王愛民，陳淑珍

·綜述·

脂肪組織微環(huán)境對腫瘤生物學的影響

王愛民，陳淑珍

100050 北京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

哺乳動物具有白色、棕色和米色脂肪組織，分布于體內(nèi)的不同位置，由不同類型的脂肪細胞組成，具有獨特的功能，對機體的新陳代謝至關(guān)重要。脂肪組織主要由脂肪細胞組成，此外還具有其他基質(zhì)和血管成分，包括周細胞、內(nèi)皮細胞、單核細胞、巨噬細胞、多能干細胞和一些免疫細胞，其確切組成比例隨性別、年齡、體內(nèi)分布部位、健康狀況等因素不同而存在差異[1]。白色脂肪細胞以單個大脂質(zhì)滴為特征，分化的白色脂肪細胞可儲存及動員脂質(zhì)，維持能量穩(wěn)態(tài)；棕色脂肪細胞內(nèi)含多個較小的脂質(zhì)滴和線粒體，可氧化脂質(zhì)通過解偶聯(lián)蛋白 1（uncoupling protein 1，UCP1）產(chǎn)生熱量；米色脂肪細胞 UCP1 基礎(chǔ)表達低并于寒冷環(huán)境或 β-腎上腺素刺激下增加 UCP1 表達[2]。最初，人們認為脂肪組織的功能是以三?；视偷男问絻Υ嬷悾⒃跈C體需要時在激素調(diào)節(jié)下以游離脂肪酸的形式將其釋放。然而 1994 年瘦素的發(fā)現(xiàn)揭示脂肪組織是具有調(diào)節(jié)能量代謝及穩(wěn)態(tài)的內(nèi)分泌器官。研究表明，正常脂肪組織富含 II 型抗炎細胞因子，但在其過度增長超過閾值時將發(fā)生先天性免疫反應，產(chǎn)生及釋放腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干擾素 γ（interferon γ，IFNγ）、IL-1β 和 IL-6 等 I 型炎性細胞因子，組織將發(fā)生炎癥反應并發(fā)生纖維化。組織硬度的增加和纖維化組織的機械轉(zhuǎn)導可能是腫瘤發(fā)生的重要因素，且其分泌的脂肪酸可為腫瘤細胞提供能量[3]。這些細胞因子及脂肪酸在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中具有重要作用。

腫瘤細胞在失去生長抑制調(diào)控時將無限增殖，在形成實體瘤后便在其中生成血管，以供其增殖代謝。當腫瘤細胞侵入周圍組織后，便會形成腫瘤衛(wèi)星病灶，并進一步進入淋巴管或血管中，從而在全身范圍內(nèi)進行擴散及轉(zhuǎn)移。有越來越多的證據(jù)表明，腫瘤的進展不僅取決于腫瘤細胞，還取決于周圍的基質(zhì)組織和腫瘤微環(huán)境。實體瘤的生長和組織浸潤需要腫瘤細胞與周圍微環(huán)境進行相互作用，腫瘤細胞可誘導微環(huán)境以保護細胞免于凋亡且刺激新血管形成，利于其存活。當腫瘤周圍富含脂肪組織時，便形成特殊的腫瘤相關(guān)脂肪微環(huán)境（tumor-associated adipose tissue microenvironment，TAAME），其具有缺氧、慢性低度炎癥、巨噬細胞浸潤、異常傷口愈合反應等特征[4]。研究表明，TAAME 中出現(xiàn)脂肪細胞消失，腫瘤相關(guān)脂肪細胞（cancer associated adipocytes，CAAs）、脂肪細胞來源成纖維細胞（adipocytederived fibroblasts，ADFs）等新的細胞類型產(chǎn)生，成纖維細胞積累，基質(zhì)增生等變化[5]，進而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并影響抗腫瘤治療的效果。由于米色脂肪組織是一種誘導性脂肪組織，可以由白色脂肪組織轉(zhuǎn)化而來，同時具有棕色脂肪組織的功能，因此，本文主要就白色脂肪組織微環(huán)境組織纖維化，血管、淋巴管生成，慢性炎癥，細胞因子，腫瘤代謝，腫瘤抗藥性與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及棕色脂肪組織微環(huán)境與癌癥惡病質(zhì)進行綜述（圖 1）。

