楊宏偉，陳茂山，李芳芳，尹恒，牟德武，樊莉，黃云輝

（四川省遂寧市中心醫(yī)院1.乳腺甲狀腺外科2.手術室，四川遂寧629000）

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均位居女性惡性腫瘤首位，嚴重危害女性身心健康[1]。隨著對乳腺癌認識的不斷深入，乳腺癌診療已進入基于分子分型的分類時代[2-3]。根據免疫組化檢測的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR） 和人表皮生長因子受體2 （human epidermal growth factor receptor-2，HER-2） 將乳腺癌劃分為luminal 型、HER-2 型和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）等亞型[2]。研究顯示，乳腺癌患者的患病年齡與發(fā)病病因、腫瘤生物學特性及預后密切相關，臨床中常把年齡作為臨床決策的重要參考因素[3-7]。Dorling 等[6]對60 466 例乳腺癌和53 461 例對照人群進行34 個乳腺癌潛在發(fā)病相關基因進行分析，結果顯示乳腺癌相關發(fā)病基因在不同年齡段患者的分布存在差異。不同年齡段乳腺癌的腫瘤特征亦存在一定差異，年輕乳腺癌更多為TNBC 亞型，高齡患者luminal 型更為常見[7]。有研究[8-9]發(fā)現，乳腺癌患者的診斷年齡與luminal 型乳腺癌預后呈線“U”形關系。luminal 型乳腺癌為激素依賴性亞型，該類乳腺癌需進行內分泌治療，由于不同年齡患者體內的性激素水平存在生理性差異，此外不同年齡段患者的內分泌治療方案亦有差異，這可能是不同年齡段luminal 型乳腺癌的預后存在差異的重要原因[8-10]。TNBC 的ER、PR 和HER-2 均為陰性，缺乏ER 和PR 的表達屬非激素依賴亞型，對內分泌治療不敏感，具有發(fā)病年齡年輕、腫瘤侵襲性強及預后差的特點[11]。國內兩項單中心小樣本回顧性研究[12-13]顯示，年輕TNBC 較高齡患者的預后更差。然而，有研究[8,10]卻提示高齡的激素受體（hormone receptor，HR）陰性患者較陽性患者的預后更差。由于TNBC 與luminal 型生物學特性和治療策略存在顯著不同，患者的患病年齡與TNBC 的腫瘤特性及預后是否也存在密切關系有待進一步研究。

美國癌癥監(jiān)測、流行病學和最終結果（the Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據庫是美國國立癌癥研究所1973年建立的北美最具代表性的大型腫瘤登記數據庫之一，包括18 個登記站收集了覆蓋約28%美國人口癌癥患者的診療數據和隨訪數據，申請權限后可免費獲取[14]。因此，本研究利用SEER 數據庫中的大樣本TNBC病例資料，回顧性分析患者乳腺癌的診斷年齡與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 病例來源

通過SEER*Stat（8.3.9 版）軟件提取美國SEER數據庫（https://seer.cancer.gov）中符合以下納入標準病例：⑴診斷年份為2010—2016年；⑵診斷年齡≥18 歲；⑶性別女；⑷病理診斷為乳腺癌；⑸單側性腫瘤⑹乳腺癌為唯一腫瘤；⑺分子亞型為TNBC。符合以下任意一條的病例予以排除：⑴ICD-O-3 編碼≥8 800/3 的其他乳房惡性腫瘤；⑵病理類型為原位癌；⑶腫瘤TNM 分期為IV 期或分期未知；⑷乳房手術情況未知；⑸無隨訪數據。最終30 576 例患者符合要求納入分析。

1.2 研究指標與定義

提取所有病例的診斷年份、診斷年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤位置、病灶大小、病理類型、組織學分級、腫瘤TNM 分期、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2 狀態(tài)、分子分型、淋巴結轉移數、淋巴結清掃數、外科手術方式、是否化療、是否放療、生存時間及生存結局等資料。采用第7 版美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）乳腺癌TNM 分期系統(tǒng)對病例進行腫瘤分期[15]。參照St.Gallen 專家共識，TNBC 定義為ER、PR 及HER-2 狀態(tài)均為陰性；HR 包括ER 和PR，兩者任一陽性則為HR 陽性，兩者均陰性則為HR 陰性[16]。病理類型劃分為浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）和浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）/其他類型2 類。本研究的生存終點乳腺癌特異生存（breast cancer-specific survival，BCSS）定義為確診乳腺癌至因乳腺癌死亡的時間（月），非乳腺癌相關死亡或失訪病例作為刪失數據。

1.3 統(tǒng)計學處理

根據患者乳腺癌診斷年齡將病例劃分為18～39歲、40～49 歲、50～59 歲、60～69 歲及≥70 歲5 組。計量資料以中位數及四分位間距（interquartile range，IQR）進行統(tǒng)計描述?；颊吲R床病理特征均轉換為分類資料，采用率（%）進行統(tǒng)計描述，各年齡組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存率比較采用Log-rank 檢驗。采用單因素Cox 比例風險模型進行預后相關因素分析，P＜0.1 及臨床考慮有意義的變量進入多因素Cox 模型進行獨立預后因素分析并計算風險比（hazard ratio，HR） 及對應的95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）。所有檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計分析應用Stata SE15.0軟件完成。

