宋 然，王利嫻，郭瑞霞，王曉君，劉 健

河北省邯鄲市第一醫(yī)院:1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū);2.檢驗(yàn)科，河北邯鄲 056000; 3.河北省邯鄲市中心醫(yī)院心外科，河北邯鄲 056008

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)是一種彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病，主要包括特發(fā)性肺纖維化、急性間質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎等類型，其中以特發(fā)性肺纖維化為主，占所有IIP的60%以上，非特異性間質(zhì)性肺炎次之，其余類型IIP較少見[1-2]。目前，將出現(xiàn)肺部感染、肺栓塞和無(wú)癥狀左心力衰竭的IIP定義為IIP急性加重期，并且急性加重期患者病死率約為50%，患者的預(yù)后較差[3]。IIP的臨床診斷主要以影像學(xué)診斷為主，但是存在診斷靈敏度低和診斷費(fèi)用高等不足，因此，發(fā)展IIP的血清學(xué)診斷顯得尤為重要[4]。核心蛋白多糖(decorin)是一種糖蛋白分子，主要分布于結(jié)締組織中，是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附和促進(jìn)炎癥的功能，在肺纖維化患者中表達(dá)水平異常，能夠作為肺纖維化的診斷指標(biāo)[5]。多配體蛋白聚糖-4(SDC-4)是一種跨膜硫酸肝素蛋白聚糖，能夠與生長(zhǎng)因子結(jié)合，起促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖的作用，在肺纖維化和肺部炎癥患者中表達(dá)水平異常，在肺纖維化和肺部炎癥的診斷中具有一定臨床價(jià)值[6-7]。目前，缺乏IIP急性加重期的有效血清學(xué)診斷指標(biāo)，本研究對(duì)血清decorin、SDC-4水平進(jìn)行檢測(cè)，旨在探討其在IIP急性加重期患者中的水平及其與患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年2月至2019年11月本院收治的124例IIP急性加重期患者作為觀察組，其中男65例，女59例；年齡48～77歲，平均(62.26±13.74)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為19～26 kg/m2，平均(23.29±2.19)kg/m2。胸部CT檢查顯示雙肺有磨玻璃影，雙肺可聞見爆裂音，無(wú)杵狀指，第1秒用力呼氣容積(FEV1)和最大自主分鐘通氣量(MVV)肺功能指標(biāo)嚴(yán)重下降。37例有吸煙史，24例有酗酒史，33例有高血壓史，19例有糖尿病史。根據(jù)患者隨訪1個(gè)月后的預(yù)后情況將患者進(jìn)一步分為存活組(69例)和死亡組(55例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)X線片、胸部CT和肺功能檢查確診為IIP患者，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《2018年特發(fā)性肺纖維化診斷臨床實(shí)踐指南與2018年特發(fā)性肺纖維化診斷專家共識(shí)解讀》中IIP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)入院前6個(gè)月內(nèi)無(wú)外科手術(shù)史；(3)可完成各項(xiàng)檢查并積極配合的患者；(4)胸部CT檢查結(jié)果顯示兩肺有磨玻璃影，出現(xiàn)呼吸困難癥狀且無(wú)心臟疾病及明顯感染，處于急性加重期的患者[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能異常患者；(2)存在自身免疫性疾??；(3)存在全身性感染性疾??；(4)合并腫瘤患者；(5)近期接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療患者；(6)繼發(fā)性肺病變患者。另選擇同期本院收治的124例IIP臨床穩(wěn)定期患者作為對(duì)照組，患者符合IIP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，其中男68例，女56例；年齡49～76歲，平均(62.69±12.58)歲；BMI為19～26 kg/m2，平均BMI(23.01±2.59)kg/m2；35例有吸煙史，21例有酗酒史，31例有高血壓史，22例有糖尿病史。兩組患者年齡、性別比例、BMI和吸煙史等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。臨床研究開展前均與患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2血清decorin和SDC-4水平及生化指標(biāo)檢測(cè) 患者入院后抽取空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后以5 000 r/min離心20 min，離心半徑12.5 cm。將上清液轉(zhuǎn)移至另一潔凈離心管中，-80 ℃凍存用于后續(xù)檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)decorin和SDC-4水平，分別使用decorin檢測(cè)試劑盒(美國(guó)Abcam科技有限公司，批號(hào)ab99998)和SDC-4檢測(cè)試劑盒(美國(guó)Abcam科技有限公司，批號(hào)ab213830)進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書執(zhí)行。采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特科技有限公司，型號(hào)AU5800)檢測(cè)總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白、清蛋白和總膽紅素水平，采用血糖檢測(cè)儀(美國(guó)羅氏診斷科技有限公司，型號(hào)BT2089)檢測(cè)血糖水平。

