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        從臨床流行病學(xué)角度思考中國罕見病定義修訂

        2021-12-23 09:46:46李定國許小幸
        臨床兒科雜志 2021年8期
        關(guān)鍵詞:病種病患者患病率

        李定國 王 琳 許小幸

        1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院(上海 200092);2.中國臨床流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院中心(上海 200025);3.九三學(xué)社北京市委員會(北京 100005)

        罕見病是對一類發(fā)病率極低、患者總數(shù)極少類疾病的統(tǒng)稱,具有種類多、遺傳為主、多兒童期發(fā)病、診斷難、病情重、可治性低、治療費用昂貴等特點[1-3]。

        2010年5月,中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會召開了“中國罕見病定義專家研討會”,邀請了中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會專家以及罕見病研究領(lǐng)域的資深權(quán)威臨床專家,對中國罕見病定義達成以下共識:患病率<1/500000,或新生兒發(fā)病率<1/10000的疾病可以稱為中國的罕見病[4](簡稱2010定義)。這是中國的第一個罕見病定義,將罕見病這一全新概念和劃分方法也引進中國。因2010定義的標準較高等諸多原因,2018年5月由國家衛(wèi)生健康委員會、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局五部門聯(lián)合公布的《第一批罕見病目錄》[5](簡稱《目錄》)沒有參照2010定義。不得不看到,《目錄》中大部分疾病的發(fā)病率或患病率高于2010定義標準。值得注意的是,部分疾病發(fā)病率或患病率與其他國家的罕見病定義標準[6]也存在一定差距,這使得我國對罕見病的界定和認識產(chǎn)生混亂。因為缺乏統(tǒng)一的罕見病界定標準,不利于我國罕見病防治事業(yè)規(guī)范化、制度化及法制化建設(shè),修訂和完善中國2010年定義也可為制定我國罕見病用藥(孤兒藥)定義奠定堅實的基礎(chǔ)。

        鑒于此,茲結(jié)合文獻和多次會議內(nèi)容,從臨床流行病學(xué)角度,提出中國罕見病定義修訂參考方案。

        1 中國罕見病定義修訂參考方案

        在流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)概念上,發(fā)生概率<5%的為小概率事件,發(fā)生概率<1%為極小概率事件。罕見病因其發(fā)生概率更小,如果沒有疾病監(jiān)測,流行病學(xué)現(xiàn)況調(diào)查效率極低,故全世界普遍存在流行病學(xué)資料匱乏的現(xiàn)象。2018年公布的《目錄》可以認為是得到中國官方認可的罕見病。

        本文提出的修訂參考方案擬基于《目錄》,以新生兒發(fā)病率、發(fā)病率、患病率和患者數(shù)為指標,收集121種罕見病的文獻資料[7-9]。分析顯示,在121種罕見病中,有4項指標中任何一項的疾病有116種,占95.87%(116/121),只有5種疾病沒有任何指標;中國有任何一項指標的有19種疾病,占15.70%(19/121);93種疾病的病因與遺傳因素有關(guān),占76.86%(93/121);有新生兒發(fā)病率資料的為26種疾病,占21.49%(26/121);有發(fā)病率資料的為63種疾病,占52.07%(63/121);有患病率資料的為36種疾病,占29.75%(36/121);有患者人數(shù)的為9種疾病,占7.4%(9/121)。在有任何一指標的116種疾病中,新生兒發(fā)病率、患病率直接或間接(根據(jù)發(fā)病率、患病率關(guān)系推算)符合2010定義的疾病只有30種,占25.86%,超過2010定義的有86種疾病,占74.14%;患病率(直接或間接)在1/10000以下的疾病有107種,占92.94%。

        本著定義修訂既要考慮連續(xù)性,又要體現(xiàn)發(fā)展水平和國情現(xiàn)狀,同時要和國際接軌、有一定前瞻性和可操作性的原則,提出修訂的參考方案如下。

        1.1 保持新生兒發(fā)病率<1/10000標準

        國際上,罕見病定義并不采用新生兒發(fā)病率指標[6],保持這一指標是因為我國國情與世界上其他國家有所不同,更重要的是符合我國的預(yù)防出生缺陷疾病的重要國策。

