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        細(xì)支氣管腺瘤15例臨床病理分析

        2021-12-23 06:41:08李么愁于香莉趙魯笳

        李么愁,李 英,于香莉,趙魯笳

        2002年Ishikawa[1]首次報(bào)道并命名肺纖毛黏液結(jié)節(jié)乳頭狀腫瘤(ciliated moconodular papillary tumor, CMPT),2018年Chang等[2]將細(xì)支氣管上皮增生且有連續(xù)基底細(xì)胞的腫瘤統(tǒng)一命名為細(xì)支氣管腺瘤(bronchiolar adenoma, BA)。根據(jù)形態(tài)學(xué)及免疫表型特點(diǎn),BA被分為近端型(富于黏液細(xì)胞及纖毛細(xì)胞、細(xì)胞成分與支氣管上皮相似)和遠(yuǎn)端型(缺少黏液細(xì)胞及纖毛細(xì)胞、細(xì)胞成分與肺泡上皮相似)[3-4]。典型BA易于診斷,但對(duì)于非典型病例診斷仍較為困難。本文收集15例BA分析其臨床病理特征、診斷、鑒別診斷,旨在提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

        1 材料與方法

        1.1 臨床資料收集2018年1月~2021年4月遼寧省大連市第五人民醫(yī)院15例肺BA。病例資料包括患者性別、年齡、病灶位置及大小、臨床表現(xiàn)、吸煙史、治療及隨訪(fǎng)等信息。

        1.2 方法

        1.2.1免疫組化 標(biāo)本均經(jīng)福爾馬林固定石蠟包埋(formalin-fixed and parrffin-embedded, FFPE),4 μm厚連續(xù)切片,行HE及免疫組化EnVision法染色。抗體TTF-1、Napsin A、CK7、CEA、CK5/6、p40、p63、Ki-67,均購(gòu)自福州邁新公司。具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行,用已知一抗陽(yáng)性組織作為陽(yáng)性對(duì)照,用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。所有切片均由兩名高年資病理醫(yī)師進(jìn)行閱片。

        1.2.2基因檢測(cè) 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、TP53等基因突變均采用核酸提取試劑盒提取FFPE樣本的基因組DNA,應(yīng)用NGS(Next Generation Sequencing)法檢測(cè)基因改變。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床特征15例BA中男性5例、女性10例,以女性多見(jiàn);主要發(fā)生于中老年人(35~78歲),中位年齡63歲;2例男性有吸煙史;3例有咳嗽、咳痰及胸悶的癥狀,其余均無(wú)臨床表現(xiàn);均無(wú)惡性腫瘤家族史。影像學(xué)顯示7例表現(xiàn)為密度混雜磨玻璃樣結(jié)節(jié),3例為界清結(jié)節(jié),1例邊緣欠清晰伴毛刺征,4例為結(jié)節(jié)樣病變;10例病灶大小在隨訪(fǎng)中保持穩(wěn)定,后期有增長(zhǎng)或患者主動(dòng)要求手術(shù),5例CT發(fā)現(xiàn)病灶1天~1個(gè)月后行手術(shù)治療。

        2.2 病理學(xué)檢查

        2.2.1眼觀 病變位于左肺10例,右肺5例,均位于肺葉周邊部。病變切面灰白色或灰黑色,質(zhì)中或質(zhì)軟,均較小,直徑0.3~2.0 cm,平均0.75 cm,多邊界清楚,部分病灶切面略有光澤,均未見(jiàn)包膜。

        2.2.2鏡檢 本組4例BA為近端型,其余為遠(yuǎn)端型。腫瘤鏡下主要有兩種結(jié)構(gòu)特征:乳頭型和平坦型,兩種形態(tài)可共存或以某一型為主。腔面均被覆單層立方或矮柱狀上皮(Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和克拉拉細(xì)胞),腫瘤細(xì)胞溫和,細(xì)胞核位于基底部排列規(guī)整,無(wú)明顯異型性、核分裂及壞死,多靠近支氣管及厚壁小血管。乳頭型間質(zhì)可見(jiàn)纖維血管軸心,腔面可見(jiàn)纖毛細(xì)胞,部分富含黏液細(xì)胞,其周可形成黏液湖,近端型BA更多見(jiàn)(圖1)。平坦型表現(xiàn)為大小不等腺管結(jié)構(gòu),遠(yuǎn)端型BA中更多見(jiàn),常缺乏黏液細(xì)胞,間質(zhì)可見(jiàn)纖維組織增生,肺泡間隔增寬,部分可見(jiàn)淋巴細(xì)胞灶狀聚集。