1 白色脂肪微環(huán)境與腫瘤

1.1 TAAME 的細胞外基質(zhì)

白色脂肪細胞及其他基質(zhì)細胞包埋在松散的具有三維結(jié)構(gòu)的細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中，ECM 的結(jié)構(gòu)具有靈活性，可快速適應營養(yǎng)條件變化時脂肪組織體積的變化，為周圍細胞的信號傳遞及結(jié)構(gòu)支撐提供支持，以形成穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)脂肪細胞的數(shù)量、體積及功能。TAAME 中 EMC 的組成成分纖連蛋白及膠原蛋白可由脂肪細胞、前脂肪細胞、巨噬細胞等分泌，但主要來源為腫瘤相關(guān)成纖維細胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAF）。CAF 部分源自脂肪來源間充質(zhì)干細胞（adipose tissue-derived mesenchymal stem cells，ASC），脂肪組織中富含 ASC，可活化并遷移到腫瘤組織中[6]，其機制為：脂肪細胞分泌的基質(zhì)細胞蛋白 SPARC 與 ASC 表面的 β1 整聯(lián)蛋白結(jié)合，從而觸發(fā) ASC 的動員；脂肪組織分泌的 IL-22 與腫瘤細胞結(jié)合后促使其分泌趨化因子 CXCL1 和 CXCL8，與受體結(jié)合后誘導 ASC 遷移到腫瘤組織[7]。ASC 可分泌趨化因子募集巨噬細胞，還可分泌細胞因子刺激血管生成，此外 ASC 還可增加腫瘤細胞中 NO 的合成從而使腫瘤細胞的糖酵解增強、乳酸生成增加[8]，這些因素都可促進腫瘤的發(fā)展（圖 2）。

1.1.1 組織纖維化的發(fā)生 與正常的白色脂肪組織相比，過度增長超過閾值的白色脂肪組織通常表現(xiàn)出更高水平的纖維化。脂肪細胞快速肥大時，血液的供應不足會導致缺氧狀態(tài)的產(chǎn)生。缺氧環(huán)境激活的缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）是一種誘導血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達的轉(zhuǎn)錄因子，可介導 ECM 中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達上升，從而導致基質(zhì)的酶解重構(gòu)。同時，纖維性成分纖連蛋白、層粘連蛋白和膠原蛋白在基質(zhì)中沉積，引起脂肪組織基質(zhì)纖維化，脂肪細胞代謝穩(wěn)態(tài)遭到破壞，且內(nèi)臟脂肪的功能失調(diào)與胰島素抵抗具有相關(guān)性[9]。纖維化的 ECM 剛性增加，肥大的脂肪細胞在受到擠壓后細胞功能受損，最后發(fā)生凋亡和壞死，從中釋放的損傷相關(guān)細胞因子可促進巨噬細胞和其他炎癥細胞的募集。巨噬細胞可通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子 β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和趨化因子（chemotactic cytokines，CC）募集并激活成纖維細胞和肌成纖維細胞分泌膠原蛋白，從而參與到纖維化過程中[10]。同時，上皮組織的構(gòu)成及穩(wěn)態(tài)也依賴于 ECM，其剛性的增加可誘發(fā)上皮細胞去分化轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細胞。在乳腺癌患者中，乳房 ECM 硬度增加與腫瘤細胞的侵襲性增加具有相關(guān)性[11]。在腫瘤中，傷口修復反應的慢性激活會導致 ECM 成分過多沉積，并在此增生反應過程中積累疤痕樣纖維化組織，乳腺增生與乳腺癌的預后不良相關(guān)[12]。在腫瘤相關(guān)惡病質(zhì)中也觀察到了 ECM 纖維化沉積[13]。消化道癌的惡病質(zhì)患者中出現(xiàn)了腹部皮下脂肪的 ECM 重塑現(xiàn)象：膠原蛋白、纖連蛋白和彈性蛋白發(fā)生沉積，與肌成纖維細胞增加及 TGF-β/SMAD 信號通路激活增加有關(guān)[14]。ECM 的重塑及由此引起的細胞骨架張力和機械轉(zhuǎn)導的紊亂是誘發(fā)腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的重要因素。

圖 1 白色脂肪組織微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及棕色脂肪微環(huán)境與癌癥惡病質(zhì)