        新中國成立后,隨著衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展,我國目前住院分娩率已達99%以上[10-11]。80%的罕見病被認為是遺傳性疾病,以新生兒發(fā)病率作為定義指標的優(yōu)點:①比發(fā)病率資料更容易監(jiān)測。②有助于我國罕見病患者數(shù)量估算。以高苯丙氨酸血癥為例,我國新生兒篩查資料顯示其發(fā)病率為1/10397[7],2019年全國出生人數(shù)1 456萬,可以估算2019年全國新增高苯丙氨酸血癥患者為1 401例。對于缺乏篩查資料的罕見病,以新生兒發(fā)病率<1/10000為標準,以當(dāng)年出生人口為基數(shù),可以從理論上得出全國新增罕見病患者數(shù)量。③有利于我國罕見病管理。從新生兒著手是從源頭上抓住罕見病患者的大部分。我國除住院分娩率接近100%外,還有嚴格的戶籍登記制度。比對公安部戶籍登記的我國出生人口數(shù)和國家統(tǒng)計局公布的出生人口數(shù),兩者間有一定數(shù)量差距,如2019年公安部戶籍登記出生人數(shù)為1 179萬,國家統(tǒng)計局公布出生人數(shù)為1 456萬,相差277萬。在遲遲不作戶籍登記者中,據(jù)了解有部分與新生兒健康狀況有關(guān)。通過新生兒相關(guān)大數(shù)據(jù)分析,可以相對比較準確地發(fā)現(xiàn)罕見病患者。建立新生兒罕見病登記制度,可作為產(chǎn)科管理指標之一。④有利于開展罕見病一級預(yù)防,即疾病知識健康教育、婚前檢查和產(chǎn)科干預(yù)。因為罕見病80%是遺傳性疾病,從新生兒發(fā)病率統(tǒng)計入手,可為大力推進優(yōu)生優(yōu)育、預(yù)防出生缺陷性疾病提供真實可靠的數(shù)據(jù)支撐。

        1.2 患病率由<1/500000至<1/10000

        患病率表示存量患者的多少,與提高疾病診治水平以及醫(yī)療保障政策的制定關(guān)系密切。發(fā)病率表示疾病的發(fā)生情況,與發(fā)病率相比,患病率受影響因素較多,在發(fā)病率不變的情況下,患者死亡率下降、病程延長都會顯著增加患者數(shù),進而使患病率升高。罕見病發(fā)病率在自然狀態(tài)下是基本穩(wěn)定的,如果病程也相對穩(wěn)定,用患病率除以病程,可以估算發(fā)病率,按照數(shù)據(jù)規(guī)律,病程>1年的罕見病,患病率一定高于發(fā)病率。

        將患病率由1/500000提高至1/10000的理由:①2010定義制定的標準是我國對罕見病認識“從無到有”的跨度,當(dāng)時基于十幾億人口的大國,考慮社會和政府的接受度,所以標準制定較嚴;②經(jīng)過11年的努力,罕見病不僅在醫(yī)學(xué)上得到了重視,也逐步得到了全社會的關(guān)注[12],通過多種醫(yī)療支付模式[13]的探索和創(chuàng)新,患者的醫(yī)療狀況有所改變,直接導(dǎo)致罕見病患者生存時間延長,患者人數(shù)有所增加,進而患病率遠遠超過1/500000;③2010定義患病率標準不能涵蓋國際經(jīng)典的、具有代表性的罕見病種類。根據(jù)文獻資料,以歐美等發(fā)達國家限定的罕見病患者數(shù)和相應(yīng)國家的人口數(shù),得出患病率在(0.5~6.06)/10000之間[6],最高的為美國,最低為歐盟,1/10000標準體現(xiàn)了與國際接軌,同時符合我國國情,更重要的是覆蓋絕大多數(shù)罕見病病種,契合華人罕見病流行病學(xué)特點。

