毛美玲，劉紅剛

內淋巴囊腫瘤(endolymphatic sac tumor, ELST)是來源于內耳的內淋巴囊上皮的低度惡性腫瘤，臨床罕見。ELST病變位置深，術前診斷困難，易延誤治療、影響預后。為提高對該罕見腫瘤的認識水平，本文收集24例ELST的臨床病理資料，分析其臨床病理學特征及免疫表型，為ELST的診斷、鑒別診斷及預后評估提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012年3月～2020年5月首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院存檔的24例ELST的臨床病理資料，包括患者發(fā)病年齡、性別、腫瘤大小、病變部位、臨床癥狀等。由兩位高級職稱病理醫(yī)師復閱切片，查閱患者影像學、輔助檢查等資料?；颊吣挲g15～78歲，平均41歲，中位年齡44歲；男性8例，女性16例；17例位于左耳，7例位于右耳。

1.2 試劑與方法所有標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋切片，行常規(guī)HE染色，免疫組化染色采用EnVision兩步法。所用抗體包括CKpan、CK7、EMA、vimentin、VEGF、p53、Ki-67、S-100、GFAP、CD56、CgA、Syn、NSE、TG、TTF-1，均購自北京中杉金橋公司。

2 結果

2.1 臨床特征本組患者男女比為1 ∶2，以女性多發(fā)；17例位于左耳，7例位于右耳?；颊咧饕詥蝹榷Q(21/24，87.5%)、聽力下降(22/24，91.7%)為主訴就診，部分伴眩暈(17/24，70.8%)、平衡不穩(wěn)(13/24，54.2%)、耳痛(11/24，45.8%)、耳部悶脹感(12/24，50%)，2例患者以口角歪斜、面癱為首發(fā)癥狀，2例患者出現(xiàn)聲音嘶啞。19例術前進行聽力檢查，其中15例表現(xiàn)為不同程度的感音神經(jīng)性聽力下降，4例患側全聾。CT表現(xiàn)為顳骨巖部中后緣(內淋巴囊區(qū))不規(guī)則軟組織占位，伴“蜂窩狀”溶骨性的骨質破壞，部分呈蟲蝕樣，顳骨后緣可見不規(guī)則薄層鈣化。內耳MRI表現(xiàn)為T1WI、T2WI混雜信號，邊緣可見短T1、長T2高信號影，部分較大腫塊內部常見血管流空征(圖1)。腫瘤侵及內聽道、內淋巴管，16例侵及巖骨，15例侵及鼓室、乳突、聽小骨、半規(guī)管，6例侵及頸靜脈孔，2例侵及面神經(jīng)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤呈分葉狀、囊實性，腫瘤最大徑1.3～3.2 cm，部分病例送檢為破碎組織，瘤組織切面多呈灰紅、灰褐色，質地中等，部分病例見少量骨組織。

2.2.2鏡檢 腫瘤呈乳頭狀及腺樣結構，乳頭表面被覆單層立方上皮或扁平上皮(圖2)，可見纖維血管軸心；腺樣結構可呈囊性擴張(圖3)，其內可見粉染均質的似甲狀腺膠質的蛋白樣物質(圖4)；腫瘤細胞質豐富，嗜酸性或透明，細胞核圓形或卵圓形，核仁小或不明顯，核大小相對一致，核分裂象罕見；腫瘤間質為增生的纖維結締組織，其內可見增生擴張的血管，伴出血、含鐵血黃素沉積及膽固醇結晶析出；部分腫瘤侵犯并破壞周圍骨質。

2.3 免疫表型24例CKpan(圖5)、CK7、CK19、EMA、VEGF、CD56(圖6)、vimentin(圖7)均呈陽性，4例NSE、3例GFAP、2例S-100呈局灶弱陽性，CgA、Syn、TG、TTF-1、p53均呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)為1%～5%(圖8)。

