宋張駿，劉奮德，王虎霞，王星光，界露

（1.陜西省人民醫(yī)院腫瘤外科，陜西西安710068；2.西安醫(yī)學院研究生處，陜西西安710021；3.陜西省腫瘤醫(yī)院乳腺病院，陜西西安710061）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是全球女性腫瘤相關死亡的最常見原因[1-3]，2018年全球新診斷乳腺癌患者約210 萬例[4]，超過90%的乳腺癌相關死亡與轉(zhuǎn)移有關[5]。大約20%～30%的乳腺癌患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移[6]，其中有50%的患者將遭受乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（breast cancer liver metastasis，BCLM）[7-8]。肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生使患者的預后明顯惡化，中位生存期僅為3.8～29 個月[9]。據(jù)文獻報道，BCLM 患者5年存活率僅為3.8%～12%[10]，盡管目前腫瘤的多學科綜合治療技術(shù)取得了一定的進步，但發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者治療方案通常僅限于姑息治療[11]。在轉(zhuǎn)移性腫瘤的篩查過程中可能會出現(xiàn)無癥狀的肝轉(zhuǎn)移，如果忽略肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)，乳腺癌患者的生存期僅為4～8 個月[12-13]。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，其具有不同的組織病理學和分子特征，這些特征和不同的臨床預后相關，有報道[14-15]稱病理和生物學參數(shù)可以用來預測乳腺癌患者的個體總體生存。但目前還不清楚哪些因素可以影響B(tài)CLM 的總體生存，為了解決這一問題,本研究試圖建立一種新的預測模型，對BCLM 患者的個體化治療和預后評估具有重要的指導意義。

列線圖預測模型是一種可以幫助臨床醫(yī)生做出準確個體化預測的可靠工具[16]，基于大量的臨床資料，利用多個獨立預后因素來可視化患者的生存風險，對個體的生存預后評估具有重要價值[17]。然而，目前尚未開發(fā)出令人滿意的列線圖來預測BCLM 的個體生存[18]。因此，本研究通過回顧性分析SEER 數(shù)據(jù)庫中2010—2016年BCLM 患者的數(shù)據(jù)，篩選獨立預后影響因素并構(gòu)建列線圖預測模型,為臨床醫(yī)生評估患者預后及制定個體化的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究資料來源于美國國立癌癥研究所的SEER 數(shù)據(jù)庫，SEER 數(shù)據(jù)庫是最大的可公開獲得的癌癥數(shù)據(jù)集之一，約占美國人口的28%。通過SEER*Stat 8.3.8 軟件獲取數(shù)據(jù)。

1.2 患者納入和排除標準

搜集SEER 數(shù)據(jù)庫中2010年—2016年間的初診BCLM 患者資料，因為SEER 數(shù)據(jù)庫是從2010年開始收集關于遠處轉(zhuǎn)移部位的信息。納入標準如下：⑴年齡≥18 歲，女性；⑵經(jīng)組織病理學確診，是唯一的原發(fā)惡性腫瘤；⑶初診為肝轉(zhuǎn)移；⑷有完整隨訪（隨訪截至2016年12月31日）。排除標準如下：⑴根據(jù)死亡證明或尸檢確診；⑵變量未知；⑶生存時間小于1 個月（圖1）。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫中BCLM患者篩選流程圖Figure 1 Screening process of BCLM patient in SEER database

1.3 信息提取

提取患者的年齡、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤位置、組織學分級、病理類型、TNM 分期（第7 版AJCC-TNM 分期系統(tǒng)）、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、手術(shù)、放療、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、生存資料等信息。

1.4 觀察指標

本研究的主要終點包括總生存率（overall survival， OS） 和特異性生存率（cancer-specific survival，CSS）。OS 是從確診之日起至因各種原因死亡的時間間隔；CSS 是從患者確診為乳腺癌開始至患者因乳腺癌而死亡的時間間隔。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用R 軟件按7∶3 比例將患者隨機拆分為建模組和驗證組。首先使用單因素分析計算相關因素對OS 和CSS 的影響，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的因素納入Cox 比例風險模型進行多因素分析，基于影響B(tài)CLM 患者預后的獨立危險因素構(gòu)建列線圖，并計算一致性指數(shù)和繪制校正曲線。采用Bootstrap 法分別在建模組和驗證組進行內(nèi)部與外部驗證。在校正曲線中，曲線越靠近理想的45°參考線，說明預測值與實際觀測值越接近。所有統(tǒng)計分析均使用R 軟件（4.0.2 版本） 進行，各變量生存曲線使用GraphPad Prism 8 繪制。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的臨床病理學特征