1.3觀察指標(biāo) 比較存活組和死亡組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、酗酒情況、高血壓史、糖尿病史、血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白、清蛋白、總膽紅素、decorin和SDC-4水平。采用肺功能檢測(cè)儀(日本杰斯特科技有限公司，型號(hào)HI-105)檢測(cè)FEV1和MVV。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組和觀察組患者血清decorin、SDC-4水平比較 觀察組患者血清decorin水平明顯高于對(duì)照組，血清SDC-4水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2存活組和死亡組患者各項(xiàng)臨床資料比較 存活組和死亡組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、酗酒情況、高血壓史、糖尿病史、血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白、清蛋白和總膽紅素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；死亡組患者血清decorin水平明顯高于存活組，而血清SDC-4水平、FEV1和MVV均明顯低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3IIP急性加重期患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析 以患者是否存活作為因變量，其中0=存活，1=死亡，表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量進(jìn)行多因素逐步Logistic回歸分析(α入=0.05，α出=0.10)，結(jié)果顯示，血清decorin水平≥12.70 μmol/L是IIP急性加重期患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(OR=1.696，P<0.05);血清SDC-4水平≥10.70 μmol/L、FEV1≥38.57%和MVV≥59.19 L是IIP急性加重期患者預(yù)后的保護(hù)因素(OR=0.739、0.529、0.492，P<0.05)。見表3。

表1 對(duì)照組和觀察組患者血清decorin、SDC-4水平比較

2.4血清decorin、SDC-4水平對(duì)IIP急性加重期患者預(yù)后的診斷價(jià)值分析 采用ROC曲線評(píng)估血清decorin、SDC-4水平對(duì)IIP急性加重期患者預(yù)后的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，血清decorin聯(lián)合SDC-4檢測(cè)對(duì)IIP急性加重期患者預(yù)后的診斷價(jià)值高于各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，見表4、圖1。

表2 存活組和死亡組患者各項(xiàng)臨床資料比較

組別n總膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)載脂蛋白(mmol/L)清蛋白(g/L)總膽紅素(μmol/L)decorin(μmol/L)SDC-4(μmol/L)FEV1(%)MVV(L)存活組695.07±1.212.13±0.591.38±0.381.11±0.3139.65±11.0113.84±3.528.15±1.9914.77±3.6044.62±5.2569.73±8.20死亡組555.21±1.682.32±1.231.27±0.411.18±0.3841.01±13.2313.07±3.0318.41±4.495.59±1.3630.64±3.4446.07±5.18χ2/t0.5391.1311.5461.1300.6251.28617.01417.88317.04018.631P0.5910.2600.1250.2610.5330.201<0.001<0.001<0.001<0.001

表3 IIP急性加重期患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析

表4 血清decorin、SDC-4水平對(duì)IIP急性加重期患者預(yù)后的診斷價(jià)值

圖1 血清decorin、SDC-4水平對(duì)IIP急性加重期患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

