趙 萱 綜述 湯慶婭, 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院1.臨床營(yíng)養(yǎng)科，2.上海市小兒消化與營(yíng)養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 200092）

兒童肥胖癥是一種與兒童生活方式密切相關(guān)且表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪積聚過(guò)多的慢性疾病，其主要特征為能量攝入過(guò)度、運(yùn)動(dòng)不足和行為異常[1]。肥胖癥兒童的血清炎癥細(xì)胞因子和炎性蛋白分泌異常，引起微炎癥狀態(tài)，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)展進(jìn)程[2]。研究表明，頸動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)異常是動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病患者早期診斷、療效評(píng)估和病情預(yù)后等診療措施重要的檢測(cè)“窗口”，尤其頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）增加，可早期提示動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。

微炎癥狀態(tài)是一種由非致病性微生物感染引起的輕微、隱匿、緩慢和持續(xù)的免疫炎癥反應(yīng)，以全身循環(huán)中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）和超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等多種炎癥細(xì)胞因子和炎性蛋白水平輕度升高為主要臨床表現(xiàn)[4]。研究表明，肥胖癥兒童血清TNF-α、IL-6、IL-1 β、IL-10 和hs-CRP 水平均可異常，導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)[2,5-6]。cIMT 是動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變，被認(rèn)為是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的重要生物標(biāo)志物[7]。因此，探討肥胖癥兒童微炎癥狀態(tài)與cIMT 的相關(guān)性，或可有利于早期干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的進(jìn)程。

1 TNF-α

在肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞功能失調(diào)，可大量分泌TNF-α，故脂肪組織是機(jī)體內(nèi)源性TNF-α 的重要來(lái)源之一[8]。研究表明，與健康兒童相比，肥胖癥兒童血清TNF-α 濃度顯著升高[9-10]。TNF-α 可能參與兒童肥胖癥的病理生理過(guò)程，或可作為臨床上判斷兒童肥胖癥的潛在生物學(xué)指標(biāo)[11]，對(duì)于兒童肥胖癥的病情評(píng)定和療效評(píng)價(jià)可能具有參考價(jià)值。

研究發(fā)現(xiàn)，中重型地中海貧血兒童TNF-α 與cIMT 呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)，并推斷TNF-α 可影響鐵超載和增加氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)兒童動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的病理生理過(guò)程[12]。國(guó)內(nèi)研究表明，肥胖癥兒童血清TNF-α 升高與cIMT 增厚具有相關(guān)性[13]。也有研究提示，肥胖癥兒童TNF-α 水平與頸總動(dòng)脈IMT 存在相關(guān)性[5]。由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊常見(jiàn)于頸總動(dòng)脈分支附近，所以密切監(jiān)測(cè)肥胖癥相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子TNF-α，或可為未來(lái)早期診治肥胖癥兒童動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病開(kāi)辟?gòu)V闊前景。

2 IL-6

IL-6 是一種多效性細(xì)胞因子，在免疫、組織再生和代謝中發(fā)揮作用[14]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，脂肪組織可以產(chǎn)生IL-6，故IL-6 屬于脂肪細(xì)胞因子[15]。印度的研究表明，超重或肥胖兒童中血清IL-6 水平異常升高者占54.4%，且血清IL-6 濃度與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）呈正相關(guān)[16]。橫斷面研究顯示，IL-6 基因rs 2069845 位點(diǎn)多態(tài)性與巴西兒童和青少年肥胖癥存在相關(guān)性[17]。在埃及兒童的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)-174G/C位點(diǎn)多態(tài)性中，攜帶C 等位基因的兒童均具有較高的BMI，從而推測(cè)-174 G/C 基因多態(tài)性可能通過(guò)影響IL-6 的表達(dá)及生理調(diào)控而引起兒童肥胖癥[18]。因此，IL-6 可作為兒童肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物之一，且IL-6 基因多態(tài)性與世界各國(guó)和地區(qū)兒童肥胖癥相關(guān)性，或可成為未來(lái)研究熱點(diǎn)。

一項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示，無(wú)論是心血管疾病患者，還是心血管疾病高危者，甚至是健康人群，其血清IL-6 均與IMT 密切相關(guān)[19]。通過(guò)9 年隨訪發(fā)現(xiàn)，血清IL-6 長(zhǎng)期升高與cIMT 呈顯著相關(guān)[20]。但此類(lèi)研究主要集中在成人，而很少涉及兒童和青少年。通過(guò)對(duì)185 例肥胖癥兒童和211 例健康兒童分析研究表明，肥胖癥兒童血清IL-6 水平和頸總動(dòng)脈IMT 呈正相關(guān)[5]。這些研究提示，值得進(jìn)一步探究IL-6 作為肥胖癥兒童cIMT 的潛在標(biāo)記物和AS 的潛在治療靶點(diǎn)。

