郭 琦，熊超逸，葉 璐

原發(fā)于女性生殖道的惡性黑色素瘤少見(jiàn)，其惡性程度高，轉(zhuǎn)移早，預(yù)后極差。原發(fā)性子宮頸惡性黑色素瘤(primary malignant melanoma of the cervix, PMMC)臨床極其罕見(jiàn)，占女性生殖道惡性黑色素瘤的3%～9%，其復(fù)發(fā)率高、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存率低，多發(fā)于絕經(jīng)后女性。目前，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道PMMC不足200例[1]。本文回顧性分析6例PMMC，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后，為臨床與病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2008年8月～2018年12月江西省婦幼保健院診治的6例PMMC，其中1例來(lái)自外院手術(shù)切除標(biāo)本?；颊吣挲g38～61歲，中位年齡53.5歲，5例已絕經(jīng)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡下觀(guān)察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，所用抗體均購(gòu)自福州邁新公司。用TBS代替一抗作為陰性對(duì)照，用已知陽(yáng)性切片作為陽(yáng)性對(duì)照，DAB顯色。所有組織病理學(xué)診斷均由兩位高年資病理醫(yī)師閱片，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)進(jìn)行。對(duì)6例患者進(jìn)行門(mén)診和電話(huà)隨訪(fǎng)，截至?xí)r間2020年6月30日。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)本組6例患者臨床表現(xiàn)均為陰道不規(guī)則出血，癥狀持續(xù)時(shí)間10余天至3個(gè)月不等。根據(jù)2018年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)子宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，本組6例患者中1例為Ⅰ期，1例為Ⅳ期，4例為Ⅱ期(表1)。

2.2 病理學(xué)特征腫瘤呈結(jié)節(jié)狀或外生菜花樣，病灶最大徑1～3.5 cm，浸潤(rùn)子宮頸壁，部分呈黑褐色。鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞彌漫分布，排列呈肉瘤樣、巢狀或結(jié)節(jié)狀，部分呈裂隙樣、小腺泡狀結(jié)構(gòu)，部分圍繞血管呈假乳頭樣結(jié)構(gòu)(圖1)。細(xì)胞形態(tài)多樣，呈上皮樣、梭形細(xì)胞樣，部分呈較一致的小圓細(xì)胞樣(圖2)，大部分細(xì)胞大小不一致，可見(jiàn)瘤巨細(xì)胞(圖3)。胞質(zhì)豐富，紅染或淡染，少數(shù)呈空泡樣，核呈圓形、卵圓形、多邊形或梭形，可見(jiàn)嗜酸性大核仁(圖4)，常見(jiàn)壞死及病理性核分裂象。例1、3、4、5可見(jiàn)多少不等的色素，例2、6幾乎不見(jiàn)色素。

2.3 免疫組化染色腫瘤細(xì)胞CD56(4/5)、S-100(5/6)、HMB-45(5/6)(圖5)、Melan-A(6/6)(圖6)、vimentin(6/6)陽(yáng)性，CK(AE1/AE3)(2/6)、Syn(1/5)、CgA(1/5)灶陽(yáng)性，ER、PR均陰性(6/6)，Ki-67增殖指數(shù)10%～90%，其余上皮、淋巴、肌源性標(biāo)記均陰性。

①②③④⑤⑥

2.4 治療及隨訪(fǎng)3例行根治術(shù)，其中2例輔助放、化療或化療；1例未行手術(shù)治療，行放、化療及免疫治療?；煵捎米仙即?鉑類(lèi)藥物。截至隨訪(fǎng)時(shí)間，除例2確診后28個(gè)月仍健在，例4失訪(fǎng)，余4例患者在確診3～16個(gè)月死亡(表1)。

表1 6例PMMC患者的臨床資料

3 討論

PMMC常見(jiàn)于絕經(jīng)后女性，發(fā)病年齡38～80歲，平均57歲，中位年齡56.5歲[2]。臨床表現(xiàn)常見(jiàn)陰道出血，其次為陰道排液，也可出現(xiàn)性交困難、接觸性出血等。婦科檢查發(fā)現(xiàn)50%病例累及陰道穹隆。本組均出現(xiàn)陰道出血癥狀，其中2例為接觸性出血，發(fā)現(xiàn)時(shí)1例病灶局限在子宮頸，4例累及陰道或子宮旁組織，1例累及鄰近器官?；颊呔鶡o(wú)全身皮膚黏膜黑痣糜爛、破潰史及子宮頸黑變病或其他色素性病變史。