①②③④⑤⑥⑦⑧

2.4 隨訪本組24例ELST中有22例患者經(jīng)電話隨訪，隨訪時間5～98個月?；颊哂跋駥W復查結果為其中1例于術后14個月復發(fā)，均未見轉移及死亡。1例于住院期間發(fā)現(xiàn)左側腎臟占位性病變，行腎臟腫物切除術，術后病理診斷為透明細胞腎細胞癌(Ⅰ+Ⅱ級)，右側腎臟囊腫(Bosniak Ⅰ級)，直徑0.6 cm。

3 討論

ELST又稱內淋巴囊低度惡性腺癌，來源于內耳的內淋巴囊系統(tǒng)的低度惡性腫瘤，腫瘤生長緩慢，局部呈侵襲性生長，腫瘤早期位于內淋巴囊內，隨著腫瘤的生長可廣泛侵及巖骨，浸潤中耳，并延伸至顱后窩[1-2]。

3.1 臨床特征ELST發(fā)病年齡較廣，好發(fā)于成人，平均年齡44歲，女性多于男性[3]。本組患者年齡15～78歲，平均41歲，中位年齡44歲；男性8例，女性16例，男女比為1 ∶2，與文獻報道相符。臨床癥狀以單側耳鳴、聽力下降、眩暈、平衡不穩(wěn)較常見，可出現(xiàn)患側全聾，部分病例出現(xiàn)面癱、聲音嘶啞等癥狀[3-4]；類似于梅尼埃病，易誤診。CT表現(xiàn)為不規(guī)則軟組織占位，伴“蜂窩狀”溶骨性的骨質破壞，部分呈蟲蝕樣。MRI表現(xiàn)為T1WI、T2WI混雜信號，邊緣可見短T1、長T2高信號影，部分較大腫塊內部常見血管流空征。結合影像學資料分析，其臨床癥狀與腫瘤生長大小、侵犯部位有相關性。本組19例患者術前進行聽力檢查，其中15例患側表現(xiàn)為不同程度的感音神經(jīng)性聽力下降，4例患側全聾，結合其影像學特征，腫瘤均侵及內聽道，其機制可能是由于內淋巴管阻塞和積水[5]；15例MRI示侵及鼓室、乳突、半規(guī)管，臨床表現(xiàn)不同程度的眩暈、平衡不穩(wěn)等前庭功能障礙；6例MRI侵及頸靜脈孔，其中2例出現(xiàn)聲音嘶啞，其機制可能是累及后組顱神經(jīng)(迷走神經(jīng)、副神經(jīng)、舌咽神經(jīng))有關[6]；2例MRI侵及面神經(jīng)，臨床表現(xiàn)為不同程度的口角歪斜、面癱。

3.2 病理特征腫瘤呈分葉狀或呈囊實性，灰紅色，易出血。組織形態(tài)學包括乳頭狀及腺樣兩種主要形態(tài)：可見寬大的乳頭，也可見分支、細小乳頭，乳頭間質富于血管；腺樣結構部分呈甲狀腺濾泡樣，內含粉染均質的膠質樣物質，亦可擴張呈囊樣。腫瘤細胞有明顯的細胞邊界，排列整齊，胞質豐富，嗜酸性或透明，細胞核呈輕度不典型增生，核仁小或不明顯，核大小相對一致，核分裂象罕見；腫瘤間質為增生的纖維結締組織，其內可見增生擴張的血管，伴出血、含鐵血黃素沉積及膽固醇結晶；部分腫瘤侵犯并破壞周圍骨質[7]。

3.3 免疫表型文獻報道免疫組化標記CKpan、CK7、CK19、CD56、EMA、vimentin均陽性，VEGF、GFAP、S-100、CgA、Syn、NSE呈不同程度陽性，Ki-67增殖指數(shù)較低，TG、TTF-1均陰性[3,7-9]。本組病例免疫表型與文獻報道大致相似，但4例EMA僅表現(xiàn)為局灶細胞膜腔緣陽性，3例CD56僅表現(xiàn)為局灶細胞陽性，4例NSE、3例GFAP、2例S-100局灶弱陽性，Syn、NSE均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為1%～5%。