1.1.2 血管及淋巴管的生成 白色脂肪組織具有很高的可塑性，在營養(yǎng)條件發(fā)生改變時可以迅速擴張或縮小，因此也具有高度血管生成能力，以在其擴張后實現(xiàn)氧氣、營養(yǎng)成分、細胞因子等的輸送，維持其穩(wěn)態(tài)。白色脂肪組織的血管活性已得到證實，并在臨床上用于傷口愈合的治療[15]。不同部位的白色脂肪組織血管生成能力有所差異，內(nèi)臟白色脂肪組織的血管密度比皮下的高，同時內(nèi)臟白色脂肪組織的血管內(nèi)皮細胞表現(xiàn)出更強的血管生成能力和炎癥特性。腫瘤增殖過程中亦需要新生血管以為其提供血液供應，因此血管的生成在腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移中具有重要影響。TAAME 可為其中生長的腫瘤提供新生血管，且在血管生成過程中，一系列細胞因子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。機體營養(yǎng)過剩時，前脂肪細胞分泌的堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）水平升高，bFGF 可以促進血管內(nèi)皮細胞生長，從而促進血管生成[16]。瘦素在血管生成的關(guān)鍵步驟具有調(diào)節(jié)作用，脂聯(lián)素的促血管生成的作用也得到驗證[17]。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）和 VEGF 均起關(guān)鍵的促血管生成作用。VEGF-A 是唯一的內(nèi)皮細胞生長因子，通過結(jié)合血管內(nèi)皮細胞表達的酪氨酸激酶受體 VEGF-R2 在激活血管生成程序中發(fā)揮重要作用。研究表明，阻斷 VEGF-R2 可以抑制前脂肪細胞分化，限制脂肪組織擴增[18]。且乳腺癌患者中，因其脂肪組織微環(huán)境（adipose tissue microenvironment，ATME）中 IL-6 表達水平升高，對抗 VEGF 的治療敏感度下降，阻斷 IL-6 的表達可增強抗 VEGF 的療效[19]。

圖 2 TAAME 細胞外基質(zhì)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

肥大的白色脂肪組織中普遍出現(xiàn)淋巴管水腫、增生且生理功能發(fā)生變化的現(xiàn)象。淋巴管內(nèi)皮細胞的重塑依賴于脂肪的分解代謝，其中的輔助抑制因子（prospero-related homeobox transcription factor，PROX1）介導脂肪酸氧化，增加乙酰輔酶 A 的產(chǎn)生，從而促進表觀遺傳修飾，介導淋巴管生成。TAAME 中白色脂肪組織對淋巴管影響的具體機制尚不清楚，但淋巴管可為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供介質(zhì)，還可增加 ECM 的硬度，促進腫瘤的發(fā)展[20]。

1.1.3 慢性炎癥的發(fā)生 當機體處于代謝穩(wěn)態(tài)時，脂肪組織微環(huán)境中含有 2 型免疫細胞：M2 型巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、2 型先天性淋巴細胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）、恒定自然殺傷 T 細胞（invariant natural killer T，iNKT）、輔助型 T 細胞 2（T helper 2 cell，Th2）、調(diào)節(jié)型 T 細胞（Treg）等，分泌的細胞因子有 IL-4、IL-13 和 IL-10 等，可通過清除凋亡細胞，調(diào)節(jié)血管生成和重塑 ECM 來維持組織穩(wěn)態(tài)和免疫抑制性微環(huán)境[21]。當機體出現(xiàn)持續(xù)的能量過剩時，脂肪細胞中便會累積過量的脂質(zhì)，經(jīng)歷增生肥大，在血液供應受限后發(fā)生缺氧并進入應激狀態(tài)，甚至發(fā)生凋亡或壞死。應激狀態(tài)下的脂肪細胞會釋放損傷相關(guān)細胞因子，從而促進巨噬細胞及其他炎癥細胞募集，刺激機體發(fā)生 1 型免疫反應[22]：1 型細胞因子（例如 TNF、IFNγ、IL-1β 和 IL-6）逐漸積累，1 型輔助 CD4+T 細胞、細胞毒性 CD8+T 細胞、1 型先天性淋巴樣細胞及大量的 M1 型巨噬細胞被激活并募集。

