李志剛

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃液或十二指腸液反流進入食管甚至口腔，引起一系列不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一類疾病。GERD患病率在不同國家、地區(qū)會有差別，在西方國家GERD患病率相對較高，以每周至少發(fā)生一次燒心或反流為診斷標(biāo)準(zhǔn)，西歐和北美的患病率為10%～20%[1]。我國典型癥狀GERD的患病率為2.5%～7.8%[2]，在北京和上海兩地同時進行的人群調(diào)查結(jié)果顯示GERD的患病率為5.77%[3]。隨著老齡化和肥胖人群增多，GERD在中國的發(fā)病率逐年上升，GERD的治療必然是未來醫(yī)療服務(wù)的重要內(nèi)容。目前,GERD的治療仍以內(nèi)科治療為主，治療方法主要是生活、行為方式以及飲食結(jié)構(gòu)的改變和口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)及胃腸動力藥物，但仍有近60%的病人反流相關(guān)癥狀持續(xù)存在，并且部分病人出現(xiàn)癥狀加重，原因為內(nèi)科治療雖然能夠減少胃酸分泌或促進胃腸道動力，但對于已經(jīng)失功能的抗反流解剖屏障，不能進行糾正。因此部分病人需要外科手術(shù)治療。Nissen、Toupet、Dor等胃底折疊術(shù)自1956年面世以來，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于GERD的外科治療[4-5]。胃底折疊術(shù)操作較復(fù)雜，需改變自體解剖結(jié)構(gòu)，通過胃底旋轉(zhuǎn)形成胃內(nèi)肌瓣來達(dá)到抗反流的目的。因此，術(shù)后約11%的病人會出現(xiàn)嚴(yán)重的吞咽困難，且48%的病人術(shù)后會出現(xiàn)除反流外的新發(fā)癥狀，如腸胃脹氣，打嗝困難等不能耐受的臨床表現(xiàn)[6]。另外，解剖結(jié)構(gòu)的改變可能對后期新發(fā)腫瘤造成診斷困難。因此，該術(shù)式年輕GERD病人接受度較低。通過磁性括約肌增強器(magnetic sphincter augmentation,MSA)加強食管下括約肌的收縮力，在不改變消化道基本結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上治療GERD，為該疾病提供了全新的外科治療方式。目前，該術(shù)式國外已經(jīng)廣泛開展，其抗反流結(jié)果滿意。目前已被越來越多的醫(yī)生和病人所接受，成為治療GERD的常規(guī)外科方法之一。

一、MSA原理以及臨床試驗過程

食管下括約肌(LES)作為在胃食管之間的閥門，起到阻止胃內(nèi)容物反流至食管的作用，當(dāng)其功能障礙時其壓力降低，胃內(nèi)容物或腸液將反流到食管內(nèi)對食管黏膜造成損傷并導(dǎo)致一系列的癥狀。LES功能異常是產(chǎn)生GERD的重要病理基礎(chǔ)[7]。MSA由若干顆互相連接的“珠子”組成，珠子包含內(nèi)部磁體部分和外部鈦合金部分，磁體被鈦合金全密閉封裝。通過腔鏡下手術(shù)，將MSA固定在食管外LES功能區(qū)。在靜息狀態(tài)下，置入器械利用磁珠間的吸引力關(guān)閉LES，起到抗反流作用；當(dāng)病人正常吞咽時，較大的吞咽力又能夠輕松克服磁力，使置入的磁珠互相分離以適應(yīng)食物或液體的正常通過，不會明顯影響正常吞咽。

2008年Ganz等[8]利用實驗動物(豬)作為研究對象，胃食管交界區(qū)放置MSA，結(jié)果表明，MSA能夠增加LES張力，且不影響進食，對食管周圍組織無負(fù)面影響，證實MSA安全可行。隨后的臨床試驗中，Bonavina等[9]報道共3個中心38例病人接受了MSA的臨床試驗，術(shù)后3個月隨訪，GERD-Q(GERD-Health-related Quality of Life,GERD-Q)健康相關(guān)生活質(zhì)量評分由術(shù)前26分下降為術(shù)后的1分，89%的病人停用抗反流藥物，79%的病人術(shù)后24小時pH檢測恢復(fù)正常。所有病人都保留打嗝的功能，無MSA移位或腐蝕的現(xiàn)象發(fā)生。進一步多中心1年、2年的隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后1年、2年的滿意度分別為87%、86%；術(shù)后1年、2年P(guān)PI藥物復(fù)用率分別為10%、14%；術(shù)后1年、2年的酸暴露時間正常率分別達(dá)到77%、90%。長期隨訪過程中這組病人仍無移位、腐蝕或黏膜損傷。雖然早期吞咽困難的發(fā)生率為43%，但均在3個月內(nèi)自行緩解[10]。MSA的安全性、可行性在動物實驗以及臨床試驗均得到證實，于2012年3月，MSA治療GERD被美國FDA認(rèn)證批準(zhǔn)。隨后，多項前瞻性臨床試驗結(jié)果也證實了該術(shù)式可增強了LES功能，抑制酸反流，顯著改善了癥狀[11-12]。

