng)末梢細(xì)胞甚至發(fā)生崩解變性等改變，從而引起瀉劑成癮，不服用瀉劑則難以排便，所形成的頑固性便秘[1-2]，是慢傳輸型便秘（slow transit constipation， STC）的一種特殊類型，臨床治療相對(duì)棘手。目前西醫(yī)針對(duì)CDC的治療方法主要包括改變生活習(xí)慣、藥物輔助、糞菌移植、生物反饋等治療方法，但其對(duì)本病的治療效果相對(duì)較差，病情易反復(fù)[1]。中醫(yī)藥在診治慢性便秘方面積累了較為豐富的經(jīng)驗(yàn)，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》及《傷寒雜病論》就有對(duì)便秘病因病機(jī)、治則治法的論述，如在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，稱便秘為“不便”“后不利”“大便難”等?！秱摗け骊柮鞑∶}證并治》云：“大便則硬，其脾為約”，提出“脾約”一詞，并運(yùn)用麻子仁丸等方劑治療便秘。《傷寒雜病論·傷寒·卷第一·辨脈法》云：“其脈浮而數(shù)，能食，不大便者，此為實(shí)，名曰陽結(jié)也……其脈沉而遲，不能食，身量重，大便反硬，名曰陰結(jié)也”，又有“陰結(jié)”“陽結(jié)”的稱謂[3]。研究者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，即使不使用含有蒽醌類成分的中藥方劑，亦可獲得顯著的通便效果。十寶潤(rùn)腸方是在李勇教授治療慢性功能性便秘的協(xié)定方（芪榔方）的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床上CDC患者的病因病機(jī)及用藥后的反饋信息等進(jìn)行組方優(yōu)化后用于治療CDC的臨床驗(yàn)方。前期臨床研究[4]結(jié)果初步表明，其相對(duì)西藥乳果糖在治療CDC上療效更加顯著，復(fù)發(fā)率低，并且具有改善腸黏膜屏障功能的作用[4]。本研究擬從改善結(jié)腸動(dòng)力的角度出發(fā)探討十寶潤(rùn)腸方治療CDC的作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

本研究收集2019年1月至12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院門診及住院，符合CDC氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。其中，治療組30例，男11例，女19例;年齡32～70歲，中位數(shù)年齡57歲;病程1～30年，中位數(shù)病程5.5年。對(duì)照組30例，男12例，女18例;年齡34～73歲，中位數(shù)年齡57歲;病程1～30年，中位數(shù)病程6.5年。兩組年齡、性別、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過GYQY（2018-005-20）。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ?參考羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]制定，符合慢性功能性便秘的診斷。在過去的6個(gè)月內(nèi)至少有12周（不必連續(xù)）發(fā)生以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上的情況：（1）1/4以上的排便費(fèi)力;（2）1/4以上的排便干結(jié)或堅(jiān)硬（參照Bristol糞便性狀Ⅰ型或Ⅱ型[6]）;（3）1/4以上的排便時(shí)有排便不盡感;（4）1/4以上排便時(shí)有肛門直腸的梗阻或阻塞感;（5）1/4以上排便時(shí)要額外幫助（手指摳挖、盆底按摩）;（6）每周自發(fā)排糞<3次;（7）沒有排稀溏便現(xiàn)象，且不足以診斷腸易激綜合征。

1.2.2 ?中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) ?參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)《便秘中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》[7]，符合氣陰兩虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：排便次數(shù)減少，無稀便，糞便干硬難下，或糞質(zhì)不干但排便困難，或有排便不盡感。次癥：（1）氣虛（乏力懶言，納呆，腹脹）;（2）陰虛（手足心熱，形體消瘦，心煩少眠）。舌脈象：舌紅，體胖大或邊有齒痕或有裂紋、苔少，脈弱或細(xì)。符合至少2項(xiàng)主癥，2項(xiàng)次癥（氣虛和陰虛各1項(xiàng)），符合舌脈象，即可診斷為氣陰兩虛證。

1.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且滿足瀉藥依賴特征;（2）年齡18～75周歲，性別不限;（3）病程≥1年，近1年中間斷或持續(xù)服用瀉藥大于6個(gè)月的病史，且近3個(gè)月內(nèi)依賴蒽醌類藥物輔助通便;（4）經(jīng)相關(guān)檢查排除器質(zhì)性疾病;（5）自愿參加本研究并同意簽署知情同意書。