脂肪組織過度增長超過閾值時內(nèi)臟和皮下脂肪組織中的巨噬細胞數(shù)量均顯著增加，其分泌的細胞因子可通過全身循環(huán)促進腫瘤的發(fā)展，也可被募集到腫瘤中在局部發(fā)揮作用，促進腫瘤血管生成及基質(zhì)纖維化[23]。巨噬細胞可轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）在 TAAME 中蓄積，表現(xiàn)出與巨噬細胞重疊的表型標記及功能[24]。慢性炎癥狀態(tài)下，巨噬細胞在肥大的脂肪細胞周圍形成冠狀結(jié)構(gòu)（capture long-read sequencing，CLS），發(fā)揮清除脂質(zhì)和細胞碎片的功能。ATME 中 CLS 的形成是脂肪組織的主要炎癥病變和生物學標記物，通常與胰島素抵抗和代謝綜合征相關(guān)，癌癥患者體內(nèi)的 CLS 與不良預后相關(guān)：乳腺癌患者組織學檢查顯示約 50% 存在乳腺 CLS，且與陰性患者相比陽性患者的復發(fā)率及死亡率更高[25]；在前列腺癌患者中的研究有相似結(jié)果，前列腺周圍脂肪組織中存在 CLS 的患者腫瘤的惡性程度更高[26]；有研究甚至在舌苔鱗狀癌患者中發(fā)現(xiàn) CLS，與其更低的生存率相關(guān)[27]。1 型免疫反應中輔助型 T 細胞1（T helper 1 cell，Th1）介導 CD8+Tc 細胞和抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC），如巨噬細胞和樹突狀細胞的增殖和功能。CD8+Tc 細胞可直接殺死腫瘤細胞并激活 APC，是機體抗腫瘤免疫的重要成分。T 細胞在長期激活后表達程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）蛋白，此蛋白可抑制免疫檢查點從而導致 CD8+T 細胞監(jiān)視功能受損。肥胖導致的炎癥狀態(tài)下，T 細胞會高表達 PD-1，且缺氧狀態(tài)的白色脂肪組織分泌并激活的缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor 1，HIF-1）可促進 T 細胞上 PD-1 的配體特異性表達，使腫瘤逃離機體的免疫監(jiān)視，建立免疫耐受[28]。

研究表明，相較于健康兒童，肥胖兒童體內(nèi)的 DNA 雙鏈斷裂水平更高[29]。慢性滴度炎癥狀態(tài)下，髓樣細胞可產(chǎn)生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起細胞的氧化應激反應，造成 DNA 雙鏈的高損傷與低修復，導致基因組的不穩(wěn)定從而引發(fā)正常細胞的致癌突變。此外，ROS 可以激活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB），進一步維持慢性炎癥狀態(tài)引起的組織功能障礙[30]。

1.2 TAAME 的細胞因子與腫瘤發(fā)展

在 TAAME 中通常發(fā)生脂肪細胞消失、成纖維細胞樣細胞積累、基質(zhì)增生等變化，脂肪細胞在與腫瘤細胞進行相互作用時可通過脂解作用從成熟分化型的脂肪細胞去分化為前脂肪細胞/成纖維細胞樣細胞，或轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)脂肪細胞（cancer-associated adipocytes，CAA）。CAA 通過脂解作用釋放的脂肪酸進入腫瘤細胞后可通過 β-氧化產(chǎn)生能量。除脂肪酸外，CAA 還可分泌多種刺激腫瘤細胞黏附、遷移和侵襲的脂肪因子，通過內(nèi)分泌或旁分泌的方式對腫瘤發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[31]。

近年來對于可通過致癌信號通路或其他間接基質(zhì)間接機制（例如血管生成和免疫調(diào)節(jié)）協(xié)同促進腫瘤生長的脂肪因子的研究有很多，其中對于瘦素和脂聯(lián)素的研究最為徹底。瘦素是一種促脂聯(lián)素的肽激素，是能量代謝穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，作用于下丘腦從而抑制食欲且增加新陳代謝。在肥胖個體中，瘦素水平升高且與機體抗瘦素狀態(tài)相關(guān)。全身性瘦素水平升高與乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等具有相關(guān)性。瘦素與其受體結(jié)合后可通過 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 途徑調(diào)控腫瘤的生長，且與促炎作用及腫瘤細胞抗凋亡相關(guān)[32]。肽激素脂聯(lián)素是一種脂質(zhì)代謝和胰島素信號傳導的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，一種有效的抗炎劑，可下調(diào) IL-6 和 TNFα 等促炎因子的表達、抑制 NF-κB 的活化。脂聯(lián)素對腫瘤血管的生成具有抑制作用，并通過 AMPK 途徑調(diào)節(jié)細胞的生長及增殖。肥胖個體中脂聯(lián)素水平下降與乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等相關(guān)，且瘦素/脂聯(lián)素比值的改變與腫瘤侵襲具有相關(guān)性[33]。其他 TAAME 相關(guān)生長因子和細胞因子還有 HGF、VEGF 和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF），它們具有直接刺激腫瘤細胞、腫瘤脈管系統(tǒng)的能力，從而影響腫瘤生長。類固醇激素和脂質(zhì)還通過調(diào)節(jié) ECM 重塑、腫瘤細胞信號傳導和代謝的過程發(fā)揮促癌作用（圖 3）。雌激素與其受體結(jié)合后可激活細胞增殖信號通路，還與 IGF 相互作用激活抗凋亡途徑，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[34]。