2 結果

2.1 納入病例特征

30 576例患者納入分析，中位年齡57 歲（IQR：48～67 歲），其中18～39 歲3 007 例（9.83%）、40～49 歲6 071 例（19.86%）、 50～59 歲8 097 例（26.48%）、60～69 歲7 176 例（23.47%） 和≥70 歲6 225 例（20.36%）。各年齡組患者間的診斷年份、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤TNM 分期、病理類型、組織學分級、手術治療及是否放化療的分布差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）（表1）。年輕患者較高齡患者的腫瘤T 分期更高、淋巴結轉移率更高、腫瘤TNM 分期更晚、組織學分級更差、乳房全切率更高及接受化療率更高（表1）。

表1 各年齡段TNBC臨床病理特征對比[n(%)]Table 1 Comparison of clinicopathologic features among different age groups of TNBC patients[n(%)]

2.2 生存分析

中位隨訪32 個月（IQR：15～54 個月），乳腺癌相關死亡3 482 例（11.39%）。各年齡段患者診斷后1～5年的BCSS 率見表2，60～69 歲患者的BCSS高于其他年齡段患者。單因素Cox 比例風險模型分析結果顯示，患者的診斷年齡、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤T 分期、淋巴結分期、腫瘤TNM 分期、病理類型、組織學分級、手術治療及放療與BCSS 存在相關性（均P＜0.05），化療與BCSS 無明顯關系（P=0.284）。預后相關因素及臨床考慮有意義的變量（是否化療）進入多因素Cox 比例風險模型模型，因腫瘤T 分期、淋巴結分期與腫瘤TNM 分期存在重疊效應，僅將腫瘤TNM 分期納入模型。多因素Cox 模型校正種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤TNM 分期、病理類型、組織學分級、局部手術治療、放療和化療后的分析結果顯示，18～39 歲（HR=1.00，95%CI=0.88～1.13，P=0.990）、40～49 歲（HR=0.95，95%CI=0.85～1.06，P=0.330）和50～59 歲（HR=1.03，95%CI=0.93～1.14，P=0.597）患者的BCSS 與60～69 歲患者差異無統(tǒng)計學意義，而年齡≥70 歲患者的預后較60～69 歲差（HR=1.56， 95%CI=1.41～1.74，P＜0.001）（表3）?；颊叩幕橐鰻顟B(tài)、種族、腫瘤TNM 分期、組織學分級、手術治療及放化療是TNBC 患者的獨立預后因素（表3）。

表2 各年齡段TNBC患者1～5年的BCSS率[%(95%CI)]Table 2 The 1-to 5-year BCSS rated in different age groups of TNBC patients[%(95%CI)]

根據患者的臨床病理特征將病例劃分為不同亞組，以60～69 歲年齡段作為參照基線（HR=1）采用多因素Cox 模型分析其他年齡段對患者BCSS的影響。在所有不同診斷年份、腫瘤分期、手術質量及放化療狀態(tài)的亞組病例中，年齡≥70 歲患者的BCSS 均較60～69 歲患者差（均P＜0.05）（圖1）。

圖1 不同臨床病理特征及治療亞組患者各年齡段較60～69歲患者BCSS的HR1） P＜0.05Figure 1 HR of BCSS compared to 60-69 years group of subgroups of TNBC patients with different clinicopathologic features and treatments1)P＜0.05

Log-rank 檢驗結果顯示，各年齡組患者間的BCSS 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（圖2A）；在III期患者中50～59 歲較基線年齡段患者的預后差（HR=1.18，95%CI=1.01～1.37，P=0.032）（圖2B），在未化療人群中18～39 歲（HR=0.51，95%CI=0.32～0.82，P=0.006） 和40～49 歲（HR=0.74， 95%CI=0.55～0.99，P=0.043） 患者的BCSS 優(yōu)于60～69 歲患者（圖2C）。

圖2 不同年齡段TNBC的BCSS曲線A：全部患者；B：III期患者；C：無化療患者Figure 2 BCSS curves of different age groups of TNBC patientsA:Total patients;B:Stage III patients;C:Patients without chemotherapy

3 討論

乳腺癌患者的患病年齡一定程度可反映了腫瘤的發(fā)病病因、生物學特性及預后，然而年齡與不同乳腺癌亞型間的關系并不相同。本研究利用SEER 數據庫的大樣本數據分析年齡與TNBC 亞型患者的腫瘤特征、治療和預后的關系，結果顯示隨著患者診斷年齡的增加，腫瘤分期和組織學分級呈現降低，而治療上保乳率更高、化療率更低；生存分析結果提示相比60～69 歲患者，年齡≥70 歲患者的BCSS 更差，而18～39 歲、40～49 歲和50～59 歲年齡段患者的BCSS 與之相似。