從SEER 數(shù)據(jù)庫中檢索2010—2016年間1 994 例符合條件的初診BCLM 患者（建模組1 398 例患者，驗證組596例患者）。所有患者隨訪時間為1～83個月，中位隨訪時間為18 個月。大約3/4 的患者為白種人（n=1 455，72.9%），大多數(shù)的患者為組織學II、III 級（n=1 902，95.3%），超過一半的患者同時伴有骨轉(zhuǎn)移（n=1 145，57.4%）。其余臨床病理特征見表1。

表1 建模組和驗證組患者的臨床病理特征[n（%）]Table 1 Clinicopathological characteristics of patients in model and validation groups[n(%)]

2.2 單因素分析結(jié)果

BCLM 患者3、5年OS 分別是34.9%、21.4%，BCLM 患者3、5年CSS 分別37.0%、23.5%。對建模組1 398 例BCLM 患者的生存情況進行單因素分析，結(jié)果見表2。患者3、5年的OS 和CSS 與年齡、種族、婚姻狀態(tài)、組織學分級、T 分期、N 分期、ER狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2 狀態(tài)、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移均有關（均P＜0.05），而與腫瘤位置、病理類型、放療無關（均P＞0.05）。

表2 建模組1 398例患者OS和CSS的單因素分析Table 2 Univariate analysis of OS and CSS in 1 398 patients in model group

2.3 多因素分析結(jié)果

根據(jù)單因素分析結(jié)果進一步進行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果見表3。年齡、種族、婚姻狀態(tài)、組織學分級、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2 狀態(tài)、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移均為BCLM 患者預后的獨立危險因素（均P＜0.05）。

表3 建模組1 398例患者OS和CSS的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of OS and CSS in 1 398 patients in model group

2.4 構(gòu)建預測BCLM患者3、5年OS和CSS的列線圖

將多因素Cox 風險比例回歸模型中有統(tǒng)計學意義的預后影響因素納入，使用R 軟件構(gòu)建列線圖，對BCLM 患者3、5年OS 和CSS 的預測列線圖見圖2-3。根據(jù)列線圖提示，組織學分級對預后的影響最大，其次是HER-2 狀態(tài)，婚姻狀態(tài)和骨轉(zhuǎn)移對預后影響相對較小。

圖2 BCLM患者的3、5年OS的列線圖預后模型Figure 2 Nomogram prediction model of 3-and 5-year OS in patients with BCLM

圖3 BCLM患者的3、5年CSS的列線圖預后模型Figure 3 Nomogram prediction model of 3-and 5-year CSS in patients with BCLM

2.5 對列線圖的驗證

建模組和驗證組OS 的一致性指數(shù)為0.709（95%CI=0.691～0.726）、 0.731 （95%CI=0.703～0.758），建模組和驗證組CSS 的一致性指數(shù)為0.709（95%CI=0.691～0.726）、 0.732 （95%CI=0.704～0.759），提示均有良好的預測價值。采用Bootstrap法對列線圖進行內(nèi)部驗證及外部驗證，自抽樣次數(shù)B=1 000，結(jié)果顯示建模組與驗證組3、5年OS 和CSS 的校正曲線均靠近理想的45°參考線（圖4-5），提示預測值與實際值之間具有良好的一致性。

圖4 建模組列線圖的校準曲線A：3年OS校準圖；B：5年OS校準圖；C：3年CSS校準圖；D：5年CSS校準圖Figure 4 The calibration curves of nomogram in model groupA:3-year OS calibration curve;B:5-year OS calibration curve;C:3-year CSS calibration curve;D:5-year CSS calibration curve

圖5 驗證組列線圖的校準曲線A：3年OS校準圖；B：5年OS校準圖；C：3年CSS校準圖；D：5年CSS校準圖Figure 5 The calibration curves of nomogram in validation groupA:3-year OS calibration curve;B:5-year OS calibration curve;C:3-year CSS calibration curve;D:5-year CSS calibration curve