1.3 TAAME 中腫瘤細胞的代謝

腫瘤細胞具有高度的代謝靈活性，當其在以脂肪細胞為主且氧氣供應不足的微環(huán)境中生長時可進行代謝重編程，從而高度依賴線粒體 β-氧化來產(chǎn)生 ATP，增加對脂質(zhì)的利用[35]。脂質(zhì)代謝與癌癥具有特殊的臨床相關(guān)性，脂質(zhì)利用增加是腫瘤具有侵襲性的標志，在共培養(yǎng)條件下脂肪細胞脂解產(chǎn)生的脂肪酸衍生物可以增加乳腺癌的侵襲性。脂肪酸在代謝過程中可產(chǎn)生兩倍于葡萄糖的能量，是腫瘤進行 β 氧化的主要脂質(zhì)形式，脂肪細胞是腫瘤細胞的脂質(zhì)來源。腫瘤相關(guān)脂肪細胞中，甘油三酯通過甘油三酯脂肪酶、激素敏感性脂肪酶和單?；视椭久傅淖饔盟忉尫庞坞x脂肪酸。腫瘤細胞可誘導蛋白脂肪酶表達，從而作用于乳糜微粒、磷脂和甘油三酯增強對外源脂肪酸的攝取[36]。脂肪酸轉(zhuǎn)位酶 CD36 可以促進細胞間膽固醇和脂肪酸的轉(zhuǎn)運，對于長鏈脂肪酸的攝取尤為重要，CD36 的過表達與腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移相關(guān)。腫瘤細胞可將多余的甘油三酯儲存在脂質(zhì)小滴中，在需要時進行脂解釋放脂肪酸。除了作為能源外，脂肪酸及其衍生物（如磷脂、膽固醇等）還可修飾蛋白，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖及轉(zhuǎn)移，也是腫瘤細胞及線粒體等細胞器生物膜的組成成分（圖 4）。研究表明，抑制脂解作用、降低游離脂肪酸的水平可抑制腫瘤的增殖，為腫瘤的治療提供新的思路[37]。

圖 3 TAAME 細胞因子與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

1.4 TAAME 與腫瘤抗藥性

TAAME 因其結(jié)構(gòu)及生理功能發(fā)生變化，在治療中增加了腫瘤的耐藥性（圖 5）。

纖維化沉積的產(chǎn)生會影響腫瘤血管的均勻形成，從而影響藥物的有效遞送。降糖藥物二甲雙胍在胰腺癌的治療中表現(xiàn)出減少 ECM 重塑抑制異形增生的作用[38]。CD36 脂肪酸的攝取與肝癌及卵巢癌的上皮細胞去極化，可促進腫瘤的轉(zhuǎn)移及耐藥性產(chǎn)生。脂質(zhì)代謝上調(diào)的腫瘤中，CD36 陽性的腫瘤細胞具有干細胞特性，擴散能力也有所增強，且表現(xiàn)出對細胞毒藥物多柔比星、甲氨蝶呤等的抗藥性，與腫瘤的預后不良有關(guān)[39]。研究顯示，與脂肪細胞共培養(yǎng)的乳腺癌細胞因 IL-6 激活腫瘤細胞的信號通路，具有更高的抗輻射性。且脂肪細胞的脂質(zhì)也增加了藥物的靶向難度，降低了藥物的療效[40]。

2 棕色脂肪組織微環(huán)境與癌癥惡病質(zhì)