目前，關(guān)于PMMC的組織學(xué)來(lái)源和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其起源于子宮頸上皮基底層黑色素細(xì)胞，部分學(xué)者認(rèn)為可能是子宮頸間質(zhì)或由交界痣惡變而來(lái)，或由神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移而來(lái)，與放射接觸、種族、HPV感染、激素水平等有關(guān)[3-4]。本組3例術(shù)前行陰道分泌物HPV檢測(cè)均陰性。

PMMC通常表現(xiàn)為外生性息肉樣腫塊(與浸潤(rùn)性子宮頸癌出現(xiàn)浸潤(rùn)性病灶不同)、單一界限清楚或多發(fā)瘤結(jié)節(jié)，有時(shí)平坦或形成潰瘍。腫瘤直徑0.3～9 cm，平均2.99 cm。色素沉著的病灶一般為深色，有時(shí)略帶紅棕色[5-6]。本組病例多見(jiàn)外生或者呈菜花樣病灶，觸之易出血，部分呈深黑色。

PMMC的鏡下形態(tài)多樣且復(fù)雜，常見(jiàn)為梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞，少數(shù)為圓形或透明細(xì)胞。梭形細(xì)胞內(nèi)可含胞質(zhì)內(nèi)黑色素顆粒。上皮樣細(xì)胞體積大，具有稀少嗜酸性胞質(zhì)、核深染和顯著核仁，也可見(jiàn)具有豐富胞質(zhì)、大的泡狀核和異常核分裂。細(xì)胞通常表現(xiàn)為不同程度多態(tài)性及大量核分裂象，常見(jiàn)核內(nèi)及胞質(zhì)包涵體，少見(jiàn)多核巨細(xì)胞。腫瘤可侵犯子宮頸黏膜，子宮頸間質(zhì)纖維組織反應(yīng)、交界性改變常見(jiàn)于鄰近子宮頸上皮[3]。例1周?chē)ｐつけ砻嫔掀ぜ敖唤缣幙梢?jiàn)腫瘤細(xì)胞。例1、3、5見(jiàn)少量分布不均色素，例4見(jiàn)大量色素，而例2、6幾乎不見(jiàn)色素。例4行子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，鏡下見(jiàn)較多散在細(xì)胞含有色素，細(xì)胞有一定異型性，有助于診斷。

無(wú)色素性惡性黑色素瘤或色素分布不均的活檢標(biāo)本中，診斷具有一定困難，易誤診為分化差的鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、橫紋肌肉瘤、間質(zhì)肉瘤、淋巴瘤等。具有梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞的PMMC需與子宮頸癌肉瘤鑒別[7]。惡性黑色素瘤免疫組化標(biāo)記S-100、HMB-45、Melan-A和vimentin陽(yáng)性，上皮標(biāo)志物陰性可與分化差的鱗狀細(xì)胞癌、腺癌鑒別，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性可與子宮頸小細(xì)胞癌鑒別[8]，肌源性標(biāo)志物陰性可與橫紋肌肉瘤鑒別[9]。PMMC需與繼發(fā)性病變鑒別。原發(fā)腫瘤病變附近表皮內(nèi)常可觀(guān)察到交界活性，殘存正常表皮也可見(jiàn)黑色素，且身體其他部位無(wú)惡性黑色素瘤。繼發(fā)性腫瘤多生長(zhǎng)在表皮基膜以下，罕見(jiàn)表皮的交界活性，然而惡性黑色素瘤常對(duì)表皮造成破壞，組織學(xué)鑒別困難。文獻(xiàn)報(bào)道PMMC中，約一半病例確認(rèn)有表皮的交界活性。實(shí)際工作中，由于繼發(fā)性惡性黑色素的原發(fā)灶非常隱蔽，很難做到完全排外[3]。

由于PMMC發(fā)病率極低，治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療、靶向治療及聯(lián)合治療等。目前，手術(shù)治療仍是早期PMMC的主要手段。Yuan等[10]回顧性分析14 例PMMC顯示，手術(shù)組平均生存時(shí)間高于非手術(shù)組(P<0.05)，提示根治性子宮切除及盆腔淋巴結(jié)清掃為患者提供較好的預(yù)后。研究顯示，子宮頸惡性黑色素瘤FIGOⅠ、Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ期5年總生存率分別為18.8%～25%、11.1%～14%、0，多數(shù)患者3年內(nèi)死亡[1]。本組1例FIGOⅠ患者確診后28個(gè)月仍健在(1/5)，表明早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的重要性。子宮頸惡性黑色素瘤惡性程度高，診斷較困難，無(wú)色素性惡性黑色素易誤診，治療難度大，預(yù)后極差，尋求可靠改善預(yù)后的治療方法是今后的目標(biāo)。PMMC早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。