耿 男，龐 燕，張靜雯，李培杰△

1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院危重癥醫(yī)學(xué)中心，甘肅蘭州 730030;2.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西西安 710082

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2020年4月。手工檢索相關(guān)專(zhuān)業(yè)雜志并追溯已發(fā)表相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和納入研究的參考文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，英文檢索詞包括：procalcitonin、PCT、bacteremia、bloodstream infection、sepsis、sensitivity、specificity、accuracy等；中文檢索詞包括：降鈣素原、血流感染、菌血癥等。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究為評(píng)估血清PCT水平對(duì)診斷成人革蘭陰性菌BSI的準(zhǔn)確性；(2)研究為原始研究文章，以中英文發(fā)表；(3)研究報(bào)告有足夠數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算真陽(yáng)性(TP)、假陽(yáng)性(FP)、假陰性(FN)和真陰性(TN)值；(4)金標(biāo)準(zhǔn)為血培養(yǎng)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)會(huì)議摘要、綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(2)研究對(duì)象為兒童的文獻(xiàn)；(3)重復(fù)發(fā)表或不能獲取全文的文獻(xiàn)；(4)無(wú)法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 對(duì)納入的文獻(xiàn)由2名研究者采用預(yù)先制訂的資料提取表提取數(shù)據(jù)，主要內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息，包括題目、作者、地點(diǎn)和發(fā)表時(shí)間等；(2)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；(3)PCT測(cè)定方法和臨界值及診斷參數(shù)。使用2×2表格提取或計(jì)算TP、FP、FN和TN值。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量通過(guò)診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評(píng)估進(jìn)行評(píng)估，主要包括“病例選擇” “待評(píng)估的診斷試驗(yàn)” “金標(biāo)準(zhǔn)”及“病例流程與進(jìn)展?fàn)顩r”4個(gè)部分[6]。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，如出現(xiàn)分歧，咨詢(xún)第3方意見(jiàn)或討論解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。采用雙變量回歸模型合并靈敏度和特異度、陽(yáng)性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)的估計(jì)值，構(gòu)建受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計(jì)算曲線下面積(AUC)以評(píng)估總體診斷性能。以不同對(duì)照組、特定疾病人群、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型及患者來(lái)源為亞組進(jìn)行分析，以獲得相關(guān)結(jié)果。采用χ2檢驗(yàn)和Cochrane-Q檢驗(yàn)評(píng)估研究的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。首先采用Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)有無(wú)閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，若P>0.05，提示無(wú)閾值效應(yīng)；若P<0.05，提示存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。若無(wú)閾值效應(yīng)，通過(guò)Meta 回歸分析探討研究間異質(zhì)性的可能原因。采用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件，以診斷比值比(DOR)繪制漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照預(yù)先制訂的檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 587篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)1 486篇。經(jīng)閱讀文章題目和摘要，刪除不相關(guān)文獻(xiàn)后得到271篇，進(jìn)一步閱讀全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入36篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的36篇文獻(xiàn)[7-42]包括17篇英文文獻(xiàn)，19篇中文文獻(xiàn)，共16 130例患者，其中革蘭陰性菌BSI組6 764例，對(duì)照組9 366例。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1、表2。

1926年，金際珍出生于合肥。10歲左右，她就開(kāi)始學(xué)習(xí)刺繡，到今年已經(jīng)有80多年。她的作品大多與生活、民俗息息相關(guān)。鄉(xiāng)里的鄰居們每逢娶媳嫁女，都會(huì)到她這兒討要兩三幅作品。附近誰(shuí)家孩子出世，也都想請(qǐng)她為孩子繡個(gè)肚兜，圖個(gè)幸福美滿、長(zhǎng)壽健康的好兆頭?！斑^(guò)去普通人家逢上嫁娶、年節(jié)等大事時(shí)才能繡上一幅，富裕人家平時(shí)家中常備著小幅繡品，作為客人來(lái)訪時(shí)的回禮?！苯痣H珍說(shuō)。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1合并效應(yīng)量 血清PCT診斷革蘭陰性菌BSI的合并靈敏度和特異度分別為0.72(95%CI:0.71～0.73)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC為0.828(95%CI:0.801～0.855)。見(jiàn)圖2。