        本組11例非典型BA中2例與癌同灶,BA均位于病灶周邊。其中1例為遠(yuǎn)端型BA伴浸潤(rùn)性腺癌,非典型BA與正常肺交界處腔面細(xì)胞溫和且存在基底細(xì)胞,隨著腺上皮異型性增加,基底細(xì)胞逐漸減少,最終轉(zhuǎn)變?yōu)榻?rùn)性腺癌,BA與癌交界處細(xì)胞核增大深染(圖2),形態(tài)類(lèi)似不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)/原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)。另1例近端型BA伴黏液腺癌,BA與癌交界處可見(jiàn)兩種形態(tài)的腺體,分別內(nèi)襯柱狀細(xì)胞和黏液細(xì)胞(圖3)。

        2.2.3免疫表型 所有BA腔面細(xì)胞TTF-1均陽(yáng)性(部分基底細(xì)胞可陽(yáng)性,陽(yáng)性強(qiáng)度弱于腔面細(xì)胞)(圖4)、CK7彌漫陽(yáng)性,Napsin A陽(yáng)性(8/12)或陰性(4/12),CEA陽(yáng)性(4/7)或陰性(3/7),Ki-67不超過(guò)5%。4例經(jīng)典型BA顯示完整且連續(xù)的基底細(xì)胞(CK5/6、p40、p63陽(yáng)性),呈典型的“雙層結(jié)構(gòu)”;11例非典型BA部分區(qū)域存在“雙層結(jié)構(gòu)”,而部分區(qū)域缺乏基底細(xì)胞(CK5/6、p40、p63部分區(qū)域陽(yáng)性,部分區(qū)域陰性)(圖5、6)。

        2例非典型BA與癌同灶病例中,腫瘤部分腺體存在基底細(xì)胞(p40、CK5/6陽(yáng)性)(圖7~9),其中1例非典型BA伴黏液腺癌,免疫組化顯示BA與癌交界處分別內(nèi)襯柱狀細(xì)胞和黏液細(xì)胞的腺體基底細(xì)胞均缺失(p40、CK5/6均陰性)(圖10)。

        ①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩圖1 非典型BA腫瘤呈乳頭狀及腺管狀排列,腔面細(xì)胞立方形,部分含纖毛 圖2 非典型BA伴浸潤(rùn)性腺癌,與癌交界處腔面細(xì)胞有異型性 圖3 非典型BA伴黏液腺癌,可見(jiàn)分別內(nèi)襯柱狀細(xì)胞和黏液細(xì)胞的兩種腺體 圖4 非典型BA腔面細(xì)胞及部分基底細(xì)胞TTF-1陽(yáng)性,EnVision法 圖5 非典型BA部分區(qū)域基底細(xì)胞p40陽(yáng)性,EnVision法 圖6 非典型BA部分區(qū)域基底細(xì)胞CK5/6陽(yáng)性,EnVision法 圖7 非典型BA伴浸潤(rùn)性腺癌,BA與癌交界處基底細(xì)胞p40陽(yáng)性,部分腺體缺乏基底細(xì)胞,En-Vision法 圖8 非典型BA伴黏液腺癌,部分區(qū)域基底細(xì)胞p40陽(yáng)性,EnVision法 圖9 非典型BA伴黏液腺癌,部分區(qū)域基底細(xì)胞CK5/6陽(yáng)性,EnVision法 圖10 非典型BA伴黏液腺癌,分別內(nèi)襯柱狀細(xì)胞和黏液細(xì)胞的腺體p40均陰性,EnVision法

        2.3 基因檢測(cè)1例非典型BA與腺癌同灶,基因檢測(cè)示EGFR基因19號(hào)外顯子缺失、TP53基因4號(hào)外顯子點(diǎn)突變。另1例非典型BA伴非同灶腺癌,基因檢測(cè)示腺癌EGFR基因20號(hào)外顯子突變、AKT1基因3號(hào)外顯子突變。

        2.4 治療及隨訪(fǎng)所有病例均接受肺葉楔形切除或肺葉切除,術(shù)前高度可疑肺癌者行肺癌根治術(shù)。術(shù)中冷凍切片診斷:3例良性病變,4例AAH/AIS,3例腺癌,3例黏液性腫瘤,描述性診斷2例(細(xì)支氣管肺泡上皮細(xì)胞瘤樣增生、腺瘤樣生長(zhǎng))。術(shù)后病理示5例伴腺癌(1例同灶),1例伴黏液腺癌(同灶),1例伴AIS,2例伴AAH(表1)。所有病例無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間1~53個(gè)月,中位隨訪(fǎng)時(shí)間15個(gè)月,患者無(wú)復(fù)發(fā)和死亡。

