李定國(guó) 王 琳 許小幸

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（上海 200092）；2.中國(guó)臨床流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院中心（上海 200025）；3.九三學(xué)社北京市委員會(huì)（北京 100005）

罕見(jiàn)病是對(duì)一類發(fā)病率極低、患者總數(shù)極少類疾病的統(tǒng)稱，具有種類多、遺傳為主、多兒童期發(fā)病、診斷難、病情重、可治性低、治療費(fèi)用昂貴等特點(diǎn)[1-3]。

2010年5月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)召開(kāi)了“中國(guó)罕見(jiàn)病定義專家研討會(huì)”，邀請(qǐng)了中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)專家以及罕見(jiàn)病研究領(lǐng)域的資深權(quán)威臨床專家，對(duì)中國(guó)罕見(jiàn)病定義達(dá)成以下共識(shí)：患病率＜1/500000，或新生兒發(fā)病率＜1/10000的疾病可以稱為中國(guó)的罕見(jiàn)病[4]（簡(jiǎn)稱2010定義）。這是中國(guó)的第一個(gè)罕見(jiàn)病定義，將罕見(jiàn)病這一全新概念和劃分方法也引進(jìn)中國(guó)。因2010定義的標(biāo)準(zhǔn)較高等諸多原因，2018年5月由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局五部門(mén)聯(lián)合公布的《第一批罕見(jiàn)病目錄》[5]（簡(jiǎn)稱《目錄》）沒(méi)有參照2010定義。不得不看到，《目錄》中大部分疾病的發(fā)病率或患病率高于2010定義標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，部分疾病發(fā)病率或患病率與其他國(guó)家的罕見(jiàn)病定義標(biāo)準(zhǔn)[6]也存在一定差距，這使得我國(guó)對(duì)罕見(jiàn)病的界定和認(rèn)識(shí)產(chǎn)生混亂。因?yàn)槿狈y(tǒng)一的罕見(jiàn)病界定標(biāo)準(zhǔn)，不利于我國(guó)罕見(jiàn)病防治事業(yè)規(guī)范化、制度化及法制化建設(shè)，修訂和完善中國(guó)2010年定義也可為制定我國(guó)罕見(jiàn)病用藥（孤兒藥）定義奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

鑒于此，茲結(jié)合文獻(xiàn)和多次會(huì)議內(nèi)容，從臨床流行病學(xué)角度，提出中國(guó)罕見(jiàn)病定義修訂參考方案。

1 中國(guó)罕見(jiàn)病定義修訂參考方案

在流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)概念上，發(fā)生概率＜5%的為小概率事件，發(fā)生概率＜1%為極小概率事件。罕見(jiàn)病因其發(fā)生概率更小，如果沒(méi)有疾病監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)現(xiàn)況調(diào)查效率極低，故全世界普遍存在流行病學(xué)資料匱乏的現(xiàn)象。2018年公布的《目錄》可以認(rèn)為是得到中國(guó)官方認(rèn)可的罕見(jiàn)病。

本文提出的修訂參考方案擬基于《目錄》，以新生兒發(fā)病率、發(fā)病率、患病率和患者數(shù)為指標(biāo)，收集121種罕見(jiàn)病的文獻(xiàn)資料[7-9]。分析顯示，在121種罕見(jiàn)病中，有4項(xiàng)指標(biāo)中任何一項(xiàng)的疾病有116種，占95.87%（116/121），只有5種疾病沒(méi)有任何指標(biāo)；中國(guó)有任何一項(xiàng)指標(biāo)的有19種疾病，占15.70%（19/121）；93種疾病的病因與遺傳因素有關(guān)，占76.86%（93/121）；有新生兒發(fā)病率資料的為26種疾病，占21.49%（26/121）；有發(fā)病率資料的為63種疾病，占52.07%（63/121）；有患病率資料的為36種疾病，占29.75%（36/121）；有患者人數(shù)的為9種疾病，占7.4%（9/121）。在有任何一指標(biāo)的116種疾病中，新生兒發(fā)病率、患病率直接或間接（根據(jù)發(fā)病率、患病率關(guān)系推算）符合2010定義的疾病只有30種，占25.86%，超過(guò)2010定義的有86種疾病，占74.14%；患病率（直接或間接）在1/10000以下的疾病有107種，占92.94%。

