熊小平，張紅麗，席建宏，拜合提尼沙·吐?tīng)柕?/p>

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院RICU，新疆烏魯木齊 830000

氣道慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要病因，據(jù)報(bào)道，COPD多發(fā)生于中老年群體，近年發(fā)病率有所升高[1]。隨著COPD的病情進(jìn)展，肺組織出現(xiàn)持續(xù)損傷，可導(dǎo)致急性加重，發(fā)展為COPD急性加重期(AECOPD)。AECOPD患者病情嚴(yán)重，部分患者外周氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)損壞、肺血管持續(xù)痙攣等使肺氣體交換能力下降，可導(dǎo)致肺血管廣泛收縮，引起肺動(dòng)脈高壓(PH)[2]。一旦發(fā)生PH，COPD患者可能會(huì)產(chǎn)生慢性肺源性心臟病，增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后不佳[3]。因此，尋求可早期預(yù)測(cè)AECOPD患者PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)十分必要。以往臨床常以右心漂浮導(dǎo)管法作為檢查PH的主要手段，雖然診斷準(zhǔn)確率高，但創(chuàng)傷大，患者接受度低，且無(wú)法早期預(yù)測(cè)PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用受限[4]。生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，正常情況下，機(jī)體支氣管內(nèi)GDF-15水平較低，在炎癥或損傷等狀態(tài)下，血清GDF-15表達(dá)水平明顯升高，并參與炎癥[5]。腦鈉肽(BNP)主要來(lái)源于心室，具有利尿、排鈉及舒張血管等作用，被廣泛用于評(píng)估心血管疾病[6]。但近年有研究發(fā)現(xiàn)，血清BNP與肺微循環(huán)血管阻力有一定關(guān)系，BNP可減少氧自由基分泌，減輕炎癥程度，緩解肺血管重構(gòu)[7]。因炎癥是AECOPD的發(fā)病基礎(chǔ)，推測(cè)血清GDF-15、BNP可能與AECOPD患者PH發(fā)生有關(guān)，但目前此類研究較少，基于此，本研究旨在觀察血清GDF-15、BNP在AECOPD患者中的表達(dá)水平，并分析二者與PH發(fā)生的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月至2020年3月在本院確診并接受治療的93例AECOPD患者作為研究對(duì)象，本研究實(shí)施獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)本研究相關(guān)情況知情并簽署知情同意書(shū)。93例患者中男49例，女44例；年齡45～73歲，平均(60.52±3.85)歲；COPD病程：<5年32例，5～10年47例，>10年14例；肺功能分級(jí)[8]：Ⅰ級(jí)30例，Ⅱ級(jí)46例，Ⅲ級(jí)17例；合并基礎(chǔ)疾病(主要包括高血壓、糖尿病、血脂異常)31例。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專家共識(shí)(2017年更新版)》[9]中診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者呼吸困難加重，咳嗽、喘息及胸悶等癥狀加劇，痰液量增多，痰液呈膿性；且經(jīng)CT、X線片及實(shí)驗(yàn)室等檢查確診。(2)參照上述診治指南為患者實(shí)施合理治療，如吸氧、糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑等藥物干預(yù)。(3)患者依從性好，能夠配合相關(guān)人員接受檢查，完成本調(diào)查研究。(4)患者精神正常。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并肺結(jié)核、哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾?。?2)合并肝衰竭或腎衰竭等重要臟器疾??；(3)合并肺癌、胃癌等惡性腫瘤；(4)伴慢性心力衰竭、腦梗死等影響血清GDF-15水平的疾病；(5)伴急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈綜合征等影響血清BNP水平的疾病。

1.3方法

1.3.1AECOPD患者PH評(píng)估及分組方法 患者入院48 h內(nèi)進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，參照《肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識(shí)》[10]中標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估AECOPD患者PH狀況，若出現(xiàn)下述情況即可判斷為發(fā)生PH：患者出現(xiàn)活動(dòng)后氣短、乏力，可伴胸痛、眩暈、咯血等癥狀；于海平面狀態(tài)下，患者靜息時(shí)，右心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈收縮壓超過(guò)30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或平均肺動(dòng)脈壓超過(guò)25 mm Hg，或運(yùn)動(dòng)時(shí)平均肺動(dòng)脈壓超過(guò)30 mm Hg。將發(fā)生PH患者納入PH組，反之納入無(wú)PH組。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 于患者入院時(shí)采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，室溫下靜置1 h，以3 000 r/min離心10～15 min(山東梁嘉機(jī)械設(shè)備有限公司提供的TG16-X型離心機(jī))，取上清液，置于-80 ℃環(huán)境下保存待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清GDF-15、BNP、Toll樣受體4(TLR4)水平，試劑盒均由美國(guó)R&D公司提供；采用免疫散射比濁法測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1AECOPD患者PH發(fā)生情況 93例AECOPD患者中有34例患者發(fā)生PH，發(fā)生率為36.56%。

