宋張駿，劉奮德，王虎霞，王星光，界露

（1.陜西省人民醫(yī)院腫瘤外科，陜西西安710068；2.西安醫(yī)學(xué)院研究生處，陜西西安710021；3.陜西省腫瘤醫(yī)院乳腺病院，陜西西安710061）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是全球女性腫瘤相關(guān)死亡的最常見原因[1-3]，2018年全球新診斷乳腺癌患者約210 萬例[4]，超過90%的乳腺癌相關(guān)死亡與轉(zhuǎn)移有關(guān)[5]。大約20%～30%的乳腺癌患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移[6]，其中有50%的患者將遭受乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（breast cancer liver metastasis，BCLM）[7-8]。肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生使患者的預(yù)后明顯惡化，中位生存期僅為3.8～29 個月[9]。據(jù)文獻報道，BCLM 患者5年存活率僅為3.8%～12%[10]，盡管目前腫瘤的多學(xué)科綜合治療技術(shù)取得了一定的進步，但發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者治療方案通常僅限于姑息治療[11]。在轉(zhuǎn)移性腫瘤的篩查過程中可能會出現(xiàn)無癥狀的肝轉(zhuǎn)移，如果忽略肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)，乳腺癌患者的生存期僅為4～8 個月[12-13]。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，其具有不同的組織病理學(xué)和分子特征，這些特征和不同的臨床預(yù)后相關(guān)，有報道[14-15]稱病理和生物學(xué)參數(shù)可以用來預(yù)測乳腺癌患者的個體總體生存。但目前還不清楚哪些因素可以影響B(tài)CLM 的總體生存，為了解決這一問題,本研究試圖建立一種新的預(yù)測模型，對BCLM 患者的個體化治療和預(yù)后評估具有重要的指導(dǎo)意義。

列線圖預(yù)測模型是一種可以幫助臨床醫(yī)生做出準(zhǔn)確個體化預(yù)測的可靠工具[16]，基于大量的臨床資料，利用多個獨立預(yù)后因素來可視化患者的生存風(fēng)險，對個體的生存預(yù)后評估具有重要價值[17]。然而，目前尚未開發(fā)出令人滿意的列線圖來預(yù)測BCLM 的個體生存[18]。因此，本研究通過回顧性分析SEER 數(shù)據(jù)庫中2010—2016年BCLM 患者的數(shù)據(jù)，篩選獨立預(yù)后影響因素并構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,為臨床醫(yī)生評估患者預(yù)后及制定個體化的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究資料來源于美國國立癌癥研究所的SEER 數(shù)據(jù)庫，SEER 數(shù)據(jù)庫是最大的可公開獲得的癌癥數(shù)據(jù)集之一，約占美國人口的28%。通過SEER*Stat 8.3.8 軟件獲取數(shù)據(jù)。

1.2 患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

搜集SEER 數(shù)據(jù)庫中2010年—2016年間的初診BCLM 患者資料，因為SEER 數(shù)據(jù)庫是從2010年開始收集關(guān)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的信息。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：⑴年齡≥18 歲，女性；⑵經(jīng)組織病理學(xué)確診，是唯一的原發(fā)惡性腫瘤；⑶初診為肝轉(zhuǎn)移；⑷有完整隨訪（隨訪截至2016年12月31日）。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：⑴根據(jù)死亡證明或尸檢確診；⑵變量未知；⑶生存時間小于1 個月（圖1）。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫中BCLM患者篩選流程圖Figure 1 Screening process of BCLM patient in SEER database

1.3 信息提取

提取患者的年齡、種族、婚姻狀態(tài)、腫瘤位置、組織學(xué)分級、病理類型、TNM 分期（第7 版AJCC-TNM 分期系統(tǒng)）、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、手術(shù)、放療、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、生存資料等信息。

1.4 觀察指標(biāo)

本研究的主要終點包括總生存率（overall survival， OS） 和特異性生存率（cancer-specific survival，CSS）。OS 是從確診之日起至因各種原因死亡的時間間隔；CSS 是從患者確診為乳腺癌開始至患者因乳腺癌而死亡的時間間隔。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

使用R 軟件按7∶3 比例將患者隨機拆分為建模組和驗證組。首先使用單因素分析計算相關(guān)因素對OS 和CSS 的影響，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的因素納入Cox 比例風(fēng)險模型進行多因素分析，基于影響B(tài)CLM 患者預(yù)后的獨立危險因素構(gòu)建列線圖，并計算一致性指數(shù)和繪制校正曲線。采用Bootstrap 法分別在建模組和驗證組進行內(nèi)部與外部驗證。在校正曲線中，曲線越靠近理想的45°參考線，說明預(yù)測值與實際觀測值越接近。所有統(tǒng)計分析均使用R 軟件（4.0.2 版本） 進行，各變量生存曲線使用GraphPad Prism 8 繪制。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的臨床病理學(xué)特征