本著定義修訂既要考慮連續(xù)性，又要體現(xiàn)發(fā)展水平和國(guó)情現(xiàn)狀，同時(shí)要和國(guó)際接軌、有一定前瞻性和可操作性的原則，提出修訂的參考方案如下。

1.1 保持新生兒發(fā)病率＜1/10000標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)際上，罕見(jiàn)病定義并不采用新生兒發(fā)病率指標(biāo)[6]，保持這一指標(biāo)是因?yàn)槲覈?guó)國(guó)情與世界上其他國(guó)家有所不同，更重要的是符合我國(guó)的預(yù)防出生缺陷疾病的重要國(guó)策。

新中國(guó)成立后，隨著衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展，我國(guó)目前住院分娩率已達(dá)99%以上[10-11]。80%的罕見(jiàn)病被認(rèn)為是遺傳性疾病，以新生兒發(fā)病率作為定義指標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)：①比發(fā)病率資料更容易監(jiān)測(cè)。②有助于我國(guó)罕見(jiàn)病患者數(shù)量估算。以高苯丙氨酸血癥為例，我國(guó)新生兒篩查資料顯示其發(fā)病率為1/10397[7]，2019年全國(guó)出生人數(shù)1 456萬(wàn)，可以估算2019年全國(guó)新增高苯丙氨酸血癥患者為1 401例。對(duì)于缺乏篩查資料的罕見(jiàn)病，以新生兒發(fā)病率＜1/10000為標(biāo)準(zhǔn)，以當(dāng)年出生人口為基數(shù)，可以從理論上得出全國(guó)新增罕見(jiàn)病患者數(shù)量。③有利于我國(guó)罕見(jiàn)病管理。從新生兒著手是從源頭上抓住罕見(jiàn)病患者的大部分。我國(guó)除住院分娩率接近100%外，還有嚴(yán)格的戶籍登記制度。比對(duì)公安部戶籍登記的我國(guó)出生人口數(shù)和國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布的出生人口數(shù)，兩者間有一定數(shù)量差距，如2019年公安部戶籍登記出生人數(shù)為1 179萬(wàn)，國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布出生人數(shù)為1 456萬(wàn)，相差277萬(wàn)。在遲遲不作戶籍登記者中，據(jù)了解有部分與新生兒健康狀況有關(guān)。通過(guò)新生兒相關(guān)大數(shù)據(jù)分析，可以相對(duì)比較準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)病患者。建立新生兒罕見(jiàn)病登記制度，可作為產(chǎn)科管理指標(biāo)之一。④有利于開(kāi)展罕見(jiàn)病一級(jí)預(yù)防，即疾病知識(shí)健康教育、婚前檢查和產(chǎn)科干預(yù)。因?yàn)楹币?jiàn)病80%是遺傳性疾病，從新生兒發(fā)病率統(tǒng)計(jì)入手，可為大力推進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育、預(yù)防出生缺陷性疾病提供真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)支撐。

1.2 患病率由＜1/500000至＜1/10000

患病率表示存量患者的多少，與提高疾病診治水平以及醫(yī)療保障政策的制定關(guān)系密切。發(fā)病率表示疾病的發(fā)生情況，與發(fā)病率相比，患病率受影響因素較多，在發(fā)病率不變的情況下，患者死亡率下降、病程延長(zhǎng)都會(huì)顯著增加患者數(shù)，進(jìn)而使患病率升高。罕見(jiàn)病發(fā)病率在自然狀態(tài)下是基本穩(wěn)定的，如果病程也相對(duì)穩(wěn)定，用患病率除以病程，可以估算發(fā)病率，按照數(shù)據(jù)規(guī)律，病程＞1年的罕見(jiàn)病，患病率一定高于發(fā)病率。