3 討論

近年來，由于檢查技術(shù)的提高，BCLM 的檢出率不斷增加，腫瘤患者的預后及生存得益于早期發(fā)現(xiàn)和及時治療，在診斷為肝轉(zhuǎn)移后，乳腺癌患者的預后很差。目前尚未開發(fā)出對此類人群預后的可靠預測工具，為了對這種轉(zhuǎn)移性疾病的治療策略和預后提供一些有用的見解，本研究回顧性分析了來自SEER 數(shù)據(jù)庫中1994 例初診肝轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，確定了12 個影響B(tài)CLM 的獨立預后因素，BCLM 患者3、5年OS 分別是34.9%、21.4%，BCLM 患者3、5年CSS 分別37.0%、23.5%，所以提高肝轉(zhuǎn)移患者的診治尤為重要。本研究中患者預后優(yōu)于Golse 等[6]的研究結(jié)果，可能是近年來診斷水平提高，治療手段更加個體化，從而提高了患者的生存時間。大多數(shù)腫瘤的預后情況與年齡具有密切的關聯(lián)，本研究結(jié)果顯示，年齡是影響B(tài)CLM 患者生存預后的獨立危險因素，≥65 歲組患者的預后較差，這與大部分學者的研究結(jié)果相一致[19]。可能受老年患者在日常生活中保健觀念的影響，年齡較大的患者通常忽略常規(guī)檢查，出現(xiàn)癥狀時疾病已發(fā)生遠處器官轉(zhuǎn)移，加上老年患者自身基礎疾病較多，導致初診時BCLM 患者的預后較差。在診斷為肝轉(zhuǎn)移后，未婚患者預后較差，可能是因為單身患者常常缺乏來自情感方面的支持。也有證據(jù)表明，已婚患者在確診后較少經(jīng)歷抑郁，這可能部分歸因于已婚患者可以分擔負面情緒，并從配偶那里獲得心理支持[20-21]。

既往已有研究[22-23]顯示，組織學分級與肝轉(zhuǎn)移的預后密切相關。本研究發(fā)現(xiàn)高分化的患者預后較好，但III 和IV 級的患者預后特別差。組織學分級越高的腫瘤，惡性程度和侵襲性也高，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風險增大[24]。尤其是組織學分級為III 和IV 級的患者，為提高患者的生存時間，需要制定更加嚴密診療計劃，所以對于乳腺癌患者的早期診斷、早期治療就顯得尤為重要。從列線圖可以看出ER、PR 受體陽性的患者預后較好，ER、PR 受體是乳腺細胞上存在的可對細胞進行激素調(diào)控的受體，若ER、PR 受體表現(xiàn)為陰性，則意味著腫瘤分化程度低，惡性程度高，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后的預后較差[7]。ER、PR 受體陽性表達也與乳腺癌良好預后的細胞因子及相關腫瘤標志物具有較強關聯(lián)性[25]，ER、PR 受體陽性表達對臨床預后有積極影響。有研究也表明ER、PR 受體狀態(tài)與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的預后也密切相關[26-28]。既往研究表明，HER-2 是影響乳腺癌患者預后的獨立影響因素，HER-2 過度表達會導致腫瘤異常增殖，同時還會使其侵襲性增加，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的可能性增加[29]。有學者[30-31]認為HER-2 陽性與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移密切相關，是預后的獨立危險因素。Molnár 等[32]得出結(jié)論，HER-2 陽性腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風險更高，在HER-2 陽性的腫瘤中，肺和肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位。也有許多研究者發(fā)現(xiàn)HER-2 陽性同時伴有ER 和PR 受體陰性的患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[7,32-34]。本研究中HER-2 陽性的患者預后較HER-2陰性的患者好，與之前的研究結(jié)果不同，可能是近年來靶向藥物在臨床中的廣泛使用，肝轉(zhuǎn)移患者從抗HER-2 靶向治療中臨床獲益較多。Ge 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，使用曲妥珠單抗治療可以明顯延長HER-2 陽性的BCLM 患者的生存時間，使用曲妥珠單抗治療與未使用者，中位OS 分別為47 個月和29 個月（P＜0.05）。多個臨床試驗結(jié)果表明，曲妥珠單抗或帕妥珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物，如卡鉑、多西紫杉醇或卡培他濱等，可有效提高HER-2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存時間[36-37]。