從SEER 數(shù)據(jù)庫中檢索2010—2016年間1 994 例符合條件的初診BCLM 患者（建模組1 398 例患者，驗證組596例患者）。所有患者隨訪時間為1～83個月，中位隨訪時間為18 個月。大約3/4 的患者為白種人（n=1 455，72.9%），大多數(shù)的患者為組織學(xué)II、III 級（n=1 902，95.3%），超過一半的患者同時伴有骨轉(zhuǎn)移（n=1 145，57.4%）。其余臨床病理特征見表1。

表1 建模組和驗證組患者的臨床病理特征[n（%）]Table 1 Clinicopathological characteristics of patients in model and validation groups[n(%)]

2.2 單因素分析結(jié)果

BCLM 患者3、5年OS 分別是34.9%、21.4%，BCLM 患者3、5年CSS 分別37.0%、23.5%。對建模組1 398 例BCLM 患者的生存情況進行單因素分析，結(jié)果見表2?；颊?、5年的OS 和CSS 與年齡、種族、婚姻狀態(tài)、組織學(xué)分級、T 分期、N 分期、ER狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2 狀態(tài)、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移均有關(guān)（均P＜0.05），而與腫瘤位置、病理類型、放療無關(guān)（均P＞0.05）。

表2 建模組1 398例患者OS和CSS的單因素分析Table 2 Univariate analysis of OS and CSS in 1 398 patients in model group

2.3 多因素分析結(jié)果

根據(jù)單因素分析結(jié)果進一步進行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果見表3。年齡、種族、婚姻狀態(tài)、組織學(xué)分級、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER-2 狀態(tài)、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移均為BCLM 患者預(yù)后的獨立危險因素（均P＜0.05）。

表3 建模組1 398例患者OS和CSS的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of OS and CSS in 1 398 patients in model group

2.4 構(gòu)建預(yù)測BCLM患者3、5年OS和CSS的列線圖

將多因素Cox 風(fēng)險比例回歸模型中有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)后影響因素納入，使用R 軟件構(gòu)建列線圖，對BCLM 患者3、5年OS 和CSS 的預(yù)測列線圖見圖2-3。根據(jù)列線圖提示，組織學(xué)分級對預(yù)后的影響最大，其次是HER-2 狀態(tài)，婚姻狀態(tài)和骨轉(zhuǎn)移對預(yù)后影響相對較小。

圖2 BCLM患者的3、5年OS的列線圖預(yù)后模型Figure 2 Nomogram prediction model of 3-and 5-year OS in patients with BCLM

圖3 BCLM患者的3、5年CSS的列線圖預(yù)后模型Figure 3 Nomogram prediction model of 3-and 5-year CSS in patients with BCLM

2.5 對列線圖的驗證

建模組和驗證組OS 的一致性指數(shù)為0.709（95%CI=0.691～0.726）、 0.731 （95%CI=0.703～0.758），建模組和驗證組CSS 的一致性指數(shù)為0.709（95%CI=0.691～0.726）、 0.732 （95%CI=0.704～0.759），提示均有良好的預(yù)測價值。采用Bootstrap法對列線圖進行內(nèi)部驗證及外部驗證，自抽樣次數(shù)B=1 000，結(jié)果顯示建模組與驗證組3、5年OS 和CSS 的校正曲線均靠近理想的45°參考線（圖4-5），提示預(yù)測值與實際值之間具有良好的一致性。

圖4 建模組列線圖的校準(zhǔn)曲線A：3年OS校準(zhǔn)圖；B：5年OS校準(zhǔn)圖；C：3年CSS校準(zhǔn)圖；D：5年CSS校準(zhǔn)圖Figure 4 The calibration curves of nomogram in model groupA:3-year OS calibration curve;B:5-year OS calibration curve;C:3-year CSS calibration curve;D:5-year CSS calibration curve

圖5 驗證組列線圖的校準(zhǔn)曲線A：3年OS校準(zhǔn)圖；B：5年OS校準(zhǔn)圖；C：3年CSS校準(zhǔn)圖；D：5年CSS校準(zhǔn)圖Figure 5 The calibration curves of nomogram in validation groupA:3-year OS calibration curve;B:5-year OS calibration curve;C:3-year CSS calibration curve;D:5-year CSS calibration curve