將患病率由1/500000提高至1/10000的理由：①2010定義制定的標(biāo)準(zhǔn)是我國(guó)對(duì)罕見(jiàn)病認(rèn)識(shí)“從無(wú)到有”的跨度，當(dāng)時(shí)基于十幾億人口的大國(guó)，考慮社會(huì)和政府的接受度，所以標(biāo)準(zhǔn)制定較嚴(yán)；②經(jīng)過(guò)11年的努力，罕見(jiàn)病不僅在醫(yī)學(xué)上得到了重視，也逐步得到了全社會(huì)的關(guān)注[12]，通過(guò)多種醫(yī)療支付模式[13]的探索和創(chuàng)新，患者的醫(yī)療狀況有所改變，直接導(dǎo)致罕見(jiàn)病患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，患者人數(shù)有所增加，進(jìn)而患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)1/500000；③2010定義患病率標(biāo)準(zhǔn)不能涵蓋國(guó)際經(jīng)典的、具有代表性的罕見(jiàn)病種類。根據(jù)文獻(xiàn)資料，以歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家限定的罕見(jiàn)病患者數(shù)和相應(yīng)國(guó)家的人口數(shù)，得出患病率在（0.5～6.06）/10000之間[6]，最高的為美國(guó)，最低為歐盟，1/10000標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)了與國(guó)際接軌，同時(shí)符合我國(guó)國(guó)情，更重要的是覆蓋絕大多數(shù)罕見(jiàn)病病種，契合華人罕見(jiàn)病流行病學(xué)特點(diǎn)。

1.3 增加“單病種患者人數(shù)＜140 000”指標(biāo)

部分罕見(jiàn)病和新發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)病，既不能得到新生兒發(fā)病率資料，也不能得到患病率資料，這種情況下，直接以單病種患者數(shù)作為罕見(jiàn)病限定標(biāo)準(zhǔn)。測(cè)算方法為人口基數(shù)乘以患病率，所以建議我國(guó)患者數(shù)＜140 000的疾病為罕見(jiàn)病。理由如下：①藥物研發(fā)成本研究顯示[14-15]，新藥研發(fā)成本從1979年的1.8億美元上升到2016年的26.5億美元，相差約15倍。罕見(jiàn)病用藥研發(fā)，藥企要收回研發(fā)成本投資風(fēng)險(xiǎn)更大。另根據(jù)JZMed 2014年報(bào)告，目前中國(guó)每個(gè)1類新藥研發(fā)成本（總投入/總產(chǎn)出）需要12億美元，維持現(xiàn)有行業(yè)利潤(rùn)需要新藥銷售額150～240億美元，中國(guó)醫(yī)保支付上限30萬(wàn)人民幣（5萬(wàn)美元），要達(dá)到150～240億銷售額，按支付的高限計(jì)，藥企要收回研發(fā)成本，至少需要300 000～500 000例患者[16]。單病種患病人數(shù)＜140 000劃分為罕見(jiàn)病，雖然相對(duì)比較嚴(yán)苛，但為制定中國(guó)孤兒藥定義提供了參考依據(jù)，也為今后孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)，制定保護(hù)和激勵(lì)政策打下基礎(chǔ)。②有助于罕見(jiàn)病的真實(shí)世界研究。罕見(jiàn)病真實(shí)世界證據(jù)的獲得有賴自然史研究，既個(gè)體未經(jīng)干預(yù)的疾病的病因研究，從疾病開(kāi)始到疾病進(jìn)展或個(gè)體死亡，旨在追蹤疾病的病因，識(shí)別統(tǒng)計(jì)學(xué)、基因?qū)W、環(huán)境以及其他與疾病相關(guān)的進(jìn)展和結(jié)果?；颊叩牟±怯浭谦@取自然史研究數(shù)據(jù)的常用平臺(tái)，更是罕見(jiàn)病自然史研究的基礎(chǔ)[17]。③患者數(shù)＜140 000與患病率標(biāo)準(zhǔn)基本統(tǒng)一，計(jì)算方法與世界接軌。

以上3項(xiàng)指標(biāo)，符合任何1項(xiàng)，即認(rèn)定為罕見(jiàn)病，但不包括罕見(jiàn)腫瘤、罕見(jiàn)病外傷、罕見(jiàn)感染和傳染性疾病。