2.3.2亞組分析 以不同對(duì)照組為亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，PCT區(qū)分革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌BSI的靈敏度和特異度分別為0.74(95%CI:0.73～0.75)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC為0.839(95%CI:0.803～0.875)；PCT區(qū)分革蘭陰性菌BSI和真菌血癥的靈敏度和特異度分別為0.69(95%CI:0.64～0.74)和0.80(95%CI:0.70～0.88)，AUC為0.792(95%CI:0.714～0.875)。根據(jù)患者來(lái)源及特定疾病類(lèi)型，ICU患者的AUC最高，住院病房(Ward)患者AUC相對(duì)較低，但均具有一定的診斷準(zhǔn)確性。PCT在膿毒癥/膿毒性休克和中性粒細(xì)胞減少患者中表現(xiàn)出良好的診斷效能，但其在膿毒癥/膿毒性休克患者中的靈敏度和特異度較低，可能限制了PCT的診斷價(jià)值。見(jiàn)表3。

表3 PCT診斷革蘭陰性菌BSI的診斷性能[診斷值(95%CI)]

續(xù)表3 PCT診斷革蘭陰性菌BSI的診斷性能[診斷值(95%CI)]

圖2 血清PCT診斷革蘭陰性菌BSI的ROC曲線

2.3.3異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta回歸分析 研究間靈敏度和特異度的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.001，I2=88.4%；P<0.001，I2=92.7%，表明納入研究的文獻(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性(P<0.05)。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)為0.167(P=0.297)，表明不存在閾值效應(yīng)。以DOR探討非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。各研究的DOR與合并DOR不沿同一直線分布，且Cochrane-Q檢驗(yàn)表明存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。因此進(jìn)行Meta回歸分析來(lái)探討異質(zhì)性的可能來(lái)源。結(jié)果顯示，研究地點(diǎn)(教學(xué)醫(yī)院/非教學(xué)醫(yī)院)可能是異質(zhì)性的主要來(lái)源(P=0.023)，而研究設(shè)計(jì)類(lèi)型和研究人群及患者來(lái)源與異質(zhì)性無(wú)關(guān)(P>0.05)。

2.3.4發(fā)表偏倚 以DOR繪制漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示存在一定的發(fā)表偏倚可能，見(jiàn)圖3。

圖3 血清PCT診斷革蘭陰性菌BSI價(jià)值的Meta分析發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

BSI與高病死率、心血管疾病[43-44]及復(fù)發(fā)BSI的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[45]。據(jù)報(bào)道，BSI患者經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療比例為20%～30%。早期識(shí)別革蘭陰性菌BSI和充分抗菌藥物治療對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義[46-47]。PCT被認(rèn)為是診斷膿毒癥的最佳生物標(biāo)志物之一，且PCT水平升高程度與患者的器官功能障礙程度及預(yù)后密切相關(guān)[48]。有研究表明，PCT可以預(yù)測(cè)BSI，也可以區(qū)分革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌和真菌感染[18,49-50]。

本次Meta分析結(jié)果表明，血清PCT診斷革蘭陰性菌BSI的合并靈敏度和特異度分別為0.72(95%CI:0.71～0.73)和0.69(95%CI:0.68～0.70)，AUC為0.828(95%CI:0.801～0.855)，提示血清PCT檢測(cè)對(duì)革蘭陰性菌BSI有一定的診斷價(jià)值。納入研究間有較高異質(zhì)性，可能與研究地點(diǎn)不同有關(guān)。此外，納入文獻(xiàn)的cut off值波動(dòng)較大，這可能反映了研究間的背景差異。有研究表明，與革蘭陽(yáng)性菌BSI比較，革蘭陰性菌BSI的PCT水平更高[18]，這可能與革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌激活不同的Toll樣受體信號(hào)通路，產(chǎn)生不同促炎因子及革蘭陰性菌可產(chǎn)生內(nèi)毒素，導(dǎo)致PCT持續(xù)釋放有關(guān)。亞組分析結(jié)果顯示，血清PCT對(duì)區(qū)分革蘭陰性菌及陽(yáng)性菌BSI具有良好的診斷性能，但對(duì)區(qū)分革蘭陰性菌BSI與真菌血癥的價(jià)值有限。