3 討論

近年來，由于檢查技術(shù)的提高，BCLM 的檢出率不斷增加，腫瘤患者的預(yù)后及生存得益于早期發(fā)現(xiàn)和及時治療，在診斷為肝轉(zhuǎn)移后，乳腺癌患者的預(yù)后很差。目前尚未開發(fā)出對此類人群預(yù)后的可靠預(yù)測工具，為了對這種轉(zhuǎn)移性疾病的治療策略和預(yù)后提供一些有用的見解，本研究回顧性分析了來自SEER 數(shù)據(jù)庫中1994 例初診肝轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，確定了12 個影響B(tài)CLM 的獨立預(yù)后因素，BCLM 患者3、5年OS 分別是34.9%、21.4%，BCLM 患者3、5年CSS 分別37.0%、23.5%，所以提高肝轉(zhuǎn)移患者的診治尤為重要。本研究中患者預(yù)后優(yōu)于Golse 等[6]的研究結(jié)果，可能是近年來診斷水平提高，治療手段更加個體化，從而提高了患者的生存時間。大多數(shù)腫瘤的預(yù)后情況與年齡具有密切的關(guān)聯(lián)，本研究結(jié)果顯示，年齡是影響B(tài)CLM 患者生存預(yù)后的獨立危險因素，≥65 歲組患者的預(yù)后較差，這與大部分學(xué)者的研究結(jié)果相一致[19]?？赡苁芾夏昊颊咴谌粘Ｉ钪斜＝∮^念的影響，年齡較大的患者通常忽略常規(guī)檢查，出現(xiàn)癥狀時疾病已發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，加上老年患者自身基礎(chǔ)疾病較多，導(dǎo)致初診時BCLM 患者的預(yù)后較差。在診斷為肝轉(zhuǎn)移后，未婚患者預(yù)后較差，可能是因為單身患者常常缺乏來自情感方面的支持。也有證據(jù)表明，已婚患者在確診后較少經(jīng)歷抑郁，這可能部分歸因于已婚患者可以分擔(dān)負(fù)面情緒，并從配偶那里獲得心理支持[20-21]。

既往已有研究[22-23]顯示，組織學(xué)分級與肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)高分化的患者預(yù)后較好，但III 和IV 級的患者預(yù)后特別差。組織學(xué)分級越高的腫瘤，惡性程度和侵襲性也高，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增大[24]。尤其是組織學(xué)分級為III 和IV 級的患者，為提高患者的生存時間，需要制定更加嚴(yán)密診療計劃，所以對于乳腺癌患者的早期診斷、早期治療就顯得尤為重要。從列線圖可以看出ER、PR 受體陽性的患者預(yù)后較好，ER、PR 受體是乳腺細(xì)胞上存在的可對細(xì)胞進行激素調(diào)控的受體，若ER、PR 受體表現(xiàn)為陰性，則意味著腫瘤分化程度低，惡性程度高，出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后的預(yù)后較差[7]。ER、PR 受體陽性表達也與乳腺癌良好預(yù)后的細(xì)胞因子及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物具有較強關(guān)聯(lián)性[25]，ER、PR 受體陽性表達對臨床預(yù)后有積極影響。有研究也表明ER、PR 受體狀態(tài)與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后也密切相關(guān)[26-28]。既往研究表明，HER-2 是影響乳腺癌患者預(yù)后的獨立影響因素，HER-2 過度表達會導(dǎo)致腫瘤異常增殖，同時還會使其侵襲性增加，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性增加[29]。有學(xué)者[30-31]認(rèn)為HER-2 陽性與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是預(yù)后的獨立危險因素。Molnár 等[32]得出結(jié)論，HER-2 陽性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高，在HER-2 陽性的腫瘤中，肺和肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位。也有許多研究者發(fā)現(xiàn)HER-2 陽性同時伴有ER 和PR 受體陰性的患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[7,32-34]。本研究中HER-2 陽性的患者預(yù)后較HER-2陰性的患者好，與之前的研究結(jié)果不同，可能是近年來靶向藥物在臨床中的廣泛使用，肝轉(zhuǎn)移患者從抗HER-2 靶向治療中臨床獲益較多。Ge 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，使用曲妥珠單抗治療可以明顯延長HER-2 陽性的BCLM 患者的生存時間，使用曲妥珠單抗治療與未使用者，中位OS 分別為47 個月和29 個月（P＜0.05）。多個臨床試驗結(jié)果表明，曲妥珠單抗或帕妥珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物，如卡鉑、多西紫杉醇或卡培他濱等，可有效提高HER-2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存時間[36-37]。