二、中國 MSA發(fā)展過程

2014年上海市胸科醫(yī)院與寧波勝杰康生物科技有限公司聯(lián)合開發(fā)的國內(nèi)抗反流 MSA系統(tǒng)(SS-MSA)，置入器械中的外殼，采用了內(nèi)凹弧面設(shè)計，為國際首創(chuàng)，為增強了磁珠的抗酸堿腐蝕，將派瑞林(Parylene)生物涂覆技術(shù)應(yīng)用于抗胃食管反流器械，隔離了磁鐵與人體內(nèi)組織的直接接觸。2015年4月～2016年3月，在上海市第六人民醫(yī)院動物實驗中心開展了抗胃食管反流系統(tǒng)的動物實驗，應(yīng)用SS-MSA裝置通過腔鏡或開放的方式置于實驗動物的LES處，術(shù)后1～6個月的喂養(yǎng)和隨訪過程中，實驗結(jié)果證實本產(chǎn)品安全可行[13]。2018年3月開始正式臨床試驗，截至2021年4月30日，目前國內(nèi)共完成入組41例，其中，上海市胸科醫(yī)院完成35例，北京火箭軍總醫(yī)院完成6例。

三、中國MSA安裝病人初步臨床結(jié)果

2018年8月3日～2021年4月30日，上海市胸科醫(yī)院共35例病人納入統(tǒng)計，其中男性26例，女性9例；年齡23～52歲，平均年齡(34.5±7.1)歲；身高160～185 cm，平均(170.8±6.7)cm)；體重48～90 kg，平均(64.4±10.5)kg。GERD病史中位時長20個月(范圍6～195 個月)。臨床癥狀包括燒心19例、反酸5例、胸痛2例、惡心4例、反流引起睡眠障礙5例。

1.術(shù)前食管測壓指標(biāo)及24小時pH監(jiān)測：入組病人中位酸暴露總時間8.5%(5.8%～12.9%)，中位DeMeester評分為33.61(23.72～49.32)，中位LES靜息壓8.4 mmHg(4.9～12.5 mmHg)，LES長度3.0 cm(2.7～3.37 cm)，食管運動功能指數(shù)(DCI)853(586～1058.5)，無效吞咽百分比為0(0～10)。術(shù)后1年食管pH監(jiān)測及功能測試完成17例，與術(shù)前比較上述指標(biāo)顯著下降，其中中位酸暴露總時間下降為0.3%(0.1%～1.05%)、DeMeester評分下降為1.55(0.76～4.76)，LES靜息壓為21.9 mmHg(13.25～28.85 mmHg)。GERD-Q評分：術(shù)前35例GERD-Q評分為9(8～12)，術(shù)后12個月17例隨訪評分為2(0.5～10.5)，癥狀較前顯著改善。

2.PPI藥物服用：術(shù)前所有病人規(guī)律服用PPI藥物，33例受試者完成1個月隨訪，7例需繼續(xù)服用PPI藥物(21%)；29例病人完成3個月隨訪，7例需繼續(xù)服用PPI藥物(24.1%)；26例完成6個月隨訪，5例需繼續(xù)服用PPI(19.2%)；17例完成1年隨訪，4例繼續(xù)服用PPI藥物(23.5%)。1年后76.5%的病人停用PPI藥物。

17例經(jīng)胃鏡1年隨訪，胃食管結(jié)合部黏膜光整，齒狀線明顯，腔內(nèi)未見磁性括約肌增強器壓痕。上消化道造影1年隨訪，17例受試者未發(fā)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)異常、食管狹窄、食管裂孔疝、食管運動障礙等異常，MSA固定良好，造影劑通暢。

3.術(shù)后并發(fā)癥：35例接受MSA治療病人中，術(shù)后最常見的并發(fā)癥為吞咽困難，發(fā)生率為71.4%，但其中92%(23/25)為輕中度，均在術(shù)后1～3個月緩解。2例病人術(shù)后1個月左右出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難，難以耐受，將磁環(huán)取出(按脫落病例處理)，2例病人MSA分別為13，14號。其余并發(fā)癥有腹瀉、腹痛、便秘、惡心等，除1例腹瀉病人住院治療外，其余均對癥治療，大部分在3個月內(nèi)緩解，1例腹痛，1例腹瀉病人超過3個月，但不影響正常生活。