1.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠期、哺乳期婦女;（2）患有消化道等器質(zhì)性疾病，伴有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、血液系統(tǒng)等疾病;（3）患有嚴(yán)重精神疾患或認(rèn)知障礙;（4）對(duì)本試驗(yàn)中藥物不耐受者;（5）研究中認(rèn)為有任何不適宜入選的情況。

1.5 ?剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合入組標(biāo)準(zhǔn);（2）未使用試驗(yàn)藥物;（3）使用試驗(yàn)用藥之外的藥物通便;（4）在隨機(jī)化之后沒有任何數(shù)據(jù)。

1.6 ?脫落標(biāo)準(zhǔn)及處理

1.6.1 ?脫落標(biāo)準(zhǔn) ?（1）不按要求使用試驗(yàn)藥物或自行退出者;（2）試驗(yàn)過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或過敏反應(yīng);（3）因故未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期。

1.6.2 ?脫落病例的處理 ?盡量與受試者取得聯(lián)系，及時(shí)詢問原因，記錄相關(guān)信息，完成盡可能多的評(píng)估項(xiàng)目。對(duì)于因不良反應(yīng)治療無效而退出的受試者，應(yīng)采取相應(yīng)的處理措施。脫落病例的資料也應(yīng)保存留檔，此外無需再補(bǔ)充脫落病人。

1.7 ?治療方法

1.7.1 ?對(duì)照組 ?口服乳果糖口服液（批號(hào)：357227，雅培生物制品有限公司生產(chǎn)），每日1次，每次30 mL，早餐時(shí)服用，療程4周。

1.7.2 ?治療組 ?口服十寶潤(rùn)腸方（黃芪30 g，檳榔15 g，知母9 g，玉竹15 g，肉蓯蓉15 g，全瓜蔞30 g，枳實(shí)15 g，生白術(shù)60 g，火麻仁30 g，生白芍30 g），每日1劑，分2次口服，每次150 mL。所有中藥飲片均由上海雷允上藥業(yè)提供并代煎，飲片及煎藥質(zhì)量符合《上海中藥行業(yè)中藥煎藥質(zhì)量管理規(guī)范》[8]，療程4周。

1.8 ?療效觀察指標(biāo)

1.8.1 ?臨床總體療效[9] ?分為顯效、有效和無效。顯效：患者排便次數(shù)顯著增加，1～2 d 1次，糞便質(zhì)軟，排便通暢，無腹痛等情況發(fā)生。有效：患者3 d排便1次，糞便質(zhì)硬，可自行排便，但排便欠通暢，可伴有腹痛。無效：較治療前排便狀況無明顯改善，甚至加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.8.2 ?Bristol糞便性狀分型[6] ?Ⅰ型：一顆顆硬球（很難通過）。Ⅱ型：香腸狀，但表面凹凸。Ⅲ型：香腸狀，但表面有裂痕。Ⅳ型：像香腸或蛇一樣，且表面很光滑。Ⅴ型：斷邊光滑的柔軟塊狀（容易通過）。Ⅵ型：粗邊蓬松塊，糊狀大便。Ⅶ型：水狀，無固體塊（完全液體）。Ⅳ型和Ⅴ型為正常，其余為異常。Bristol糞便性狀分型正常比率=（Ⅳ型例數(shù)+Ⅴ型例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8.3 ?Wexner評(píng)分[10] ?Wexner評(píng)分系統(tǒng)主要由大便次數(shù)、困難、排空、疼痛、排便時(shí)間、協(xié)助排便、排便失敗、病史8項(xiàng)內(nèi)容組成，除協(xié)助排便按照0～2分分級(jí)評(píng)分，其余各項(xiàng)根據(jù)0～4分分級(jí)評(píng)分，總分為30分。

1.8.4 ?平均每周自發(fā)完全排便次數(shù)（spontaneous complete bowel movement， SCBM）[11] ?治療期間每周記錄患者SCBM， SCBM≥3次可以視為排便正常。

1.8.5 ?結(jié)腸傳輸試驗(yàn)[12] ?在治療前后各行一次試驗(yàn)，囑患者在檢查當(dāng)天一次性吞服20粒含有不透X射線標(biāo)志物的膠囊，然后分別在吞服膠囊后的24、48、72 h 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)記錄標(biāo)記物殘留在腸道內(nèi)的數(shù)量。若72 h排出標(biāo)志物>80%則提示結(jié)腸傳輸功能正常。殘留標(biāo)志物比率=殘留標(biāo)志物數(shù)量/總標(biāo)志物數(shù)量×100%。