TNBC 亞型在所有乳腺癌中占比約為12%～17%，較其他亞型具有侵襲性更強、易發(fā)生遠處轉移及預后更差的特點，治療以局部手術、放療和全身化療為主[3,11]。由于TNBC 的高侵襲性特點及治療手段有限，對該類患者的治療時常進行升階梯治療，更多會選擇乳房全切、選擇更強的化療方案及放寬化療指證[2-3,17]。常把年齡作為患者是否選擇升階治療的參考因素，本組數據也證實年齡＜40 歲患者較60 歲以上患者的保乳率低（30.5%vs.56.5%）、化療率更高（92.7%vs.53.5%）。對年輕TNBC 的治療較高齡患者更為激進，考慮原因是該年齡段患者較年長患者攜帶乳腺癌易感基因比例更高、診斷時分期更晚、腫瘤組織分化差、腫瘤侵襲性更強及預后更差，擔心治療不足而影響預后[18-21]。然而，本研究經校正臨床病理特征及治療因素后，年輕患者較年長患者并未增加乳腺癌死亡風險。Syed 等[22]對高齡和年輕TNBC 的生物學行為及預后進行分析，結果發(fā)現兩組患者的生物學行為存在一定差異，但遠期生存未見差異。國內學者曹希等[12]將317 例TNBC 根據年齡將患者劃分為≤40 歲和＞40 歲兩組，結果提示低齡組患者預后較差。另一項研究[23]將1 930 例TNBC 劃分為≥40 歲和＜40 歲兩組，分析顯示年齡與局部復發(fā)和遠處轉移未見顯著相關性。由于以上該研究年齡分組跨度較大，各組患者間可能存在一定的病例選擇偏倚。Freedman 等[24]分析了患者的年齡對乳腺癌特異生存的影響，結果顯示在TNBC 亞組高齡患者預后更差。但該研究存在樣本量相對較小和隨訪時間較短的局限性。本研究根據患者年齡將病例劃分為更細的5 個年齡段，能較準確反映隨年齡變化對應的生存變化趨勢，結果僅提示≥70 歲年齡段是不良預后因素。除此之外，在不同診斷年份、腫瘤分期、手術方式或放化療狀態(tài)下的亞組病例中，經多因素校正后仍未見年輕會增加乳腺癌死亡風險。在未化療人群中，本組數據顯示年輕反而是TNBC患者的保護因素，隨著年齡的增加乳腺癌相關死亡風險呈現增加趨勢。由于該亞組病例樣本量有限，而TNBC 未常規(guī)接收化療臨床中可能有其他考量，因此對于該結果尚需進一步驗證。

盡管本組數據中可見高齡（≥70 歲）患者的腫瘤分期較年輕患者更早、腫瘤生物學行為更好，然而經多因素校正后高齡患者的乳腺癌死亡風險較其他年齡段患者高，且不受患者腫瘤分期和治療方案的影響。由于臨床試驗入組患者中高齡人群占比很低，甚至部分研究將高齡患者排除在外，因此缺乏針對高齡TNBC 的診療證據[25-27]。此外，高齡患者較年輕患者常合并更多基礎疾病，如心血管疾病、血脂異常、糖尿病等等，可能會影響化療的耐受性和增加副反應[28-29]。因此，高齡患者相比年輕患者有較高風險死于非乳腺癌病因[30]。在臨床決策中，臨床醫(yī)生考慮到患者伴隨疾病、治療相關副反應、耐受性及預期生存時間等眾多因素，對老年TNBC 制定方案可能更趨于保守[31-32]。在本研究數據中，III 期患者中化療率從18～39 歲的95.7%降至60～69 歲的90.6%及≥70 歲的58.2%。該數據提示臨床實際工作中，對于高齡患者可能存在治療不足，這可能是高齡患者分期早反而預后差的重要原因。TNBC 作為一種高侵襲性腫瘤且治療手段有限，對于高齡患者綜合考慮患者基礎疾病、全身情況、預期生存及復發(fā)風險等因素，建議多學科討論共同制定診療方案，避免因為高齡導致治療不足、影響預后[29,32]。

綜上所述，在TNBC 進行臨床決策時不應過度強調年齡的影響，以避免對年輕患者給予過于強化的治療方案，而對老年患者避免過于保守導致治療不足。由于本研究為癌癥登記數據庫回顧性分析，不可避免存在一定病例的選擇性偏倚，此外數據庫病例未能獲得更為詳盡的病理信息（如Ki-67 等）、治療信息及復發(fā)、轉移數據，限制了數據更為充分的分析。盡管存有一定局限性，本組大樣本病例分析為評價年齡對TNBC 患者預后的影響提供參考，有助于臨床對不同年齡TNBC 患者的管理。