鄧潤叨，程 汐

廣東省東莞市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東東莞 523059

子宮內(nèi)膜癌患者有較高的腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是主要轉(zhuǎn)移方式之一。有研究報道，子宮內(nèi)膜癌合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高，為降低其預(yù)后風(fēng)險，應(yīng)于根治子宮切除術(shù)中實施淋巴結(jié)清掃[1]。但相關(guān)文獻指出，對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者，術(shù)中實施淋巴結(jié)清掃可造成淋巴囊腫或水腫，雖然對患者預(yù)后無明顯影響，但會影響患者術(shù)后恢復(fù)，部分可延長住院治療時間[2]。因此，于術(shù)前評估子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，對指導(dǎo)術(shù)中是否需要清掃淋巴結(jié)有一定積極意義。目前，臨床上用于評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法包括分段診刮病理學(xué)檢查、淋巴造影等。行病理學(xué)檢查時，需對子宮6～8個部位行診斷性刮宮，可造成創(chuàng)傷及疼痛，并且可引發(fā)出血、皮下血腫等并發(fā)癥，檢查風(fēng)險高，且穿刺點選擇不當(dāng)可造成漏診、誤診[3]。而淋巴造影費用高昂，且需使用造影劑，有一定輻射[4]。因血清腫瘤標(biāo)志物檢測具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)的優(yōu)勢，也被用于子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測中，可為臨床治療提供可借鑒的意見。血清糖類抗原724(CA724)、人附睪蛋白4(HE4)均屬于腫瘤標(biāo)志物，被證實與子宮內(nèi)膜癌患者病情及預(yù)后有關(guān)[5-6]。但關(guān)于血清CA724、HE4與子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系尚少有報道。本研究進一步觀察血清CA724、HE4水平與子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取本院2018年9月至2020年7月收治的110例子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對象，此研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。患者年齡48～60歲，平均(53.35±4.43)歲；腫瘤分型：雌激素依賴型91例，非雌激素依賴型19例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)[7]分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期48例，Ⅲ期26例，Ⅳ期24例；腫瘤分化程度：高分化61例，中分化30例，低分化19例；有脈管內(nèi)癌栓42例，無脈管內(nèi)癌栓68例。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合子宮內(nèi)膜癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并行刮宮病理學(xué)檢查確診；(2)行婦科檢查可見病變局限于子宮或侵襲子宮旁組織韌帶，附件或淋巴結(jié)有擴大，宮頸管增大或變硬；(3)行B超檢查可見子宮內(nèi)膜厚度>5 mm或有宮腔贅生物；(4)患者進入圍絕經(jīng)期或已絕經(jīng)；(5)均為初次發(fā)病，有下腹部隱痛、異常陰道流血或流液等癥狀。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他部位腫瘤的患者；(2)入組前接受過放療和化療的患者；(3)合并婦科良性疾病的患者；(4)合并胃腸道疾病的患者；(5)預(yù)計生存時間<3個月的患者；(6)腫瘤有遠處轉(zhuǎn)移的患者。

1.3方法

1.3.1收集資料 于患者入院時收集資料，包括年齡、病程、腫瘤分型、FIGO分期、腫瘤分化程度及脈管內(nèi)癌栓。其中腫瘤分型、FIGO分期及腫瘤分化程度均通過刮宮病理學(xué)檢查評估；脈管內(nèi)癌栓通過B超檢查確診。

1.3.2血清CA724、HE4水平檢測 于患者入院時抽取空腹肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min、8.5 cm離心半徑離心10 min，取血清，采用武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒檢測血清CA724、HE4水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗。血清CA724正常范圍0～6 U/mL，血清HE4正常范圍0～150 pmol/L。

1.3.3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷 于術(shù)前對患者行淋巴造影檢查，獲取圖像，初步評估患者盆腔及主動脈旁淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移?；颊呔腥訉m雙附件切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，結(jié)合手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)檢查結(jié)果，分析患者癌組織累及范圍，評估淋巴結(jié)受累情況，將患者分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(13例)和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(97例)。