1.8.6 ?血清學(xué)檢測(cè) ?ELISA法檢測(cè)健康人及CDC患者治療前后血清一氧化氮（nitric oxide， NO）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide， VIP）、P物質(zhì)（substance P， SP）、胃動(dòng)素（motilin， MTL）含量。

1.8.7 ?糞便乙酸、丙酸、丁酸及總短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）的檢測(cè)[1] ?使用分層抽樣的方法，隨機(jī)抽取治療組、對(duì)照組，每組各10例，采集糞便標(biāo)本后，使用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)乙酸、丙酸、丁酸及總SCFAs含量。在治療前后3 d禁食粗纖維和多糖類食物，進(jìn)行取樣，讓受試者將糞便排泄到干凈的容器中，盡量避免外界環(huán)境對(duì)糞便樣本的污染。糞便要收集新鮮的，通常收集在中后部的糞便，取中間內(nèi)側(cè)的糞便作為樣本。用無菌勺對(duì)新鮮的糞便進(jìn)行挖取，將糞便樣本放入無菌保存管中，樣本需1 g左右。采集好的樣本立刻放入-80 ℃冰箱進(jìn)行低溫保存。

1.9 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以“x±s”表示，否則用最大值（maximum， Max）、最小值（minimum， Min）、中位數(shù)（median， M）表示。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ?兩組治療前后臨床總體療效比較

治療組顯效率、有效率、無效率分別為53.33%、30.00%、16.67%，總有效率83.33%;對(duì)照組顯效率、有效率、無效率分別為23.33%、30.00%、46.67%，總有效率為53.33%。治療組治療后臨床總體療效高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 ?兩組治療前后Bristol糞便性狀分型正常比率比較

兩組治療前Bristol糞便性狀分型正常比率分別為6.7%、10.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組Bristol糞便性狀分型正常比率分別為63.3%、33.3%，較治療前均升高（治療組χ2=21.172，P=0.000<0.05;對(duì)照組χ2=4.812，P=0.028<0.05）;治療組Bristol糞便性狀分型正常比率高于對(duì)照組（χ2=5.406，P=0.020<0.05）。見表2。

2.3 ?兩組治療前后Wexner便秘癥狀評(píng)分及結(jié)腸傳輸試驗(yàn)比較

兩組治療前Wexner評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組Wexner評(píng)分均降低（治療組t=15.936，P=0.000<0.05;對(duì)照組t=9.514，P=0.000<0.05），且治療組Wexner評(píng)分低于對(duì)照組（t=6.676，P=0.000<0.05）。見表3。

兩組治療前各時(shí)間節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療前后時(shí)間因素對(duì)兩組殘留標(biāo)志物比率均有影響（治療組治療前F=31.056，P=0.031<0.05;治療組治療后F=43.923，P=0.022<0.05;對(duì)照組治療前F=21.816，P=0.043<0.05;對(duì)照組治療后F=34.641，P=0.028<0.05）。治療后，治療組在48 h（F=38.72，P=0.025<0.05）與72 h（F=92.09，P=0.011<0.05）兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率均降低，在24 h節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.084，P=0.153>0.05）;對(duì)照組在72 h節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率降低（F=49.747，P=0.020<0.05），在24 h（F=2.867，P=0.232>0.05）與48 h（F=7.182，P=0.116>0.05）兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組在72 h節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率較對(duì)照組降低（F=34.468，P=0.028<0.05），在24 h（F=3.767，P=0.192>0.05）與48 h（F=9.566，P=0.091>0.05）兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)殘留標(biāo)志物比率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.4 ?兩組治療期間平均每周SCBM比較

治療時(shí)間因素對(duì)治療組SCBM有影響（P<0.05），時(shí)間因素對(duì)對(duì)照組SCBM影響不大（P>0.05）。第一周至第四周，治療組與對(duì)照組比較，SCBM雖均有所升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 ?兩組治療前后血清NO、VIP、SP、MTL含量比較

兩組治療前血清NO、VIP、SP、MTL含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，治療組血清NO（t=8.394，P=0.000<0.05）、VIP（t=3.532，P=0.002<0.05）含量較治療前均降低，血清SP含量較治療前升高（t=15.451，P=0.000<0.05），血清MTL含量與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，對(duì)照組血清NO含量較治療前降低（t=3.671，P=0.002<0.05），血清SP含量較治療前升高（t=8.859，P=0.000<0.05），血清VIP、MTL含量與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組在改善血清NO（t=3.499，P=0.003<0.05）、VIP（t=2.654，P=0.016<0.05）、SP（t=7.074，P=0.000<0.05）含量方面優(yōu)于對(duì)照組，兩組在改善MTL含量方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 ?兩組治療前后糞便SCFAs含量比較

