毛丹丹，胡文廣，李思秀

Bickerstaff腦干腦炎(BBE)是一種罕見的以眼外肌麻痹、共濟失調(diào)、意識障礙為特征的自身免疫性腦炎，1957年由Bickerstaff首次報道并命名為“腦干腦炎”[1]。因其可能和Guillain-Barré綜合征(GBS)、Miller-Fisher綜合征(MFS)的病理生理過程相互關聯(lián)，臨床表現(xiàn)類似，臨床上稱之為GBS譜系疾病[2-3]。目前國際上針對BBE重疊GBS的大宗流行病學數(shù)據(jù)較少，2003年日本學者對62例成人BBE臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，60%患者有肢體乏力表現(xiàn)[4]。兒童BBE重疊GBS多為個案報道，且國內(nèi)文獻較少，現(xiàn)將成都市婦女兒童中心醫(yī)院2016年12月收治的1例BBE重疊GBS報道如下，患兒家長已簽署知情同意書。

1 病例患兒，女，4歲5個月，因“進行性肢體乏力、頭暈3 d，非噴射狀嘔吐1 d”于2016年12月25日入院。病前2周有咳嗽等上呼吸道感染表現(xiàn)。否認頭顱外傷及誤服藥物史。12月27日疾病進展至高峰，出現(xiàn)嗜睡、煩躁、下肢疼痛，心率減慢伴不齊，伴自覺發(fā)熱、肢體抖動等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，四肢肌力進行性下降，表現(xiàn)為雙上肢可上抬，但持物不穩(wěn)，不能獨坐、翻身困難，當天神經(jīng)系統(tǒng)查體：體溫36.2 ℃，心率60次/min，呼吸18次/min，血壓92/55 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。嗜睡狀，伴陣陣煩躁，意識內(nèi)容正常，語調(diào)、語速正常，呼吸節(jié)律規(guī)則，雙瞳等大等圓，對光反射靈敏，雙眼外展、內(nèi)收、上視及下視均受限，無眼瞼下垂，無眼震，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，咽反射存在，聳肩有力；頸強直，Kernig征、Brudzinski征及Babinski征均陰性；雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅰ級，四肢肌張力降低；腹壁反射正常，雙側(cè)橈骨膜反射引出，雙側(cè)跟腱反射引出減弱，雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射及雙膝反射未引出；指鼻試驗欠準，其余共濟運動如跟-膝-脛試驗、Romberg征因患兒肌力降低明顯且患兒配合程度差未查。入院后血生化、血常規(guī)、乙肝標志物、抗核抗體譜、清醒EEG均正常。12月25日頭顱MRI及全脊柱MRI未見異常。12月27日行腰椎穿刺檢查，CSF壓力102 mmH2O(正常值40～100 mmH2O，1 mmH2O=0.0098 kPa),有核細胞數(shù)3×106/L；CSF蛋白800.4 mg/L(150～450 mg/L)； CSF寡克隆區(qū)帶(OB)正常。雙下肢神經(jīng)傳導速度檢查提示脛腓神經(jīng)遠端復合肌肉動作電位波幅降低，腓神經(jīng)傳導速度減慢，下肢F波及H反射均未記錄到。12月29日完善神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜：抗GQ1b抗體、抗GT1b抗體、抗GD1b抗體、抗GD1a抗體、抗GM3抗體、抗GM2抗體、抗GM1抗體IgG及IgM均陰性。臨床考慮BBE重疊GBS。入院后給予阿昔洛韋靜脈滴注抗病毒，奧拉西坦靜脈滴注及復合維生素B、維生素B1、甲鈷胺口服營養(yǎng)神經(jīng)，維生素B6靜脈滴注止吐等治療。于12月27日給予丙種球蛋白1 g/(kg·d)，連用2 d靜脈滴注抗炎，并給予甘露醇靜脈滴注降低顱內(nèi)壓，大劑量維生素C及環(huán)磷腺苷葡胺靜滴保心治療。第5 d患兒心率恢復正常，肌力逐漸好轉(zhuǎn)，第12 d患兒煩躁、頭暈、頭痛及肢體疼痛癥狀消失，第16 d眼球活動恢復正常，第22 d病情穩(wěn)定出院，出院時患兒可獨站、獨走，但步態(tài)不穩(wěn)，不能自行上下樓梯，四肢肌力恢復正常，雙側(cè)橈骨膜反射及跟腱反射對稱引出，雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射及膝反射仍未引出。出院后5 d復查，患兒可小跑，可扶梯上樓，膝反射及肱二頭肌反射未引出。出院21 d復查，患兒可跑行，可獨自上下樓梯，膝反射(+)，肱二頭肌反射未引出。出院3個月復查，患兒腱反射恢復正常。之后每半年進行1次電話隨訪，共隨訪3年，患兒癥狀無反復，無睡眠障礙及痛覺過敏等問題。

