徐京杭，徐小元，于巖巖

北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科，北京 100034

我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)相關(guān)指南[2]中將慢性HBV感染分為4個(gè)期：免疫耐受期、免疫清除期(HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期)、免疫控制期(非活動(dòng)期)和再活動(dòng)期(HBeAg陰性免疫活動(dòng)期)，臨床上多見未被上述4期包含者(即分期不確定者)，其病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)存在，亟需臨床關(guān)注。

1 不確定期慢性HBV感染的定義

對(duì)未治療的HBV感染者隨訪1年，其ALT、HBV DNA、HBV血清標(biāo)志物和肝臟病理模式不同于4個(gè)傳統(tǒng)分期時(shí)，即為不確定期慢性HBV感染。以免疫耐受期為例：目前標(biāo)準(zhǔn)均明確規(guī)定HBV DNA的下限值(我國(guó)2×107IU/mL，美國(guó)1×106IU/mL)，但當(dāng)HBV DNA不達(dá)標(biāo)而其他均符合分期標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，即處于不確定期。以免疫清除期為例：美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)為ALT×2 倍正常值上限(ULN)，HBV DNA>2×104IU/mL，但當(dāng)ALT或HBV DNA不達(dá)標(biāo)而其他均符合分期標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，即處于不確定期。免疫控制期(非活動(dòng)期)和再活動(dòng)期(HBeAg陰性免疫活動(dòng)期)中也有類似不確定期患者。

2 不確定期慢性HBV感染的流行情況和病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示，不確定期慢性HBV感染約占慢性HBV感染的30%～40%，其病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非活動(dòng)期患者。

美國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣的回顧性隊(duì)列研究[3]顯示，3366例非肝硬化未治療慢性HBV感染者(平均45.6歲，男性68.7%，HBeAg陽(yáng)性15.2%)，平均隨訪(12.5±6.0)年，除ALT的ULN(男35 U/L，女25 U/L)不同外，其余按美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行分期：基線時(shí)38.7%(1303例)處于不確定期，隨訪10年時(shí)其中686例(52.7%)維持不確定期，283例(21.7%)轉(zhuǎn)為免疫活動(dòng)期。隨訪10年基線為不確定期者的肝細(xì)胞癌(HCC)累積發(fā)生率為2.7%，顯著高于基線為非活動(dòng)期者(0.6%)(P=0.000 1)。隨訪10年中維持不確定期者的10年累積HCC發(fā)生率為4.6%，顯著高于維持非活動(dòng)期者(0.5%)(P<0.000 1)，調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為14.1(P=0.03)。另一項(xiàng)美國(guó)多中心研究[4]納入1598例HBV感染者(基線時(shí)≥45歲者占67%，男性占51%，部分行肝活檢)，中位隨訪6.3年，886例(55%)處于不確定期。不確定期慢性HBV感染者肝硬化患病率9%(79/886)，是非活動(dòng)期[3%(3/112)]的3倍。我國(guó)一項(xiàng)納入4759例慢性HBV感染者(男性58.9%，HBeAg陽(yáng)性30.7%)的研究[5]顯示，按照美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)[2](未行肝病理學(xué)檢查)分期，1322例(27.8%)為不確定期，且不確定期慢性HBV感染者中33.3%進(jìn)展為肝纖維化，25.8%進(jìn)展為肝硬化。

此外，還需要關(guān)注的是，當(dāng)ALT的ULN不同時(shí)，分期數(shù)據(jù)也有不同。一項(xiàng)美國(guó)研究[6]顯示，當(dāng)ALT ULN為40 U/L時(shí)，基線和隨訪1年時(shí)均有42%患者處于不確定期；ALT ULN下調(diào)(男30 U/L，女19 U/L)時(shí)，基線和隨訪1年時(shí)分別有36%和46%為不確定期。

3 不確定期慢性HBV感染的臨床管理要點(diǎn)

準(zhǔn)確評(píng)估病情是臨床管理的前提。在確定分期方面，肝病理學(xué)檢查的價(jià)值不容忽略。近期我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究[7]顯示，221例血液指標(biāo)評(píng)估為“非活動(dòng)期”HBV感染者(ALT<40 U/L，HBV DNA<2000 IU/mL，HBeAg陰性)中，114例(51.6%)肝組織病理顯示≥G2和/或≥F2，并非處于真正的非活動(dòng)期，而屬于不確定期。此外，無創(chuàng)性肝纖維化評(píng)估(如肝瞬時(shí)彈性測(cè)定)在評(píng)估不確定期慢性HBV感染者病情進(jìn)展方面的價(jià)值也亟需研究。

如何從不確定期慢性HBV感染者中鑒別出疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高、亟需抗病毒治療的患者，是目前臨床關(guān)注焦點(diǎn)。年齡、ALT水平、HBeAg、HBV DNA水平有一定鑒別價(jià)值。

年齡較大的不確定期慢性HBV感染者病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高。美國(guó)研究[3]發(fā)現(xiàn)，對(duì)隨訪10年期間維持不確定期慢性HBV感染者HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單/多因素分析，均提示年齡≥40歲者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；年齡≥45歲者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高。我國(guó)研究[5]同樣發(fā)現(xiàn)年齡較大的不確定期慢性HBV感染者肝臟病理學(xué)病變更嚴(yán)重。

ALT高正常值水平(20～40 U/L)的不確定期慢性HBV感染者肝臟病變更重。我國(guó)研究[5]發(fā)現(xiàn)，ALT水平是不確定期慢性HBV感染者出現(xiàn)進(jìn)展期肝病的獨(dú)立影響因素。另一項(xiàng)研究發(fā)[7]現(xiàn)，對(duì)于HBeAg陰性HBV感染者而言，ALT高正常取值(20～40 U/L vs<20 U/L)是肝臟病理病變較重的獨(dú)立影響因素。

此外，HBeAg陽(yáng)性也是不確定期慢性HBV感染者出現(xiàn)進(jìn)展期肝病的獨(dú)立影響因素[5]。對(duì)非活動(dòng)期患者(HBeAg陰性、ALT

4 結(jié)語(yǔ)

慢性HBV感染者中不確定期慢性HBV感染占30%～40%，如不啟動(dòng)抗病毒治療，該類患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非活動(dòng)期患者。年齡較大、ALT水平較高、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA水平較高的不確定期慢性HBV感染者病情更重，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高?？紤]到抗病毒治療可有效延緩免疫活動(dòng)期患者肝病進(jìn)展，盡管目前證據(jù)尚不足，但病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的不確定期慢性HBV感染者極有可能獲益于抗病毒治療，未來可開展相關(guān)前瞻性大樣本研究。如果對(duì)于將會(huì)轉(zhuǎn)為免疫活動(dòng)期的這部分人群提前治療，會(huì)不會(huì)提前獲益，同樣可開展相關(guān)臨床研究加以探明。此外，開展相關(guān)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析為公共衛(wèi)生政策制定提供依據(jù)也十分必要。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐京杭負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫文章；于巖巖和徐小元負(fù)責(zé)文章的整體指導(dǎo)，文章審核以及修改完善。