2 定義修訂后可能存在的問(wèn)題和解決方法

2.1 《目錄》中超標(biāo)疾病

根據(jù)文獻(xiàn)資料[7-9]，《目錄》中有9種疾病，編號(hào)17腓骨肌萎縮癥、編號(hào)24冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、編號(hào)28家族性地中海熱、編號(hào)68馬方綜合征、編號(hào)78強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、編號(hào)83非綜合征型耳聾、編號(hào)84努南綜合征、編號(hào)98進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、編號(hào)102視網(wǎng)膜色素變性，存在定義指標(biāo)直接或間接（根據(jù)發(fā)病率、患病率關(guān)系推算）超過(guò)修訂標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于這種情況，建議考慮登記在冊(cè)的單病種患者數(shù)是否超過(guò)140 000，如果超過(guò)，就應(yīng)該從目錄中調(diào)整出去。因?yàn)檎J(rèn)知程度、診斷水平、種族差異、成活率等問(wèn)題，從文獻(xiàn)資料患病率推算出的理論患者數(shù)，與實(shí)際單病種患者數(shù)相差較多，如血友病A型[7]，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率為2/10000，以中國(guó)人口14億推算，意味著我國(guó)每年新增血友病A型患者為280 000，但中國(guó)大陸調(diào)查目前得到的血友病患者數(shù)為38 220例（患病率2.73/100000）。從而可以認(rèn)為，單病種患者數(shù)是真實(shí)世界的罕見(jiàn)病數(shù)據(jù)，可以作為罕見(jiàn)病的最后保底數(shù)據(jù)。

2.2 對(duì)中國(guó)罕見(jiàn)病患者總數(shù)的影響

中國(guó)罕見(jiàn)病患者總數(shù)的推定，過(guò)去沿襲著這樣的推算方法，即根據(jù)2010定義，患病率＜1/500000，以14億人口為基數(shù)，推算得出每種罕見(jiàn)病患者人數(shù)最多為2 800人，以國(guó)際公認(rèn)的罕見(jiàn)病種類6 000種為基準(zhǔn)，我國(guó)罕見(jiàn)病患者總數(shù)為1 680萬(wàn)，約等于2 000萬(wàn)。但是這樣的計(jì)算方法是否適用于病種數(shù)量巨大的罕見(jiàn)病需要研究。因?yàn)樵? 000種罕見(jiàn)病中，患病率存在著很多差異，也存在著發(fā)病率極低的、低于＜1/500000的病種，甚至部分疾病全球統(tǒng)計(jì)僅為百例，例如《目錄》編號(hào)48的高鳥(niǎo)氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥（HHH綜合征）、編號(hào)108的谷固醇血癥全球統(tǒng)計(jì)僅為100余例。所以罕見(jiàn)病患者總數(shù)不適宜用統(tǒng)一的患病率作為計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)。另外，為保持政策連續(xù)性，患病率提高50倍的情況下，是否會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)病患者數(shù)劇增？①?gòu)难巡〉睦碚摶颊邤?shù)和目前國(guó)內(nèi)登記人數(shù)[7,18]分析，數(shù)量相差27倍，估計(jì)的患者數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于實(shí)際的單病種患者數(shù)；②我國(guó)罕見(jiàn)病種類，文獻(xiàn)資料為952～1 423種[19,20]，與國(guó)際公認(rèn)的6 000種相差4.22～6.30倍?？梢哉J(rèn)為，中國(guó)罕見(jiàn)病患者2 000萬(wàn)在2010定義中是估計(jì)值，在修訂定義中是真實(shí)值。

3 中國(guó)罕見(jiàn)病定義修訂意義

3.1 厘清定義和罕見(jiàn)病目錄的關(guān)系

通過(guò)罕見(jiàn)病定義修訂，希望在今后一段時(shí)期內(nèi)，中國(guó)罕見(jiàn)病定義與中國(guó)罕見(jiàn)病目錄并存，罕見(jiàn)病定義能成為制定罕見(jiàn)病目錄的依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)，在定義的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下，嚴(yán)謹(jǐn)遴選罕見(jiàn)病病種，科學(xué)制定罕見(jiàn)病目錄，從而促進(jìn)中國(guó)罕見(jiàn)病防治事業(yè)健康發(fā)展。