        表1 15例BA臨床病理特征

        3 討論

        BA是WHO(2021)胸部腫瘤分類(lèi)新收錄的良性腫瘤[5],主要發(fā)生于肺周邊部,以中老年多見(jiàn),也有19歲患者的報(bào)道[6]。BA缺乏特異性的臨床表現(xiàn),與吸煙無(wú)相關(guān)性,影像學(xué)常為肺實(shí)質(zhì)小的磨玻璃樣結(jié)節(jié)。術(shù)中冷凍切片或不典型病例的病理診斷易與早期肺癌混淆。

        BA形態(tài)結(jié)構(gòu)溫和,鏡下呈平坦?fàn)罨蛉轭^狀生長(zhǎng),典型者有“腔面”與“基底”雙細(xì)胞層,近端型BA富含黏液,但不典型者仍需行鑒別診斷。(1)細(xì)支氣管周?chē)?peribronchiolar metaplasia, PBM):也有基底細(xì)胞和纖毛柱狀上皮構(gòu)成的雙層結(jié)構(gòu),小而多灶發(fā)生(單個(gè)直徑常小于1 mm),組織形態(tài)單一,多伴炎癥背景。單純化生性病變可能無(wú)法形成腫塊,僅顯微鏡下可見(jiàn)。孤立性PBM罕見(jiàn),僅從形態(tài)學(xué)及免疫組化無(wú)法與BA進(jìn)行鑒別,基因檢測(cè)可能存在差異[7]。(2)AAH/AIS:腫瘤細(xì)胞核異型性更大,呈釘突狀,無(wú)乳頭、纖毛細(xì)胞及基底細(xì)胞,黏液性AIS少見(jiàn)。BA異型性輕微,存在基底細(xì)胞。張杰等[4]認(rèn)為完全缺乏基底細(xì)胞的BA變異型可診斷為細(xì)支氣管AIS,參考早期肺腺癌進(jìn)行治療。(3)黏液腺癌:腫瘤細(xì)胞異型性較小,呈高柱狀,核位于基底,排列規(guī)則,沿肺泡壁生長(zhǎng),可形成微乳頭并分泌黏液,伴黏液池形成,常多灶、跳躍性生長(zhǎng)。這些特點(diǎn)與近端型BA十分相似,但黏液腺癌沒(méi)有基底細(xì)胞易與BA區(qū)分,浸潤(rùn)性黏液腺癌常侵犯間質(zhì)及胸膜,呈侵襲性生長(zhǎng)。

        Chang等[2]首次提出BA并強(qiáng)調(diào)基底細(xì)胞應(yīng)該是連續(xù)的。王恩華[3]報(bào)道BA是良性病變,其與癌根本的區(qū)別是存在連續(xù)的基底細(xì)胞和腔面細(xì)胞圍成的“雙層結(jié)構(gòu)”。但實(shí)際工作中我們常會(huì)遇到基底細(xì)胞部分消失甚至完全消失的病例(特別是遠(yuǎn)端型BA),其腔面細(xì)胞符合經(jīng)典型BA形態(tài)學(xué)特征,但部分區(qū)域缺乏基底細(xì)胞,也不能用“惡性”解釋?zhuān)Q(chēng)之為非典型BA[4,8],僅由單層BA樣腔面細(xì)胞構(gòu)成的病變稱(chēng)為BA變異型。Shao等[9]認(rèn)為經(jīng)典型BA、有單細(xì)胞層的BA及單細(xì)胞層BA樣病變可能是一組譜系性病變,基底細(xì)胞的逐漸缺失提示惡性轉(zhuǎn)化。