        1.3 增加“單病種患者人數(shù)<140 000”指標

        部分罕見病和新發(fā)現(xiàn)的罕見病,既不能得到新生兒發(fā)病率資料,也不能得到患病率資料,這種情況下,直接以單病種患者數(shù)作為罕見病限定標準。測算方法為人口基數(shù)乘以患病率,所以建議我國患者數(shù)<140 000的疾病為罕見病。理由如下:①藥物研發(fā)成本研究顯示[14-15],新藥研發(fā)成本從1979年的1.8億美元上升到2016年的26.5億美元,相差約15倍。罕見病用藥研發(fā),藥企要收回研發(fā)成本投資風(fēng)險更大。另根據(jù)JZMed 2014年報告,目前中國每個1類新藥研發(fā)成本(總投入/總產(chǎn)出)需要12億美元,維持現(xiàn)有行業(yè)利潤需要新藥銷售額150~240億美元,中國醫(yī)保支付上限30萬人民幣(5萬美元),要達到150~240億銷售額,按支付的高限計,藥企要收回研發(fā)成本,至少需要300 000~500 000例患者[16]。單病種患病人數(shù)<140 000劃分為罕見病,雖然相對比較嚴苛,但為制定中國孤兒藥定義提供了參考依據(jù),也為今后孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn),制定保護和激勵政策打下基礎(chǔ)。②有助于罕見病的真實世界研究。罕見病真實世界證據(jù)的獲得有賴自然史研究,既個體未經(jīng)干預(yù)的疾病的病因研究,從疾病開始到疾病進展或個體死亡,旨在追蹤疾病的病因,識別統(tǒng)計學(xué)、基因?qū)W、環(huán)境以及其他與疾病相關(guān)的進展和結(jié)果?;颊叩牟±怯浭谦@取自然史研究數(shù)據(jù)的常用平臺,更是罕見病自然史研究的基礎(chǔ)[17]。③患者數(shù)<140 000與患病率標準基本統(tǒng)一,計算方法與世界接軌。

        以上3項指標,符合任何1項,即認定為罕見病,但不包括罕見腫瘤、罕見病外傷、罕見感染和傳染性疾病。

        2 定義修訂后可能存在的問題和解決方法

        2.1 《目錄》中超標疾病

        根據(jù)文獻資料[7-9],《目錄》中有9種疾病,編號17腓骨肌萎縮癥、編號24冠狀動脈擴張、編號28家族性地中海熱、編號68馬方綜合征、編號78強直性肌營養(yǎng)不良、編號83非綜合征型耳聾、編號84努南綜合征、編號98進行性肌營養(yǎng)不良、編號102視網(wǎng)膜色素變性,存在定義指標直接或間接(根據(jù)發(fā)病率、患病率關(guān)系推算)超過修訂標準。對于這種情況,建議考慮登記在冊的單病種患者數(shù)是否超過140 000,如果超過,就應(yīng)該從目錄中調(diào)整出去。因為認知程度、診斷水平、種族差異、成活率等問題,從文獻資料患病率推算出的理論患者數(shù),與實際單病種患者數(shù)相差較多,如血友病A型[7],文獻報道發(fā)病率為2/10000,以中國人口14億推算,意味著我國每年新增血友病A型患者為280 000,但中國大陸調(diào)查目前得到的血友病患者數(shù)為38 220例(患病率2.73/100000)。從而可以認為,單病種患者數(shù)是真實世界的罕見病數(shù)據(jù),可以作為罕見病的最后保底數(shù)據(jù)。

        2.2 對中國罕見病患者總數(shù)的影響

        中國罕見病患者總數(shù)的推定,過去沿襲著這樣的推算方法,即根據(jù)2010定義,患病率<1/500000,以14億人口為基數(shù),推算得出每種罕見病患者人數(shù)最多為2 800人,以國際公認的罕見病種類6 000種為基準,我國罕見病患者總數(shù)為1 680萬,約等于2 000萬。但是這樣的計算方法是否適用于病種數(shù)量巨大的罕見病需要研究。因為在6 000種罕見病中,患病率存在著很多差異,也存在著發(fā)病率極低的、低于<1/500000的病種,甚至部分疾病全球統(tǒng)計僅為百例,例如《目錄》編號48的高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥(HHH綜合征)、編號108的谷固醇血癥全球統(tǒng)計僅為100余例。所以罕見病患者總數(shù)不適宜用統(tǒng)一的患病率作為計算標準。另外,為保持政策連續(xù)性,患病率提高50倍的情況下,是否會導(dǎo)致罕見病患者數(shù)劇增?①從血友病的理論患者數(shù)和目前國內(nèi)登記人數(shù)[7,18]分析,數(shù)量相差27倍,估計的患者數(shù)遠遠大于實際的單病種患者數(shù);②我國罕見病種類,文獻資料為952~1 423種[19,20],與國際公認的6 000種相差4.22~6.30倍。可以認為,中國罕見病患者2 000萬在2010定義中是估計值,在修訂定義中是真實值。