兩組治療前糞便乙酸、丙酸、丁酸及總SCFAs含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，治療組糞便乙酸（t=9.162，P=0.000<0.05）、丙酸（t=7.587，P=0.000<0.05）、丁酸（t=10.936，P=0.000<0.05）及總SCFAs（t=9.490，P=0.000<0.05）含量較治療前均升高。治療后，對(duì)照組糞便乙酸（t=7.737，P=0.000<0.05）、總SCFAs（t=7.561，P=0.000<0.05）含量較治療前均升高，糞便丙酸、丁酸含量與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組在改善糞便丙酸（t=5.966，P=0.000<0.05）、丁酸（丁酸t(yī)=10.722，P=0.000<0.05）及總SCFAs（t=5.014，P=0.000<0.05）含量方面優(yōu)于對(duì)照組，兩組在改善乙酸含量方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

大多數(shù)便秘由患者自行管理，但是由于患者對(duì)慢性便秘缺乏正確的認(rèn)識(shí)，造成了瀉劑的濫用。濫用瀉劑是目前引起CDC的主要原因。其中，含有蒽醌類的瀉劑是最廉價(jià)、最有效、最易獲取的，故許多患者長(zhǎng)期服用蒽醌類瀉劑幫助排便。蒽醌類瀉藥可以刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)，增強(qiáng)腸道蠕動(dòng)，刺激腸道分泌，長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)腸神經(jīng)造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷[13]，使得腸道蠕動(dòng)減少，對(duì)糞便刺激反應(yīng)降低，患者不服用此類藥物則無便意且不能自行排便，因此患者會(huì)對(duì)刺激性瀉劑產(chǎn)生依賴性，甚至成癮。另外蒽醌類瀉劑破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞吸收、分泌、運(yùn)動(dòng)的變化[14]，可引起腸黏膜的損傷并導(dǎo)致凋亡、損失，當(dāng)足夠的細(xì)胞被破壞，腸黏膜的特征性色素沉著就顯現(xiàn)，從而導(dǎo)致結(jié)腸黑變[15]。本次研究中發(fā)現(xiàn)，CDC患者存在結(jié)腸動(dòng)力障礙的情況，由此可見，結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能減退可能是CDC的直接原因。

影響結(jié)腸動(dòng)力的因素有許多，如一些胃腸激素或神經(jīng)遞質(zhì)、Cajal間質(zhì)細(xì)胞異常、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物等等。其中胃腸激素或神經(jīng)遞質(zhì)分泌紊亂是目前研究較多的機(jī)制之一。MTL可通過血循環(huán)作用于胃腸平滑肌細(xì)胞相應(yīng)的受體，具有調(diào)節(jié)胃腸移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波的作用。有研究顯示，MTL可以促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，使得結(jié)腸平滑肌收縮幅度增強(qiáng)，起到促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)的作用[16]。SP是一種胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)，其既可結(jié)合于消化道平滑肌細(xì)胞膜上的SP受體，又可通過類似膽堿能作用，發(fā)揮促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮的作用。VIP是一種存在于中樞系統(tǒng)和胃腸神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，它主要作用于平滑肌，可以抑制胃腸蠕動(dòng)、延緩胃排空，從而使得胃腸蠕動(dòng)減弱[17]。而VIP的作用最終是通過釋放NO實(shí)現(xiàn)的，而NO釋放后又可進(jìn)一步增加VIP的合成，兩者起協(xié)同促進(jìn)作用，共同引起胃腸道平滑肌和括約肌舒張[18]。