白色脂肪組織具有能量存儲的功能，因此認為其脂解和褐變是癌癥惡病質(zhì)發(fā)展的重要因素。癌癥惡病質(zhì)是一種以厭食、組織衰竭、體重減輕、肌肉及脂肪組織減少為特征的復雜綜合征，50%～ 80%癌癥患者的預后受其影響。該綜合征主要發(fā)生在癌癥晚期，增加了并發(fā)癥的發(fā)生率，影響了化學療法的治療效果[41]。胃腸道癌癥患者的臨床樣本顯示，癌癥惡病質(zhì)患者的體重指數(shù)顯著降低，并伴有血清甘油和脂肪酸升高，呼吸商異常[42]。這些結(jié)果表明，癌癥惡病質(zhì)的進展與脂肪消耗和氧化的增強相關(guān)。

圖 4 TAAME中腫瘤細胞代謝

圖 5 TAAME與腫瘤抗藥性

圖 6 棕色脂肪組織微環(huán)境與癌癥惡病質(zhì)

在 C26 結(jié)腸癌小鼠中，棕色脂肪組織脂肪細胞減少和脂滴變小，而能量消耗和呼吸交換率得到改善。促炎細胞因子通常被認為是促進癌癥惡病質(zhì)的關(guān)鍵因素[43]。

惡病質(zhì)小鼠的血清IL-6 水平和IL-6 受體的表達顯著增加，IL-6 可直接刺激棕色脂肪組織生熱，從而提高熱量的產(chǎn)生。在癌癥惡病質(zhì)的早期階段，白色脂肪組織褐變可增加惡病質(zhì)小鼠的棕色脂肪組織生熱，而抗 IL-6 單克隆抗體可通過抑制褐變來改善惡病質(zhì)，且此結(jié)果在 IL-6 敲除小鼠中也得到證實。此外，IL-6 可以在寒冷刺激下最大程度地誘導 UCP1 蛋白。晚期癌癥患者血清中高水平的 IL-6 可誘導脂肪組織中 UCP1 的表達，這與 WAT 褐變密切相關(guān)[44]。總之，循環(huán)中 IL-6 水平的升高會引起脂肪組織褐變和能量消耗，并最終促進癌性惡病質(zhì)的發(fā)展。一些研究還表明，癌癥來源的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）通過破壞脂肪組織的穩(wěn)態(tài)而觸發(fā)脂肪組織褐變和癌癥惡病質(zhì)[45]。此外，PTHrP 激活了白色脂肪組織的褐變并上調(diào)了 UCP1 表達，導致能耗增加（圖 6）。因此，CAA 會導致能量平衡紊亂，從而促進癌癥惡病質(zhì)的發(fā)展和進程。

3 總結(jié)及展望

近年來研究表明，研究脂肪組織的結(jié)構(gòu)及生物學特性更能夠了解其與腫瘤的內(nèi)在聯(lián)系。脂肪組織微環(huán)境由脂肪細胞、基質(zhì)細胞及各種細胞因子組成，其與實體瘤之間存在復雜的相互作用，構(gòu)成了腫瘤相關(guān)脂肪組織微環(huán)境。在直接接觸及細胞因子的作用下，白色脂肪組織的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生變化，如發(fā)生慢性滴度炎癥、巨噬細胞浸潤、缺氧、血管及淋巴管生成及異常的傷口愈合反應。同時腫瘤細胞的代謝發(fā)生轉(zhuǎn)變，增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移都得到促進，治療過程中的抗藥性也有所增加。且目前研究表明棕色脂肪組織與癌癥惡病質(zhì)具有相關(guān)性。

在現(xiàn)有的研究狀態(tài)下仍有許多問題需要解決，如TAAME 的具體特征與腫瘤的分型、分期、分級相關(guān)，因此具有異質(zhì)性；隨著營養(yǎng)條件及遺傳因素的不同在個體間也具有差異性；特定脂肪來源的細胞譜系對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的影響程度也有所不同；許多腫瘤相關(guān)細胞因子的種類及具體信號通路尚不明確；對棕色脂肪組織與腫瘤相關(guān)性的研究不夠明確，其通過直接接觸或分泌細胞因子與腫瘤細胞相互作從而影響腫瘤增殖及侵襲轉(zhuǎn)移的研究尚為空缺；而且，米色脂肪與腫瘤的關(guān)系更缺乏相關(guān)研究，因此，研究脂肪與腫瘤的相關(guān)性非常迫切，這將為腫瘤生物學特性的了解提供更多支持，為靶向治療提供更多的靶點。

[1] Wang YX, Zhu N, Zhang CJ, et al. Friend or foe: Multiple roles of adipose tissue in cancer formation and progression. J Cell Physiol, 2019, 234(12):21436-21449.