2 結(jié) 果

2.1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組基線資料比較 術(shù)前檢查及手術(shù)結(jié)果顯示，110例子宮內(nèi)膜癌患者共有13例(11.82%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有97例(88.18%)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組腫瘤分型為非雌激素依賴型、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、腫瘤分化程度為低分化、有脈管內(nèi)癌栓占比及血清CA724、HE4水平均高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組基線資料比較

組別n腫瘤分化程度高分化中分化低分化脈管內(nèi)癌栓有無血清CA724(U/mL)血清HE4(pmol/L)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組134(30.77)1(7.69)8(61.54)9(69.23)4(30.77)25.93±4.69192.37±26.15無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組9757(58.76)29(29.90)11(11.34)33(34.02)64(65.98)20.14±4.37157.39±20.71t/χ22.9634.622a4.4495.539P0.0030.032a<0.001<0.001

2.2子宮內(nèi)膜癌患者各項主要資料及血清學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的回歸分析 將初步基線資料比較結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腫瘤分型、FIGO分期、腫瘤分化程度、脈管內(nèi)癌栓、血清CA724及HE4水平作為自變量并說明，見表2。將子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生情況作為因變量(1=有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0=無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，經(jīng)Logistic回歸分析檢驗結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤分型為非雌激素依賴型、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、腫瘤分化程度為低分化、有脈管內(nèi)癌栓、血清CA724及HE4過表達均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，均可能是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險因子(OR>1，P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 子宮內(nèi)膜癌患者各項主要資料及血清學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的回歸分析

2.3子宮內(nèi)膜癌患者血清CA724及HE4水平預(yù)測評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清CA724及HE4水平單項及聯(lián)合檢測預(yù)測評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.832、0.855、0.887，AUC均>0.800，均有一定的預(yù)測效能，cut off值分別取23.135 U/mL、175.030 pmol/L時可獲得最佳效能，見表4、圖1。

表4 子宮內(nèi)膜癌患者血清CA724及HE4水平預(yù)測評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線檢驗結(jié)果

圖1 子宮內(nèi)膜癌患者血清CA724及HE4水平預(yù)測評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生與腫瘤分型、FIGO分期、腫瘤分化程度、脈管內(nèi)癌栓等多種因素有關(guān)，患者術(shù)后功能狀態(tài)恢復(fù)較差，且短期生存率低[9]。考慮到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可影響患者預(yù)后，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行評估及處理尤為必要。目前，臨床對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估手段包括病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測等，其中腫瘤標(biāo)志物檢測因費用低廉、創(chuàng)傷小，在子宮內(nèi)膜癌患者中被廣泛應(yīng)用，可為患者是否需行淋巴結(jié)清掃提供參考[10]?；诖耍狙芯繉ψ訉m內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生情況進行觀察，并分析腫瘤標(biāo)志物與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

張瑜等[11]研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率達11.69%。本研究結(jié)果顯示，110例子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為11.82%，與上述研究結(jié)果相近，提示子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險較高。初步經(jīng)基線資料比較后，經(jīng)Logistic回歸分析檢驗結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤分型為非雌激素依賴型、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、腫瘤分化程度為低分化、有脈管內(nèi)癌栓、血清CA724及HE4過表達均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，均可能是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險因子，說明子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤分型為非雌激素依賴型、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、腫瘤分化程度為低分化、有脈管內(nèi)癌栓、血清CA724及HE4過表達均可增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。分析原因在于非雌激素依賴型及低分化子宮內(nèi)膜癌已被證實其腫瘤惡性程度高、肌層浸潤深、易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，因此，患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險較高[12]。FIGO分期為Ⅲ期患者腫瘤可侵犯陰道、尿道下段或肛門，或有單側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅳ期患者腫瘤可侵犯尿道上段、直腸及膀胱黏膜，或有雙側(cè)區(qū)域、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生，因此，F(xiàn)IGO分期為Ⅲ～Ⅳ期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高[13-14]。脈管內(nèi)癌栓包括血管及淋巴管內(nèi)癌栓，可反映癌組織侵犯血管或淋巴管，隨血流附著在管壁上，可進一步發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[15]。上述多項病理特征均與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生密切相關(guān)，但腫瘤分型、FIGO分期、腫瘤分化程度、脈管內(nèi)癌栓僅可反映患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，難以作為術(shù)前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的科學(xué)依據(jù)，不利于手術(shù)方案的制訂[16]。臨床仍需探討與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的指標(biāo)，用于在術(shù)前科學(xué)評估患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，指導(dǎo)手術(shù)方案的合理調(diào)整。