2.2兩組患者基線資料及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較 PH組患者血清CRP、TLR4、GDF-15、BNP水平均高于無(wú)PH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組其他基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較

組別n合并基礎(chǔ)疾病有無(wú)CRP(mg/L)TLR4(mIU/mL)GDF-15(μg/L)BNP(pg/mL)PH組3412(35.29)22(64.71)51.16(47.14,57.59)29.36±2.073.15(2.96,3.73)175.67(163.11,183.04)無(wú)PH組5919(32.20)40(67.80)42.54(38.05,49.02)26.06±2.742.68(2.44,3.02)144.25(118.99,165.30)χ2/t/U0.0935.0506.0875.4695.401P0.761<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3各項(xiàng)主要指標(biāo)與AECOPD患者PH發(fā)生關(guān)系的回歸分析 將2.2中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量(均為連續(xù)變量)，并將AECOPD患者PH發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CRP、TLR4、GDF-15、BNP過(guò)表達(dá)與AECOPD患者PH發(fā)生有關(guān)(OR>1，P<0.05)，后建立多元回歸模型，結(jié)果顯示，CRP、TLR4、GDF-15、BNP過(guò)表達(dá)與AECOPD患者PH發(fā)生有關(guān)，可能是AECOPD患者PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各項(xiàng)主要指標(biāo)與AECOPD患者PH發(fā)生關(guān)系的回歸分析

2.4入院時(shí)血清GDF-15、BNP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AECOPD患者PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值分析 將AECOPD患者PH發(fā)生情況作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，并將血清GDF-15、BNP水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(圖1)，結(jié)果顯示，當(dāng)血清GDF-15、BNP的cut off值分別取2.86 μg/L、151.53 pg/mL時(shí)，提示AECOPD患者PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，且此時(shí)GDF-15、BNP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AECOPD患者PH發(fā)生的AUC分別為0.842、0.837、0.845，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表3。

圖1 入院時(shí)血清GDF-15、BNP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AECOPD患者PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的ROC曲線

2.5血清GDF-15、BNP水平之間的關(guān)系 經(jīng)雙變量Spearman直線相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清GDF-15、BNP水平之間呈正相關(guān)(r=0.152，P=0.040)。散點(diǎn)圖見(jiàn)圖2。

表3 入院時(shí)血清GDF-15、BNP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AECOPD患者PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值分析結(jié)果

圖2 血清GDF-15、BNP水平之間相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討 論

PH是AECOPD常見(jiàn)的并發(fā)癥，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為缺氧是導(dǎo)致PH發(fā)生的主要機(jī)制，但經(jīng)氧療干預(yù)無(wú)法糾正，PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高[11]。林沛茹等[12]研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者發(fā)生PH的風(fēng)險(xiǎn)較高，全身炎癥在PH中發(fā)揮重要作用。本研究中93例AECOPD患者經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，有34例患者發(fā)生PH，發(fā)生率為36.56%，證實(shí)了上述研究結(jié)論。因此，尋求可早期預(yù)測(cè)AECOPD患者PH發(fā)生的指標(biāo)至關(guān)重要。

COPD的病理基礎(chǔ)主要為慢性炎癥導(dǎo)致的呼吸道阻塞及氣流受限，這種長(zhǎng)期存在的呼吸道阻塞及氣流受限可使患者出現(xiàn)慢性缺氧狀態(tài)，長(zhǎng)期慢性缺氧將誘發(fā)PH[13]，可見(jiàn)炎癥在PH中發(fā)揮重要作用。CRP屬于一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，一旦機(jī)體發(fā)生感染或炎癥時(shí)，CRP水平急劇升高，被認(rèn)為是評(píng)估急性炎癥的關(guān)鍵指標(biāo)[14]。有研究顯示，CRP在COPD發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清CRP水平對(duì)評(píng)估患者病情發(fā)展有一定價(jià)值[15]。但CRP是一項(xiàng)非特異性炎癥指標(biāo)，容易受較多因素干擾，如年齡、合并基礎(chǔ)疾病等，用于評(píng)估AECOPD患者PH發(fā)生存在不足，因此，本研究未將其作為主要研究指標(biāo)。TLR4是參與機(jī)體免疫的重要炎癥因子，已被證實(shí)可促進(jìn)白細(xì)胞介素-3、白細(xì)胞介素-10等可溶性細(xì)胞因子合成，這些細(xì)胞因子可促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答；此外，TLR4還可誘導(dǎo)促炎因子釋放，在氣道炎性損害中發(fā)揮重要作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，PH組患者血清CRP、TLR4水平均高于無(wú)PH組，且經(jīng)Logistic回歸分析顯示，血清CRP、TLR4過(guò)表達(dá)與AECOPD患者PH發(fā)生有關(guān)，可能是PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子，但需要注意的是，血清CRP、TLR4對(duì)AECOPD患者PH的影響風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)值較GDF-15、BNP低。因此，本研究未將CRP、TLR4等常規(guī)炎癥指標(biāo)作為主要炎癥因子過(guò)多闡述。