        本組非典型BA中3例伴微浸潤(rùn)腺癌、1例伴AIS、1例伴AAH,均為遠(yuǎn)端型,可見(jiàn)非典型BA與早期癌及癌前病變關(guān)系密切,常相伴發(fā)生。同時(shí),在1例與浸潤(rùn)性腺癌同灶的病例中,BA與癌交界處細(xì)胞核增大深染形態(tài)類(lèi)似AAH/AIS,說(shuō)明非典型BA可能具有惡性潛能,基底細(xì)胞缺失的病變可能會(huì)向癌前病變轉(zhuǎn)化。另外,在1例肺黏液腺癌與非典型BA同灶的病例中,可見(jiàn)黏液腺癌邊緣兩種BA樣腺體形態(tài)相對(duì)溫和,分別內(nèi)襯黏液細(xì)胞和柱狀細(xì)胞,免疫組化標(biāo)記兩者p40均陰性,而其外圍區(qū)域腺體基底細(xì)胞部分存在(p40、CK5/6陽(yáng)性),提示非典型BA可能是黏液腺癌的前體病變。Udo等[10]從分子遺傳學(xué)證實(shí)BA與黏液腺癌有相似特征,兩者HNF4α、MUC5B和PD-L1均陽(yáng)性,且包含3個(gè)相同的致病性突變(BRAF-V600E、AKT1-E17K和KRAS-G12D)。同時(shí),BA可呈跳躍性生長(zhǎng)、間質(zhì)纖維聚集、腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁生長(zhǎng)、破壞肺泡壁、CK7和CEA陽(yáng)性、驅(qū)動(dòng)基因突變(BRAF、EGFR、KRAS、AKT1、ALK[11-14])都支持這些假設(shè)。BA中Ki-67增殖指數(shù)一般小于5%,但個(gè)別病例可達(dá)10%,應(yīng)警惕惡變可能[12,15]。

        目前,關(guān)于BA與癌同灶或非典型BA惡變的病例較少,現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道均無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且無(wú)癌變的直接證據(jù),基因改變只能說(shuō)明克隆性。2020年Guo等[16]報(bào)道的遠(yuǎn)端型BA腔面細(xì)胞TTF-1彌漫陽(yáng)性,而對(duì)應(yīng)的基底細(xì)胞TTF-1陰性,與本組及Chang等研究結(jié)果不一致,Guo等認(rèn)為此種現(xiàn)象發(fā)生在細(xì)支氣管和肺泡上皮移行處(bronchioalveolar junctions, BADJ),是細(xì)支氣管結(jié)構(gòu)向肺泡上皮轉(zhuǎn)化的結(jié)果。本文作者認(rèn)為遠(yuǎn)端型BA可能發(fā)生于BADJ,該處基底細(xì)胞并不完整,腫瘤細(xì)胞起源于支氣管肺泡干細(xì)胞(bronchioalveolar stem cells, BASC),基底細(xì)胞缺失是由于干細(xì)胞向不同方向分化。BA及其變異型也可能是一組獨(dú)立存在的疾病,溫和的細(xì)胞形態(tài)、缺乏病理性核分裂及基底細(xì)胞提示其良性本質(zhì),不過(guò)需要更長(zhǎng)時(shí)間和大樣本量隨訪(fǎng)來(lái)確定其生物學(xué)行為。

        2015~2021年發(fā)表的13篇文獻(xiàn)報(bào)道98例BA基因改變結(jié)果包括BRAF 突變(28/91)、EGFR突變(28/90)、KARS(11/74)、ALK重排(2/21)等[2,5,8-14,17-20],其中BRAF-V600E基因點(diǎn)突變頻率相對(duì)較高(27/91)。盡管這種改變?cè)谠S多腫瘤中常會(huì)出現(xiàn)(甲狀腺乳頭狀癌、黑色素瘤等),但與肺腺癌無(wú)重疊,后者BRAF-V600E突變并不常見(jiàn)(3%)[14]。另外,EGFR基因突變報(bào)道較多,以19號(hào)外顯子缺失為主,與本組1例非典型BA相符。文獻(xiàn)報(bào)道[21-22]EGFR突變的BA高達(dá)52%(13/23),與東亞人口非小細(xì)胞肺癌中EGFR突變率相當(dāng),其中EGFR 20號(hào)外顯子插入在BA和肺癌中存在顯著差異,在非典型BA中更常見(jiàn),而經(jīng)典型BA和非小細(xì)胞肺癌相對(duì)少見(jiàn)[9,23]。Yang等[17]研究顯示遠(yuǎn)端型BA含有EGRF 21號(hào)外顯子錯(cuò)義突變,該突變也與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系密切。其他基因改變包括AKT1-E17K突變(1/1)、HRAS突變(1/21)、ERBB2的20號(hào)外顯子插入(1/23),ERBB突變(2/23),RET融合(1/23)等。

        BA以手術(shù)治療為主,患者術(shù)后均預(yù)后良好。本組病例均未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,但仍要提高對(duì)非典型BA的認(rèn)識(shí),非典型BA與癌同灶的病例提示其可能具有惡變潛能,必要時(shí)應(yīng)使用免疫組化進(jìn)行鑒別診斷及密切隨訪(fǎng)。

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