CA724為黏蛋白類癌胚抗原，具有雙抗原決定簇，由兩種單克隆抗體CC49和B72.3識別，在絕大多數(shù)健康成人組織中不表達，而在胃、腸、卵巢、子宮內(nèi)膜均有一定表達，子宮是合成CA724的器官之一[17]。在子宮良性病變及子宮內(nèi)膜癌患者中，CA724均可出現(xiàn)表達上調(diào)，并且在手術(shù)治療前后差異明顯，其主要由病變細胞大量分泌，并釋放至血液中[18]。CA724過表達可提示患者病變細胞種植、侵襲較嚴(yán)重，存在較高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。HE4為乳酸蛋白結(jié)構(gòu)域家族蛋白中的一員，主要由生殖系統(tǒng)上皮分泌，包括子宮內(nèi)膜、輸卵管上皮等，正常情況下，子宮內(nèi)膜分泌的HE4較少，血清中HE4表達較低[19]。而在子宮內(nèi)膜癌患者中，子宮內(nèi)膜癌組織細胞質(zhì)內(nèi)可含有大量HE4，且腫瘤分化程度越低、FIGO分期越高的患者，HE4表達水平越高，并發(fā)揮促進子宮內(nèi)膜異位，促進癌細胞廣泛種植、侵襲及增殖的功能[20-21]。因此，子宮內(nèi)膜癌患者HE4過表達時，提示患者存在高度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

結(jié)合上述，作者推測血清CA724及HE4水平可用于預(yù)測評估子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，進一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清CA724及HE4水平單項及聯(lián)合檢測預(yù)測評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC均>0.800，均有一定診斷效能，并且二者聯(lián)合檢測的AUC最高，說明血清CA724及HE4水平聯(lián)合檢測有助于評估子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。上述結(jié)果表明，臨床可根據(jù)子宮內(nèi)膜癌患者治療前血清CA724及HE4水平，評估患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險，對有較高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者，可于術(shù)中為患者實施淋巴結(jié)清掃治療。但需要注意的是，本研究結(jié)果尚不能作為子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃與否的準(zhǔn)確標(biāo)志物，仍有可能出現(xiàn)誤判的情況，在明確轉(zhuǎn)移風(fēng)險的基礎(chǔ)上，仍然需要結(jié)合其他標(biāo)志物表達情況、影像學(xué)檢查結(jié)果等明確清掃與否，避免過度清掃或漏掃的情況發(fā)生。此外，因本研究納入腫瘤標(biāo)志物較少，且排除了遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，結(jié)論仍有局限，還應(yīng)在未來增加CA125、CA153、CA199等腫瘤標(biāo)志物表達的觀察，并分析各項腫瘤標(biāo)志物水平與區(qū)域及遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，進一步提高對子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測評估效能。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌患者有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，可能與患者腫瘤分型、FIGO分期、腫瘤分化程度、脈管內(nèi)癌栓、血清CA724及HE4水平均有關(guān)，尤其是血清CA724及HE4水平，其對患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的評估預(yù)測價值。