[2] Zwick RK, Guerrero-Juarez CF, Horsley V, et al. Anatomical, physiological, and punctional diversity of sdipose tissue. Cell Metab, 2018, 27(1):68-83.

[3] Himbert C, Delphan M, Scherer D, et al. Signals from the adipose microenvironment and the obesity-cancer link-a systematic. Cancer Prev Res (Phila), 2017, 10(9):494-506.

[4] Cozzo AJ, Fuller AM, Makowski L. Contribution of adipose tissue to development of cancer. Compr Physiol, 2017, 8(1):237-282.

[5] Liao Z, Tan ZW, Zhu P, et al. Cancer-associated fibroblasts in tumor microenvironment - Accomplices in tumor malignancy. Cell Immunol, 2019, 343:103729.

[6] Kobayashi H, Enomoto A, Woods SL, et al. Cancer-associated fibroblasts in gastrointestinal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16(5):282-295.

[7] Tseng C, Kolonin MG. Proteolytic isoforms of SPARC induce adipose stromal cell mobilization in obesity. Stem Cells, 2015, 34(1):174-190.

[8] Zhang T, Tseng C, Zhang Y, et al. CXCL1 mediates obesity-associated adipose stromal cell trafficking and function in the tumor microenvironment. Nature Comm, 2016, 7(1):11674-11690.

[9] Chang HH, Eibl G. Obesity-induced adipose tissue inflammation as a strong promotional factor for pancreatic ductal adenocarcinoma. Cells, 2019, 8(7):673.

[10] Unamuno X, Gómez-Ambrosi J, Rodríguez A, et al. Adipokine dysregulation and adipose tissue inflammation in human obesity. Eur J Clin Invest, 2018, 48(9):e12997.

[11] Wu C, Zhang H, Zhang J, et al. Inflammation and fibrosis in perirenal adipose tissue of patients with aldosterone-producing adenoma. Endocrinology, 2018, 159(1):227-237.

[12] Mohan V, Das A, Sagi I. Emerging roles of ECM remodeling processes in cancer. Semin Cancer Biol, 2020, 62:192-200.

[13] Walker C, Mojares E, Del Río Hernández A. Role of extracellular matrix in development and cancer progression. Int J Mol Sci, 2018, 19(10):3028.

[14] Sonnenblick A, Salmon-Divon M, Salgado R, et al. Reactive stroma and trastuzumab resistance in HER2-positive early breast cancer. Int J Cancer, 2020, 147(1):266-276.

[15] Laschke MW, Kontaxi E, Scheuer C, et al. Insulin-like growth factor 1 stimulates the angiogenic activity of adipose tissue-derived microvascular fragments. J Tissue Eng, 2019, 10:2041731419879837.

[16] Coudriet GM, Stoops J, Orr AV, et al. A noncanonical role for plasminogen activator inhibitor type 1 in obesity-induced diabetes. Am J Pathol, 2019, 189(7):1413-1422.

[17] Christodoulatos GS, Spyrou N, Kadillari J, et al. The role of adipokines in breast cancer: current evidence and perspectives. Curr Obes Rep, 2019, 8(4):413-433.

[18] Lu H, Merfeld-Clauss S, Jawed Y, et al. Distinct factors secreted by adipose stromal cells protect the endothelium from barrier dysfunction and apoptosis. Front Cell Dev Biol, 2020, 8:584653.

[19] Incio J, Ligibel JA, McManus DT, et al. Obesity promotes resistance to anti-VEGF therapy in breast cancer by up-regulating IL-6 and potentially FGF-2. Sci Transl Med, 2018, 10(432):eaag0945.

[20] Rockson SG. Lymphedema after breast cancer treatment. N Engl J Med, 2018, 379(20):1937-1944.

[21] Shen CN, Goh KS, Huang CR, et al. Lymphatic vessel remodeling and invasion in pancreatic cancer progression. EBioMedicine, 2019, 47:98-113.

[22] Schnittert J, Bansal R, Storm G, et al. Integrins in wound healing, fibrosis and tumor stroma: High potential targets for therapeutics and drug delivery. Adv Drug Deliv Rev, 2018, 129:37-53.