2 討論2014年由Wakerley等[2]多國專家組成的GBS分類組根據(jù)疾病的臨床特征，對GBS譜系疾病的診斷及分類標準進行定義，其中BBE的診斷標準為嗜睡、眼外肌麻痹和共濟失調(diào)，抗GQ1b抗體陽性進一步支持診斷；伴肢體無力提示與GBS重疊。本例患者為學齡前兒童，急性起病，以進行性對稱性遲緩性麻痹為主要表現(xiàn)，肌力≤Ⅲ級，腱反射消失，CSF示蛋白-細胞分離，電生理檢查提示脫髓鞘及軸索損傷，疾病于病程1周左右達高峰，符合兒童GBS診斷標準[5]。病程中患兒有嗜睡、眼球活動受限表現(xiàn)，指鼻試驗欠準，其余共濟運動因患兒肌力降低明顯未檢查，且抗GQ1b抗體陰性，故本例應考慮不完全性BBE重疊GBS。

BBE和GBS是一組由感染誘發(fā)、免疫介導的脫髓鞘疾病[3]，63%～78%患者有前驅(qū)感染病史，以上呼吸道感染最常見[6-7]。既往研究[4,8]表明，1/4至1/3的BBE患者頭顱MRI異常，主要累及腦干、丘腦和小腦。而本例患者在病程第3 d行頭顱及全脊髓MRI并未發(fā)現(xiàn)異常。2012年Lin等[9]對經(jīng)典型GBS及其變異型患者的臨床資料進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，兩組病例在MRI是否異常方面差異無統(tǒng)計學意義。提示BBE重疊GBS患者頭顱MRI異常可能并不具有特異性。

20世紀90年代，日本學者Chiba等[10]發(fā)現(xiàn)急性期MFS患者血清抗GQ1b抗體陽性。GQ1b抗原在支配眼球活動的動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)以及肌梭、腦干網(wǎng)狀結(jié)構中高表達，帶有GQ1b抗原表位的病原體入侵后刺激機體產(chǎn)生相應抗體，從而出現(xiàn)眼球活動受限、意識障礙等癥狀[3]。GQ1b抗體滴度可能會隨著組織破壞而增高，通常在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前1～2 d達分泌高峰，而隨著疾病的恢復，抗體滴度逐漸下降[10]。在成人BBE患者中GQ1b抗體陽性率68%[4]，而在兒童BBE重疊GBS患者中，GQ1b抗體陽性率僅43%～46%[8,11]，甚至更低[12]。本例患者在疾病進展至高峰2 d后(即病程1周左右)送檢標本，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜均陰性，不排除標本留取時間偏晚所致。有學者[13]認為，抗GQ1b抗體陽性的兒童BBE患者近期預后更好，遠期可能存在自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)障礙及睡眠問題。本例患者在病程4周左右恢復，隨訪時間長達3年，并未出現(xiàn)睡眠障礙及痛覺過敏等問題，提示抗GQ1b抗體與疾病的預后關系仍需進一步對照研究。

該患兒在GBS基礎上出現(xiàn)眼球活動受限，Miller-Fisher綜合征(MFS)是其最重要的鑒別診斷，BBE和MFS同屬GBS譜系疾病，二者臨床特征相似，是否存在意識障礙是其重要的鑒別點[2,14]。本例患者病情進展至高峰時出現(xiàn)嗜睡，故不考慮GBS重疊MFS。

GBS重疊BBE并無特異性治療。既往研究[15]表明，免疫治療相對安全，并且可以縮短神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)時間。目前推薦丙種球蛋白作為兒童GBS的首選藥物，其次是血漿置換[5,8]。對于BBE患者，丙種球蛋白治療效果較好[16]。而糖皮質(zhì)激素并不能縮短病程，改善預后，并且可能出現(xiàn)類固醇相關不良反應，對兒童生長發(fā)育影響較大，因此并不推薦糖皮質(zhì)激素作為一線治療藥物[5]?？傮w而言，該病多為單相病程，兒童患者早期診斷、積極治療，預后較好，少數(shù)遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1,8,12,16]，臨床上需注意識別。