3 IL-1β

IL-1 是最早被識(shí)別的炎癥細(xì)胞因子之一，其cDNA 的克隆鑒定了兩種相關(guān)但功能不同的亞型，即IL-1 α 和IL-1 β[21]。研究發(fā)現(xiàn)，成人血清IL-1 β 的顯著變化獨(dú)立地受到腹部肥胖的影響[22]。研究顯示，IL-1 β 可能是成人肥胖脂肪組織病理生理重塑的關(guān)鍵決定因素之一[23]。近年來(lái)，也有文獻(xiàn)報(bào)道兒童肥胖癥與血清IL-1β的相關(guān)性研究。與健康兒童相比，肥胖癥兒童的血清IL-1 β 水平顯著增高[2]。因此，抑制炎癥可能是兒童肥胖癥潛在的治療策略，即通過(guò)阻斷IL-1 β 來(lái)治療兒童肥胖癥。

有研究建議，IL-1 β 可作為健康個(gè)體或冠心病患者未來(lái)心血管事件的預(yù)測(cè)因子[2]。研究表明，青春期前特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的血清IL-1 β 水平與cIMT 密切相關(guān)[24]。糖尿病患者的血清IL-1 β 水平與cIMT 呈現(xiàn)正相關(guān)[25]。然而，目前血清IL-1 β 與cIMT 的相關(guān)性研究并未涉及到肥胖癥兒童，所以需要更多的研究以作進(jìn)一步探討。

4 IL-10

IL-10 是一種分泌性細(xì)胞因子合成抑制因子，具有抑制Th 1 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用[26]。已有研究證實(shí)，肥胖癥兒童循環(huán)中IL-10 水平與BMI 呈負(fù)相關(guān)[27]。與未患高三酰甘油血癥（hypertriglyceridemia，HTG）的兒童相比，患有HTG 的肥胖癥兒童脂肪組織和全身循環(huán)中呈現(xiàn)較低的IL-10 水平[28]。但也有研究表明，肥胖癥兒童血清IL-10 水平顯著高于健康兒童[5]。因此，血清IL-10 水平與兒童肥胖癥的相關(guān)性有待于深入研究。

近年來(lái)的研究表明，IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)-819 T/C 位點(diǎn)的T 等位基因和-592 C/A 位點(diǎn)的A 等位基因均可使動(dòng)脈粥樣硬化患者的cIMT 增加，且IL-10 基因啟動(dòng)子區(qū)-819 T/C 位點(diǎn)的T 等位基因與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)[29]。Luo 等[5]通過(guò)相關(guān)分析研究顯示，肥胖癥兒童血清IL-10 水平與頸總動(dòng)脈IMT 呈現(xiàn)正相關(guān)。故監(jiān)測(cè)肥胖癥兒童的血清IL-10 水平，可能有利于早期干預(yù)AS 等心血管疾病（CVD）的 進(jìn)展。

5 hs-CRP

CRP 是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一。由于CRP 敏感性較低，故阻礙了其在臨床診斷和預(yù)測(cè)中的廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定CRP 水平可提高其靈敏度，故測(cè)得的CRP 被稱(chēng)為hs-CRP[30]。研究顯示，兒童血清hs-CRP 與BMI 存在相關(guān)性[31]，肥胖癥兒童血清hs-CRP水平顯著高于健康兒童[10]，高濃度的hs-CRP可增加兒童肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)，且hs-CRP比高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇在基線檢查12個(gè)月后能更好地預(yù)測(cè)兒童肥胖癥[32]。因此，血清hs-CRP 是提示兒童肥胖癥發(fā)生的早期敏感指標(biāo)，其濃度的升降有助于預(yù)測(cè)兒童肥胖狀態(tài)的發(fā)生和發(fā)展。

有研究通過(guò)9 年隨訪，經(jīng)年齡、性別、傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和cIMT 校正后，成年人hs-CRP 水平與cIMT 的進(jìn)展不存在相關(guān)性[20]。然而，Snmez等[10]短期研究表明，肥胖癥兒童血清hs-CRP 水平與cIMT 呈正相關(guān)。因此，肥胖癥兒童血清hs-CRP 濃度與cIMT 可能密切相關(guān)，是評(píng)價(jià)早期AS 的一個(gè)潛在篩選指標(biāo)。

6 結(jié)語(yǔ)

縱觀近年來(lái)肥胖癥兒童微炎癥狀態(tài)與cIMT 的相關(guān)性研究，爭(zhēng)議較多，但共識(shí)很少；范圍較廣，但深度不足，目前尚處于質(zhì)變之前的量變積累階段。兒童肥胖癥及動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)心血管疾病的預(yù)防仍是臨床工作中的難題之一，微炎癥狀態(tài)與cIMT 可成為兩者聯(lián)系的紐帶。