[23] Feng W, Dean DC, Hornicek FJ, et al. Exosomes promote pre-metastatic niche formation in ovarian cancer. Mol Cancer, 2019, 18(1):124.

[24] Xue W, Fan Z, Li L, et al. The chemokine system and its role in obesity. Cell Physiol, 2019, 234(4):3336-3346.

[25] Lelis DF, Freitas DF, Machado AS, et al. Angiotensin-(1-7), adipokines and inflammation. Metabolism, 2019, 95:36-45.

[26] Matlung HL, Szilagyi K, Barclay NA, et al. The CD47-SIRPα signaling axis as an innate immune checkpoint in cancer. Immunol Rev, 2017, 276(1):145-164.

[27] Carter JM, Hoskin TL, Pena MA, et al. Macrophagic "Crown-like Structures" are associated with an increased risk of breast cancer in benign breast disease. Cancer Prev Res (Phila), 2018, 11(2):113-119.

[28] Corrêa LH, Heyn GS, Magalhaes KG. The impact of the adipose organ plasticity on inflammation and cancer progression. Cells, 2019, 8(7):662.

[29] W?odarczyk M, Nowicka G. Obesity, DNA damage, and development of obesity-related diseases. Int J Mol Sci, 2019, 20(5):1146.

[30] Salaün H, Thariat J, Vignot M, et al. Obesity and cancer. Bull Cancer, 2017, 104(1):30-41.

[31] Avgerinos KI, Spyrou N, Mantzoros CS, et al. Obesity and cancer risk: Emerging biological mechanisms and perspectives. Metabolism, 2019, 92:121-135.

[32] Raj S, Chandel V, Kumar A, et al. Molecular mechanisms of interplay between autophagy and metabolism in cancer. Life Sci, 2020, 259:118184.

[33] Cascetta P, Cavaliere A, Piro G, et al. Pancreatic cancer and obesity: Molecular mechanisms of cell transformation and chemoresistance. Int J Mol Sci, 2018, 19(11):3331.

[34] Thomas D, Radhakrishnan P. Tumor-stromal crosstalk in pancreatic cancer and tissue fibrosis. Mol Cancer, 2019, 18(1):14.

[35] Koundouros N, Poulogiannis G. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer. Br J Cancer, 2020, 122(1):4-22.

[36] Kim HM, Lee YK, Kim ES, et al. Energy transfer from adipocytes to cancer cells in breast cancer. Neoplasma, 2020, 67(5):992-1001.

[37] Zaki M, Basha W, El-Bassyouni HT, et al. Evaluation of DNA damage profile in obese women and its association to risk of metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome and recurrent preeclampsia. Genes Dis, 2018, 10(5):367-373.

[38] Pascual G, Avgustinova A, Mejetta S, et al. Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36. Nature, 2017, 541(7635):41-45.

[39] Fonseca GWPD, Farkas J, Dora E, et al. Cancer cachexia and related metabolic dysfunction. Int J Mol Sci, 2020, 21(7):2321.

[40] Ni J, Zhang L. Cancer cachexia: definition, staging, and emerging treatments. Cancer Manag Res, 2020, 12(1):5597-5605.

[41] Siddiqui JA, Pothuraju R, Jain M, et al. Advances in cancer cachexia: Intersection between affected organs, mediators, and pharmacological interventions. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020, 1873(2): 188359.

[42] Mannelli M, Gamberi T, Magherini F, et al. The adipokines in cancer cachexia. Int J Mol Sci, 2020, 21(14):4860.

[43] Nozawa K. Sarcopenia and cancer cachexia in the treatment of colorectal cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 2020, 47(11):1547-1551.

[44] Bettini S, Favaretto F, Compagnin C, et al. Resting energy expenditure, insulin resistance and UCP1 expression in human subcutaneous and visceral adipose tissue of patients with obesity. Front Endocrinol (Lausanne), 2019, 10:548.

[45] Jeddi S, Yousefzadeh N, Afzali H, et al. Long-term nitrate administration increases expression of browning genes in epididymal adipose tissue of male type 2 diabetic rats. Gene, 2021, 766:145155.

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.06.008

北京市自然科學基金面上項目（7202132、7192041）；中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥與健康科技創(chuàng)新工程（2021-1-I2M-030）

陳淑珍，Email：bjcsz@imb.pumc.edu.cn

2021-04-17