從上海胸科醫(yī)院臨床資料以及隨訪資料分析，病人癥狀改善程度明顯。17例術(shù)后1年的測酸測壓數(shù)據(jù)以及隨訪結(jié)果顯示，中位24小時酸暴露時間、Demeester評分、GERD-Q評分分別由術(shù)前8.4，27.16，9下降為術(shù)后的0.3，1.55，2。術(shù)后1年需PPI藥物持續(xù)治療的病人由術(shù)前100%下降為23.5%。國外多項臨床研究表明,MSA安裝后,病人反流癥狀顯著改善,例如，2013年Ganz等[11]報道，與術(shù)前相比，87%(72/83)的病人完全停用了PPI；中位酸暴露時間(術(shù)前10.9%/術(shù)后3.3%)、Demeester評分(術(shù)前36.6/術(shù)后13.5)、GERD-Q評分顯著下降。Warren 等[12]研究表明，MSA術(shù)后2年，24小時酸暴露時間、DeMeester評分、GERD-Q評分分別由術(shù)前的10.9%、37.9、26下降為術(shù)后的4.3%、15.6、5；術(shù)前95%的PPI藥物使用率下降為術(shù)后的17%。17例病人1年胃鏡隨訪結(jié)果表明，食管下段黏膜無侵蝕，無 MSA外露等物理損傷；鋇劑造影提示，MSA固定良好，無移位，鋇劑通過順暢。綜合以上數(shù)據(jù)可以看出，無論從癥狀改善以及客觀指標(biāo)均 MSA療效良好。我國GERD病人通過MSA術(shù)式的治療與既往臨床報道的療效相似，且所有病人均保留打嗝等功能[14-15]。該術(shù)式在國內(nèi)人群具有同樣良好療效。

從目前的并發(fā)癥分析，MSA術(shù)后最常見的并發(fā)癥為術(shù)后早期吞咽困難。Ganz等[11]報道的100例MSA安裝術(shù)中，術(shù)后吞咽困難的發(fā)生率為68%，但92.6%為輕中度，因嚴(yán)重吞咽困難需要移除的有3例(3%)。因吞咽困難的標(biāo)準(zhǔn)不一致，Schwameis等[16]2018年110例MSA安裝病人，以吞咽固體食物為標(biāo)準(zhǔn)判斷的發(fā)生率為37%。本研究35例病人中按照Ganz吞咽困難標(biāo)準(zhǔn)為71.4%(25/35)，中重度為42.8%(15/35)。雖然存在不同分類標(biāo)準(zhǔn)，與既往報道相比，我們臨床結(jié)果與既往報道類似。早期吞咽困難的原因分析為：(1)MSA置入后，LES壓力顯著升高，機體再適應(yīng)的過程。(2)術(shù)后臨時性炎癥水腫、局部瘢痕攣縮，隨自然過程恢復(fù)。術(shù)后出現(xiàn)的輕-中度的吞咽困難病人，術(shù)后1～3個月均能緩解，并無需行過多干預(yù)。

術(shù)后仍有反酸癥狀者為16例，但9例術(shù)后短期內(nèi)緩解，長期存在癥狀者7例，但癥狀較術(shù)前顯著改善，以輕-中度為主，測酸測壓等客觀指標(biāo)均較術(shù)前大幅度改善，并不需要過多干預(yù)。該術(shù)式與胃底折疊術(shù)比較，在噯氣、打嗝等功能等指標(biāo)上無不適主訴，舒適度優(yōu)于Nissen手術(shù)[17]。其他不適主訴主要集中在消化道癥狀，如腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等，均以輕度為主，除1例腹瀉經(jīng)住院治療外，其余經(jīng)適當(dāng)對癥治療，大部分在短期內(nèi)緩解，長期腹痛、腹瀉者各1例，未對工作或生活造成影響?？紤]病人消化道癥狀可能與反流癥狀控制后消化道功能或腸道菌群重新調(diào)整所致。

對于吞咽不適影響正常生活的病人，一般需入院處理。Lipham等[18]對多中心1 048例病人回顧性研究表明，因吞咽困難需要MSA取出的比例為2.2%，其中約70% MSA取出的時間為3個月內(nèi)。Tatum 等[19]報道435例MSA安裝病人中，24(5.5%)例病人需要移除裝置，因吞咽困難需移除裝置的占1.8%(8/435)。本試驗組需要移除MSA病人2例(5.7%，2/35)，年齡分別為24、34歲，2例均為吞咽困難較重，心理難以耐受，強烈申請予以移除磁環(huán)。因吞咽不適而移除比例高于國外報道，原因分析為瘢痕收縮后導(dǎo)致食管嵌壓較重，另外可能是該2例病人年紀(jì)較輕，吞咽不適耐受較差。有研究顯示，食管腐蝕導(dǎo)致食管穿孔也有一定比例[20]，但我們試驗組2例均無食管黏膜腐蝕的現(xiàn)象。對于MSA術(shù)后吞咽困難的擴張與否尚未形成統(tǒng)一的共識，選擇較寬松的裝置或許能減少術(shù)后嚴(yán)重吞咽困難的發(fā)生比例。

前期臨床試驗結(jié)果表明，MSA手術(shù)在中國病人當(dāng)中能夠有效實現(xiàn)抗反流的目的，其并發(fā)癥以吞咽困難為主的消化道癥狀，短期內(nèi)大多數(shù)均能緩解，選擇好適當(dāng)型號的MSA裝置，良好的術(shù)前宣教、術(shù)后飲食指導(dǎo)將保證該術(shù)式的成功率。本研究由于入組條件嚴(yán)格，經(jīng)治人數(shù)目前仍然較少，目前僅獲得1年的隨訪結(jié)果，隨著入組病人增多，將對該裝置的選擇以及并發(fā)癥的預(yù)防、處理將有更深入的理解。