腸道微生物也通過其代謝產(chǎn)物影響腸結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物在可以酵解膳食纖維、低聚糖、抗性淀粉以及蛋白質(zhì)氨基酸等產(chǎn)生SCFAs，主要產(chǎn)物為乙酸、丙酸和丁酸，它們占所有單鏈脂肪酸含量的95%以上[19]。SCFAs不僅可以為腸道黏膜細(xì)胞供能，而且還具有維持水電解質(zhì)平衡、影響細(xì)胞增生與分化、抗炎癥及氧化應(yīng)激、保護(hù)腸道屏障及調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)等重要作用[20]。有研究發(fā)現(xiàn)SCFAs一方面可以通過G蛋白偶聯(lián)受體43，促進(jìn)腸道內(nèi)5-羥色胺的分泌，促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，另一方面還可以抑制組蛋白去乙?；傅幕钚裕龠M(jìn)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，從而產(chǎn)生膽堿能促動(dòng)力效應(yīng)[21-22]?；旌闲噪y治性便秘患者大便中乙酸、丙酸、丁酸等單鏈脂肪酸含量減少，G蛋白偶聯(lián)受體43、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)水平顯著減少，可能與混合性難治性便秘的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[23-24]。

目前，西醫(yī)治療藥物依賴性便秘尚缺乏滿意療效，備受關(guān)注的骶神經(jīng)刺激和生物反饋等技術(shù)的應(yīng)用，由于其不完善的治療體系，較差的患者依從性及高昂的治療費(fèi)用，無法有效臨床推廣[25];糞菌移植技術(shù)由于質(zhì)量和安全性不可控，制備工藝復(fù)雜，供體篩選流程繁瑣，無法投入工業(yè)量產(chǎn)[26];盡管便秘治療手術(shù)理念和術(shù)式迭代更新，但便秘重癥患者治療仍存在較大并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[27]。因此，提高中醫(yī)藥治療CDC的療效顯得尤為迫切。十寶潤(rùn)腸方是在導(dǎo)師李勇教授治療慢性功能性便秘經(jīng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上根據(jù)CDC之病因病機(jī)所改良而得的有效方劑。方中黃芪健脾胃之氣，檳榔行氣消積，行氣而不耗氣，兩藥共為君藥;知母、玉竹、白芍滋陰生津潤(rùn)燥，三藥共為臣藥;枳實(shí)行氣寬中、通便消脹，生白術(shù)健脾生津，兩藥合用取枳術(shù)丸之義，全瓜蔞、火麻仁潤(rùn)腸通便，四藥共為佐藥;肉蓯蓉溫陽潤(rùn)腸通便，CDC患者長(zhǎng)期服用瀉藥致氣陰兩虛，而孤陰不生，故少佐溫陽之品可陽中求陰，故為使藥。十藥合用，共奏滋陰潤(rùn)腸，益氣通下之功效。以往的研究發(fā)現(xiàn)十寶潤(rùn)腸方可顯著改善CDC患者的中醫(yī)癥候，且遠(yuǎn)期療效優(yōu)于乳果糖，其可能具有調(diào)節(jié)腸黏膜屏障功能的作用[3]。本次研究發(fā)現(xiàn)，十寶潤(rùn)腸方對(duì)CDC患者的總體臨床療效顯著（P<0.05），在改善大便性狀、便秘癥狀、結(jié)腸傳輸試驗(yàn)等方面均優(yōu)于乳果糖口服液（P<0.05），在改善SCBM方面兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。另外，從胃腸激素或神經(jīng)遞質(zhì)以及糞便SCFAs兩方面探索了十寶潤(rùn)腸方調(diào)節(jié)結(jié)腸動(dòng)力的機(jī)制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，十寶潤(rùn)腸方可顯著升高血清SP含量（P<0.05），降低NO、VIP含量（P<0.05），對(duì)MTL無顯著影響（P>0.05），且能夠顯著增加糞便單鏈脂肪酸乙酸、丙酸、丁酸及總SCFAs含量（P<0.05）。

綜上所述，十寶潤(rùn)腸方臨床療效確切，并可顯著改善患者結(jié)腸動(dòng)力，其可能具有調(diào)節(jié)胃腸激素及神經(jīng)遞質(zhì)的分泌以及促進(jìn)腸道SCFAs合成有關(guān)。該方值得作為CDC治療的驗(yàn)方進(jìn)一步研究和推廣。

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〔收稿日期〕2021-10-13

〔基金項(xiàng)目〕上海市青年科技英才揚(yáng)帆計(jì)劃項(xiàng)目（19YF1445200）;虹口區(qū)“國(guó)醫(yī)強(qiáng)優(yōu)”中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目（HGY-KY-2018-20）;上海市科委引導(dǎo)類項(xiàng)目（18401904000）。

〔作者簡(jiǎn)介〕張 ?旋，女，主治醫(yī)師，碩士，研究方向：肛腸良性疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。

〔通信作者〕*闕任燁，男，主治醫(yī)師，在讀博士研究生，E-mail：824492@qq.com。