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族重要成員，其水平與肺功能損傷有關(guān)，GDF-15水平越高，肺功能損害越重，這與血清GDF-15水平異常升高會(huì)造成氣道上皮細(xì)胞防御功能損傷、氣道黏液分泌增加、氣道阻力增大、不利于肺通氣有關(guān)[17-18]，提示GDF-15參與COPD的發(fā)生及發(fā)展。BNP是由心室肌細(xì)胞快速分泌的一種心臟神經(jīng)激素，心肌缺血、損傷及壞死等心肌結(jié)構(gòu)或功能變化均可促進(jìn)BNP合成，且在低氧血癥及炎癥中BNP水平也異常升高[19]。據(jù)報(bào)道，BNP可減輕炎癥引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，在COPD發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，與PH有一定關(guān)系[20]。

本研究結(jié)果顯示，PH組患者血清BNP、GDF-15水平均高于無(wú)PH組，經(jīng)Logistic回歸分析顯示，血清BNP、GDF-15過(guò)表達(dá)可能是AECOPD患者PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子，提示BNP、GDF-15過(guò)表達(dá)與AECOPD患者的PH發(fā)生有關(guān)，可能是PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子及預(yù)測(cè)因子。分析可能原因?yàn)?，GDF-15可參與細(xì)胞生長(zhǎng)及炎癥等過(guò)程，GDF-15可通過(guò)誘導(dǎo)激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，促進(jìn)黏蛋白5AC在氣道上皮細(xì)胞表達(dá)，進(jìn)而增加痰液量，加重氣道阻塞；此外，GDF-15過(guò)表達(dá)會(huì)激活炎癥，增加氣道中性粒細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而激活炎癥細(xì)胞因子，擴(kuò)大炎癥，加劇AECOPD患者病情惡化，增加PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。BNP增加AECOPD患者PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能為，BNP高表達(dá)可誘導(dǎo)局部自身免疫性損傷加劇，促進(jìn)肺泡上皮過(guò)氧化損傷及修復(fù)機(jī)制障礙等，BNP可促進(jìn)AECOPD進(jìn)展過(guò)程中小氣道重塑、平滑肌增生等，進(jìn)而增加肺通氣阻力，導(dǎo)致AECOPD病情惡化，增加PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

為進(jìn)一步明確GDF-15、BNP是否可預(yù)測(cè)AECOPD患者發(fā)生PH，本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，患者入院時(shí)血清GDF-15、BNP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AECOPD患者PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均有一定價(jià)值，且當(dāng)二者的cut off值分別取2.86 μg/L、151.53 pg/mL時(shí)可獲得最佳預(yù)測(cè)價(jià)值，提示早期監(jiān)測(cè)AECOPD患者血清GDF-15、BNP水平對(duì)預(yù)測(cè)PH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有重要意義，未來(lái)可考慮動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AECOPD患者血清GDF-15、BNP表達(dá)水平，若發(fā)現(xiàn)二者表達(dá)水平異常升高，可采取合理干預(yù)措施，如及時(shí)抗感染治療，以降低PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究還觀察了血清GDF-15、BNP之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者呈正相關(guān)，提示GDF-15、BNP可能相互作用，共同參與AECOPD的發(fā)生及發(fā)展，但二者相互作用具體機(jī)制尚未闡明。本研究還存在一定的局限，如僅觀察CRP、TLR4、GDF-15、BNP與PH發(fā)生的關(guān)系，其他可能的相關(guān)指標(biāo)并未納入，仍有待進(jìn)一步觀察其他血清炎癥指標(biāo)與AECOPD患者PH發(fā)生的關(guān)系；此外，本研究未深入探究主要血清指標(biāo)與AECOPD患者PH程度的關(guān)系，具體情況還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，AECOPD患者入院時(shí)血清GDF-15、BNP水平異常表達(dá)與PH發(fā)生有一定關(guān)系，二者過(guò)表達(dá)可能是PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子，早期監(jiān)測(cè)患者血清GDF-15、BNP表達(dá)水平，對(duì)預(yù)測(cè)AECOPD患者PH的發(fā)生有一定價(jià)值。