目前，國內(nèi)外對BCLM 的認(rèn)識與研究尚處于發(fā)展階段。根據(jù)中國抗癌協(xié)會晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020 版）[38]，BCLM 患者尚無統(tǒng)一的診治指南與規(guī)范。因此，BCLM 的治療迫切需要探索出有效的治療方式，延長患者的生存時間。對于BCLM的治療主要有外科手術(shù)切除、全身性藥物治療、介入治療、選擇性放射療法等治療手段。放化療及靶向治療對肝轉(zhuǎn)移灶的治療效果很差，手術(shù)及介入治療禁忌證又較多。根據(jù)本研究列線圖顯示外科手術(shù)切除和全身化療藥物的使用在很大程度上改善了BCLM 患者的生存時間。有研究顯示，對原發(fā)灶進行手術(shù)可以顯著改善預(yù)后[39]。一般情況下，肝轉(zhuǎn)移患者有50%的肝實質(zhì)都會被侵犯，而孤立性轉(zhuǎn)移灶僅占5%～10%，然而，只有2%的患者能接受手術(shù)治療，對于不能進行手術(shù)治療的患者，全身性藥物化療是唯一的治療手段[40]。既往研究發(fā)現(xiàn)，全身性藥物化療、外科手術(shù)切除和放射療法都可以改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后[41-42]，但本研究并沒有確定放射療法是BCLM 患者OS 和CSS 的重要預(yù)后預(yù)測因素，放療與否對BCLM 患者的生存時間無明顯影響，該結(jié)果與沈曉東等[43]的報道相一致。此外，肝轉(zhuǎn)移合并其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后非常差，這并不難理解，因為患者初次檢查發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是多器官受累，處于疾病的進展期，全身腫瘤負(fù)荷過重，加上患者自身基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重影響到患者呼吸、循環(huán)等正常生理功能，導(dǎo)致生存時間明顯縮短。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌基本不能治愈，但隨著醫(yī)療水平的提高及各種綜合治療手段的應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存有所提高。本研究基于Cox 比例風(fēng)險模型構(gòu)建了列線圖來可視化預(yù)后，列線圖經(jīng)過內(nèi)部和外部驗證。在本研究中，用一致性指數(shù)評價列線圖的判別能力，所建立的列線圖的一致性指數(shù)均大于0.700。BCLM 患者3、5年OS 和CSS 的校正曲線均靠近理想的45°參考線，說明Cox 比例風(fēng)險模型具有較高的可靠性，臨床醫(yī)生可以參考本研究的列線圖，為BCLM 患者推薦合適的治療方案。肝轉(zhuǎn)移是較為復(fù)雜和漫長的過程，其中涉及到很多因素。本研究僅對相關(guān)臨床病理特征進行評價。所以本研究有以下幾個局限性。首先，SEER 數(shù)據(jù)庫中關(guān)于乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的信息是在2010年后才開始收集，這可能會影響本研究的樣本量；其次，SEER 數(shù)據(jù)庫中缺乏治療信息（例如放射劑量、化療劑量、激素治療或免疫治療）以及對轉(zhuǎn)移部位的處理等重要細(xì)節(jié)，難以指導(dǎo)醫(yī)生對同類患者進行治療；最后，SEER 數(shù)據(jù)庫中缺乏的信息可能會影響Cox 比例風(fēng)險模型的結(jié)果（如Ki-67、腫瘤指標(biāo)等相關(guān)因子），這些重要變量應(yīng)在今后的研究中加以考慮。

綜上所述，本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫中的臨床病理資料，具有涵蓋面廣、數(shù)據(jù)量大的優(yōu)勢，在有效地確保了預(yù)測模型準(zhǔn)確性和可靠性的前提下，構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型具有重要的臨床實際應(yīng)用價值，能夠?qū)CLM 患者OS 和CSS 生存預(yù)后進行有效的評估。但在今后的研究工作中，對BCLM 的研究應(yīng)更多的通過探索肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制，篩選出易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移及影響預(yù)后的高危因素，并進行針對性治療干預(yù)。同時將繼續(xù)擴大樣本量，開展多中心前瞻性的隨機對照研究，驗證列線圖的預(yù)測效果，為BCLM 患者預(yù)后的評估以及選取個性化的治療方案提供參考。