已有Meta分析證實(shí)，PCT對(duì)成人疑似感染或膿毒癥患者的菌血癥診斷有較高的準(zhǔn)確性，低PCT水平可用來(lái)排除菌血癥[51]。需要注意的是，特定類(lèi)型的細(xì)菌感染及不同感染來(lái)源菌血癥可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(NFGNB)易對(duì)多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致不良后果。盡管有研究發(fā)現(xiàn)腸桿菌科細(xì)菌和NFGNB之間的PCT無(wú)明顯差異，1項(xiàng)大樣本橫斷面研究表明，血清PCT≤0.6 ng/mL可排除NFGNB BSI，其陰性預(yù)測(cè)值為99.7%，且PCT≥2.0 ng/mL的患者發(fā)生NFGNB BSI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[18]，該研究還發(fā)現(xiàn)，PCT≥10.0 ng/mL與細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)降低。PCT水平可用于診斷局部感染，如皮膚和軟組織膿腫、感染性關(guān)節(jié)炎和骨髓炎等。YAN等[23]研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性菌血癥患者感染部位不同PCT水平存在差異，腹腔感染患者PCT水平高于心內(nèi)膜炎和肺炎患者，尿路感染患者PCT水平高于肺炎、導(dǎo)管相關(guān)性感染和心內(nèi)膜炎患者。對(duì)感染部位(下呼吸道、腹部、泌尿道和上呼吸道)進(jìn)行亞組分析，PCT水平可區(qū)分革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌，但上呼吸道感染除外。因此，對(duì)特定感染部位，可能需要采用不同的PCT臨界值來(lái)區(qū)分革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌。PCT水平在細(xì)菌感染后2～3 h內(nèi)升高，并在血清中呈持續(xù)動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)。相關(guān)研究表明，PCT水平持續(xù)升高或降低與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度和炎癥密切相關(guān)[52]。有研究證實(shí)，78.1%的PCT水平峰值在血培養(yǎng)采集的時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有出現(xiàn)[52]，因此，基于同時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)和PCT水平的研究設(shè)計(jì)，測(cè)得的PCT水平可能不能完全反映特定病原體誘導(dǎo)的PCT水平，這可能導(dǎo)致不同研究的ROC曲線的臨界值差異很大。有研究發(fā)現(xiàn)，ΔPCT-ΔCRP>50.49時(shí)區(qū)分真菌血癥和細(xì)菌性BSI的AUC為0.813(95%CI：0.541～1.000)，靈敏度為61.53%，特異度為60.00%[53]。提示聯(lián)合檢測(cè)相關(guān)標(biāo)志物及其動(dòng)態(tài)變化可提高預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究仍有一定的局限性：(1)盡管已全面檢索主要中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，但納入研究數(shù)量和樣本量有限，可信度還需進(jìn)一步驗(yàn)證；(2)納入文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚，這可能與某些文獻(xiàn)無(wú)法獲取及未提供相關(guān)數(shù)據(jù)的研究未被納入有關(guān)；(3)血清PCT水平可受多種因素影響，如微生物攻擊的程度和類(lèi)型或炎癥程度及個(gè)體免疫狀態(tài)等，燒傷、腫瘤等非感染性疾病也可引起PCT水平升高；(4)本研究未考慮PCT采樣時(shí)間點(diǎn)不同及抗菌藥物使用對(duì)PCT水平的影響，可能對(duì)結(jié)果造成一定影響。因此，未來(lái)應(yīng)開(kāi)展大樣本臨床研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論，并充分考慮采樣時(shí)間點(diǎn)、抗菌藥物使用、特定細(xì)菌感染類(lèi)型及個(gè)體狀態(tài)等因素對(duì)結(jié)局的影響，以期獲得更可靠的結(jié)論。

本研究Meta分析認(rèn)為，血清PCT水平檢測(cè)對(duì)診斷革蘭陰性菌BSI和區(qū)分革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌BSI有一定的價(jià)值，但對(duì)區(qū)分革蘭陰性菌BSI和真菌血癥的準(zhǔn)確性有限。進(jìn)一步研究PCT動(dòng)態(tài)變化或與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)及特定細(xì)菌感染類(lèi)型PCT水平，可能會(huì)得到更加明確的結(jié)論。