        3 中國罕見病定義修訂意義

        3.1 厘清定義和罕見病目錄的關(guān)系

        通過罕見病定義修訂,希望在今后一段時期內(nèi),中國罕見病定義與中國罕見病目錄并存,罕見病定義能成為制定罕見病目錄的依據(jù)和標準,在定義的統(tǒng)一標準下,嚴謹遴選罕見病病種,科學(xué)制定罕見病目錄,從而促進中國罕見病防治事業(yè)健康發(fā)展。

        罕見病定義和目錄都需要動態(tài)調(diào)整。定義調(diào)整在前,調(diào)整依據(jù)為國內(nèi)外罕見病流行病學(xué)研究資料。隨著罕見病研究的不斷深入,疾病監(jiān)測廣泛開展,匱乏的罕見病流行病學(xué)資料將不斷得到補充。目錄調(diào)整在定義調(diào)整之后。隨著治療和醫(yī)療保障進展,當(dāng)某種罕見病患者病死率下降,生存時間延長,病例就會逐漸增多,當(dāng)超過定義標準時就應(yīng)該從目錄中剔除。當(dāng)某種治療罕見病的藥物,隨著臨床應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)可以治療多種罕見病時,要對單病種患者數(shù)進行累加,如果超過定義值,就不能再享受針對孤兒藥的優(yōu)惠政策。這樣可以正向刺激藥企研發(fā)更好的治療藥物,使我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)最終目標得以實現(xiàn),符合黨中央提出的實現(xiàn)健康中國宏偉目標的精神。

        3.2 推進孤兒藥研發(fā)

        本文修訂參考方案增加了“單病種患者人數(shù)<140 000”這一標準。長久以來,我們很少有企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的罕見病藥品稱為孤兒藥[21],后者具體解釋為用于治療、診斷、預(yù)防罕見疾病的藥品(含藥物、疫苗、診斷試劑等),通常商業(yè)投資回報較低或可能無法收回研發(fā)和生產(chǎn)成本的藥物。一些國家根據(jù)罕見病定義,制定了孤兒藥相關(guān)的激勵和保護政策,極大地促進了藥物研發(fā),推動了醫(yī)藥領(lǐng)域的科技創(chuàng)新。本文的單病種患病人數(shù)<140 000的出臺,表面看是提高了藥企進入孤兒藥研發(fā)領(lǐng)域的門檻,實質(zhì)是為了凈化我國孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域,對有社會責(zé)任感、有志于這一領(lǐng)域的企業(yè)是約束,更是保護和激勵。這個標準對罕見病藥品的研發(fā)有一定促進作用,也為制定中國孤兒藥定義打下基礎(chǔ)。

        我國目前的罕見病定義為11年前制定,隨著經(jīng)濟社會發(fā)展和罕見病工作的不斷深入,需要盡快修訂2010定義。修定后中國罕見病定義是用新生兒發(fā)病率、患病率、患者數(shù),對疾病進行劃分和界定。通過劃分和界定制定與罕見病相關(guān)的醫(yī)療、藥品、基礎(chǔ)研究等一系列激勵政策。自美國1983年頒布《孤兒藥法案》(Orphan Drug Act,ODA)以來,其他國家和地區(qū)陸續(xù)通過立法的形式對罕見病界定設(shè)定標準[22],并制定一系列激勵制度和保障措施,鼓勵罕見病用藥和器械等新療法的研發(fā),從而推進醫(yī)藥科技的進步。中國罕見病定義可以推進中國罕見病事業(yè)規(guī)范化、制度化、法制化的健康有序發(fā)展,使得相關(guān)法律和制度的制定有章可循、有據(jù)可依。中國罕見病定義還可以推進中國醫(yī)療衛(wèi)生體制改革和醫(yī)療保障機制的完善。罕見病定義應(yīng)該成為制定中國罕見病目錄的主要標準之一,科學(xué)嚴謹?shù)哪夸浀靡悦鞔_階段時間內(nèi)提高罕見病防治水平的病種和目標;罕見病定義應(yīng)該成為調(diào)整國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄的參考依據(jù),從而進一步探索罕見病用藥保障制度的進步。

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