3.4 鑒別診斷(1)脈絡叢乳頭狀瘤：好發(fā)于第四腦室或橋小腦角，形態(tài)學與ELST相似，均具有乳頭狀結構、異型性不明顯，且ELST也可破壞巖骨侵犯至橋小腦角。但脈絡叢乳頭狀瘤囊性腺管樣結構少見，且一般不會破壞周圍骨質。免疫組化標記GFAP、TTR、S-100均陽性，EMA陰性，可資鑒別。(2)中耳腺瘤：多局限于中耳，界限相對清楚，不侵犯或較少侵犯骨質。腫瘤細胞多呈腺樣、小梁狀、管狀或實性片狀排列，一般不形成乳頭狀結構，腫瘤細胞核染色質呈“胡椒粉”樣，神經(jīng)內分泌標志物如CgA、Syn多呈陽性，ELST亦可侵犯頸靜脈球，兩者均可累及后組顱神經(jīng)，且間質均具有豐富的血管。但頸靜脈球瘤腫瘤細胞呈巢狀排列或特征性的“zellballen型細胞巢”，巢周可見豐富的血管網(wǎng)，缺乏乳頭狀及囊腺樣結構。免疫表型：神經(jīng)內分泌標志物CD56、Syn、NSE均陽性，S-100支持細胞陽性，CK、EMA均陰性。(3)乳頭狀腦膜瘤：屬于顱內腫瘤，發(fā)生于硬腦膜，常壓迫周圍神經(jīng)引起相應癥狀。該腫瘤為WHO Ⅲ級，雖有乳頭狀結構，但異型性較明顯，核分裂象多見，伴地圖狀壞死。(4)轉移性癌：部分轉移癌可見乳頭狀結構，如甲狀腺乳頭狀癌、肺腺癌、腎透明細胞癌等，且ELST部分具有“甲狀腺濾泡樣”結構及粉染膠質，故易誤診。轉移性癌多位于腦實質內，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐等顱壓增高癥狀，而ELST主要位于硬膜外，部分可見硬膜內或骨質破壞，臨床表現(xiàn)為耳鳴、聽力下降、眩暈等癥狀。此外，ELST中TG、TTF-1均陰性，可與甲狀腺乳頭狀癌、肺腺癌鑒別，RCC、CD10陰性可輔助排除轉移性腎透明細胞癌[3]。

3.5 分子遺傳學ELST可孤立發(fā)生，也可與Von Hippel Lindau綜合征(VHL綜合征)相關，是VHL綜合征的耳部表現(xiàn)[10]。VHL綜合征是VHL抑癌基因突變導致的常染色體顯性遺傳病(OMIM 193300)，該基因定位于染色體3P25-26[11-12]。VHL基因編碼VHL蛋白，參與降解下游的缺氧誘導因子-α(hypoxia inducible factor-α, HIF-α)，從而抑制HIF的下游產物，如VEGF、TGF-α等分子的表達，當VHL蛋白失活時導致其下游底物HIF-α等上調，導致腫瘤形成[13-14]。本組VEGF均陽性，與文獻報道相符；隨訪發(fā)現(xiàn)有1例患者左側腎臟占位，行腎臟腫物切除術，術后病理診斷為透明細胞腎細胞癌(Ⅰ+Ⅱ級)，右側腎臟囊腫(Bosniak Ⅰ級)，患者家族中無VHL綜合征相關的腫瘤，亦未行基因檢測。根據(jù)中國von Hippel-Lindau病診治專家共識[15]，VHL綜合征診斷包括臨床診斷及基因診斷標準，基因診斷是確診的金標準，在未行基因檢測時，該例尚不符合臨床診斷標準。由于VHL綜合征相關腫瘤的發(fā)生具有年齡差異，故臨床診斷VHL綜合征相對滯后，部分患者在疾病早期易漏診。因此，對ELST患者進行VHL基因篩查具有重要意義，檢測陽性者應盡早預防和治療。

3.6 治療及預后ELST的最佳治療方法是手術切除，該腫瘤預后良好，其預后與病變范圍及是否完整切除有關[16-17]。文獻報道極少發(fā)生遠處轉移[18-19]，本組1例復發(fā)與病變范圍較大、手術無法完整切除有關，未見遠處轉移。