罕見(jiàn)病定義和目錄都需要?jiǎng)討B(tài)調(diào)整。定義調(diào)整在前，調(diào)整依據(jù)為國(guó)內(nèi)外罕見(jiàn)病流行病學(xué)研究資料。隨著罕見(jiàn)病研究的不斷深入，疾病監(jiān)測(cè)廣泛開(kāi)展，匱乏的罕見(jiàn)病流行病學(xué)資料將不斷得到補(bǔ)充。目錄調(diào)整在定義調(diào)整之后。隨著治療和醫(yī)療保障進(jìn)展，當(dāng)某種罕見(jiàn)病患者病死率下降，生存時(shí)間延長(zhǎng)，病例就會(huì)逐漸增多，當(dāng)超過(guò)定義標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就應(yīng)該從目錄中剔除。當(dāng)某種治療罕見(jiàn)病的藥物，隨著臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)可以治療多種罕見(jiàn)病時(shí)，要對(duì)單病種患者數(shù)進(jìn)行累加，如果超過(guò)定義值，就不能再享受針對(duì)孤兒藥的優(yōu)惠政策。這樣可以正向刺激藥企研發(fā)更好的治療藥物，使我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)最終目標(biāo)得以實(shí)現(xiàn)，符合黨中央提出的實(shí)現(xiàn)健康中國(guó)宏偉目標(biāo)的精神。

3.2 推進(jìn)孤兒藥研發(fā)

本文修訂參考方案增加了“單病種患者人數(shù)＜140 000”這一標(biāo)準(zhǔn)。長(zhǎng)久以來(lái)，我們很少有企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的罕見(jiàn)病藥品稱為孤兒藥[21]，后者具體解釋為用于治療、診斷、預(yù)防罕見(jiàn)疾病的藥品（含藥物、疫苗、診斷試劑等），通常商業(yè)投資回報(bào)較低或可能無(wú)法收回研發(fā)和生產(chǎn)成本的藥物。一些國(guó)家根據(jù)罕見(jiàn)病定義，制定了孤兒藥相關(guān)的激勵(lì)和保護(hù)政策，極大地促進(jìn)了藥物研發(fā)，推動(dòng)了醫(yī)藥領(lǐng)域的科技創(chuàng)新。本文的單病種患病人數(shù)＜140 000的出臺(tái)，表面看是提高了藥企進(jìn)入孤兒藥研發(fā)領(lǐng)域的門(mén)檻，實(shí)質(zhì)是為了凈化我國(guó)孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域，對(duì)有社會(huì)責(zé)任感、有志于這一領(lǐng)域的企業(yè)是約束，更是保護(hù)和激勵(lì)。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)有一定促進(jìn)作用，也為制定中國(guó)孤兒藥定義打下基礎(chǔ)。

我國(guó)目前的罕見(jiàn)病定義為11年前制定，隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和罕見(jiàn)病工作的不斷深入，需要盡快修訂2010定義。修定后中國(guó)罕見(jiàn)病定義是用新生兒發(fā)病率、患病率、患者數(shù)，對(duì)疾病進(jìn)行劃分和界定。通過(guò)劃分和界定制定與罕見(jiàn)病相關(guān)的醫(yī)療、藥品、基礎(chǔ)研究等一系列激勵(lì)政策。自美國(guó)1983年頒布《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act，ODA）以來(lái)，其他國(guó)家和地區(qū)陸續(xù)通過(guò)立法的形式對(duì)罕見(jiàn)病界定設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)[22]，并制定一系列激勵(lì)制度和保障措施，鼓勵(lì)罕見(jiàn)病用藥和器械等新療法的研發(fā)，從而推進(jìn)醫(yī)藥科技的進(jìn)步。中國(guó)罕見(jiàn)病定義可以推進(jìn)中國(guó)罕見(jiàn)病事業(yè)規(guī)范化、制度化、法制化的健康有序發(fā)展，使得相關(guān)法律和制度的制定有章可循、有據(jù)可依。中國(guó)罕見(jiàn)病定義還可以推進(jìn)中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體制改革和醫(yī)療保障機(jī)制的完善。罕見(jiàn)病定義應(yīng)該成為制定中國(guó)罕見(jiàn)病目錄的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)哪夸浀靡悦鞔_階段時(shí)間內(nèi)提高罕見(jiàn)病防治水平的病種和目標(biāo)；罕見(jiàn)病定義應(yīng)該成為調(diào)整國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄的參考依據(jù)，從而進(jìn)一步探索罕見(jiàn)病用藥保障制度的進(jìn)步。