目前，國內(nèi)外對BCLM 的認識與研究尚處于發(fā)展階段。根據(jù)中國抗癌協(xié)會晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020 版）[38]，BCLM 患者尚無統(tǒng)一的診治指南與規(guī)范。因此，BCLM 的治療迫切需要探索出有效的治療方式，延長患者的生存時間。對于BCLM的治療主要有外科手術(shù)切除、全身性藥物治療、介入治療、選擇性放射療法等治療手段。放化療及靶向治療對肝轉(zhuǎn)移灶的治療效果很差，手術(shù)及介入治療禁忌證又較多。根據(jù)本研究列線圖顯示外科手術(shù)切除和全身化療藥物的使用在很大程度上改善了BCLM 患者的生存時間。有研究顯示，對原發(fā)灶進行手術(shù)可以顯著改善預后[39]。一般情況下，肝轉(zhuǎn)移患者有50%的肝實質(zhì)都會被侵犯，而孤立性轉(zhuǎn)移灶僅占5%～10%，然而，只有2%的患者能接受手術(shù)治療，對于不能進行手術(shù)治療的患者，全身性藥物化療是唯一的治療手段[40]。既往研究發(fā)現(xiàn)，全身性藥物化療、外科手術(shù)切除和放射療法都可以改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預后[41-42]，但本研究并沒有確定放射療法是BCLM 患者OS 和CSS 的重要預后預測因素，放療與否對BCLM 患者的生存時間無明顯影響，該結(jié)果與沈曉東等[43]的報道相一致。此外，肝轉(zhuǎn)移合并其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者預后非常差，這并不難理解，因為患者初次檢查發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是多器官受累，處于疾病的進展期，全身腫瘤負荷過重，加上患者自身基礎疾病，嚴重影響到患者呼吸、循環(huán)等正常生理功能，導致生存時間明顯縮短。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌基本不能治愈，但隨著醫(yī)療水平的提高及各種綜合治療手段的應用，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存有所提高。本研究基于Cox 比例風險模型構(gòu)建了列線圖來可視化預后，列線圖經(jīng)過內(nèi)部和外部驗證。在本研究中，用一致性指數(shù)評價列線圖的判別能力，所建立的列線圖的一致性指數(shù)均大于0.700。BCLM 患者3、5年OS 和CSS 的校正曲線均靠近理想的45°參考線，說明Cox 比例風險模型具有較高的可靠性，臨床醫(yī)生可以參考本研究的列線圖，為BCLM 患者推薦合適的治療方案。肝轉(zhuǎn)移是較為復雜和漫長的過程，其中涉及到很多因素。本研究僅對相關臨床病理特征進行評價。所以本研究有以下幾個局限性。首先，SEER 數(shù)據(jù)庫中關于乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移部位的信息是在2010年后才開始收集，這可能會影響本研究的樣本量；其次，SEER 數(shù)據(jù)庫中缺乏治療信息（例如放射劑量、化療劑量、激素治療或免疫治療）以及對轉(zhuǎn)移部位的處理等重要細節(jié)，難以指導醫(yī)生對同類患者進行治療；最后，SEER 數(shù)據(jù)庫中缺乏的信息可能會影響Cox 比例風險模型的結(jié)果（如Ki-67、腫瘤指標等相關因子），這些重要變量應在今后的研究中加以考慮。

綜上所述，本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫中的臨床病理資料，具有涵蓋面廣、數(shù)據(jù)量大的優(yōu)勢，在有效地確保了預測模型準確性和可靠性的前提下，構(gòu)建的列線圖預測模型具有重要的臨床實際應用價值，能夠?qū)CLM 患者OS 和CSS 生存預后進行有效的評估。但在今后的研究工作中，對BCLM 的研究應更多的通過探索肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制，篩選出易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移及影響預后的高危因素，并進行針對性治療干預。同時將繼續(xù)擴大樣本量，開展多中心前瞻性的隨機對照研究，驗證列線圖的預測效果，為BCLM 患者預后的評估以及選取個性化的治療方案提供參考。