IIP發(fā)展至急性加重期會(huì)導(dǎo)致患者病情急劇惡化和肺功能嚴(yán)重下降，如治療不及時(shí)或治療不當(dāng)往往會(huì)導(dǎo)致患者死亡。即便予以適當(dāng)?shù)闹委熎洳∷缆嗜匀惠^高，臨床上對(duì)其發(fā)病機(jī)制仍然缺乏了解[11-12]，因此，尋找與IIP急性加重期患者死亡密切相關(guān)的標(biāo)志物，并將其應(yīng)用于IIP急性加重期患者的預(yù)后預(yù)測(cè)有重要臨床價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，IIP急性加重期死亡患者肺功能指標(biāo)FEV1和MVV明顯下降，并且是IIP急性加重期患者預(yù)后的影響因素，與ARAI等[13]的研究結(jié)果一致。分析其原因可能是因?yàn)樘幱诩毙约又仄诘腎IP患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部損傷和肺功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡[14]。本研究還表明，IIP急性加重期患者血清decorin水平明顯升高，表明decorin會(huì)促進(jìn)IIP發(fā)展至急性加重期，分析其原因可能是因?yàn)镮IP發(fā)病過(guò)程中decorin分泌量增加，誘導(dǎo)趨化因子和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，從而加劇肺部損傷[15]。中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)移需要趨化因子和炎癥細(xì)胞因子作用，decorin誘導(dǎo)表達(dá)的趨化因子和炎癥細(xì)胞因子作用于中性粒細(xì)胞，使其發(fā)生轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)，大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至IIP患者的肺部組織中造成彌漫性肺泡損傷[16]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清decorin水平升高與IIP急性加重期患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，分析其原因可能是因?yàn)閐ecorin會(huì)促進(jìn)肺纖維化發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，decorin能夠促進(jìn)纖維蛋白合成，進(jìn)而引起肺纖維化[17-18]。因此，IIP急性加重期患者decorin水平升高會(huì)促進(jìn)肺纖維化形成，由于肺纖維化會(huì)導(dǎo)致肺泡細(xì)胞的氧氣輸送功能和損傷修復(fù)功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸衰竭而死亡。

本研究發(fā)現(xiàn)，SDC-4在IIP急性加重期患者中明顯降低，分析其原因可能是因?yàn)镾DC-4能夠抑制肺纖維化過(guò)程。TANINO等[19]研究顯示，SDC-4能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路，進(jìn)而抑制肺纖維化。由于腫瘤生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路的下游靶基因中的金屬基質(zhì)蛋白酶和纖維蛋白等在肺纖維化過(guò)程中起促進(jìn)作用，因此，IIP患者血清SDC-4水平下降會(huì)活化腫瘤生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路，使肺纖維化程度加劇，繼而導(dǎo)致患者病情進(jìn)入急性加重期[20-21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清SDC-4水平下降是IIP急性加重期患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，分析其原因可能與SDC-4能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程有關(guān)。LIPPHARDT等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SDC-4能夠通過(guò)抑制核因子-κB信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇。IIP患者中普遍存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生的大量過(guò)氧離子和超氧離子等氧自由基會(huì)對(duì)患者的肺泡造成損傷，使肺泡氧氣輸送功能下降，進(jìn)而引起呼吸衰竭而導(dǎo)致患者死亡。同時(shí)，SDC-4參與c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路能夠促進(jìn)肺組織細(xì)胞的增殖和損傷修復(fù)。因此，SDC-4水平下降使c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路異常，使肺組織細(xì)胞的增殖和損傷修復(fù)功能紊亂，肺組織細(xì)胞大量死亡而導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺功能下降，最終引起患者死亡[23]。

本研究結(jié)果顯示，血清decorin聯(lián)合SDC-4檢測(cè)預(yù)測(cè)IIP急性加重期患者預(yù)后的價(jià)值較高，AUC為0.852，靈敏度、特異度分別為87.23%、86.71%，提示聯(lián)合檢測(cè)IIP急性加重期患者血清decorin、SDC-4水平可作為臨床預(yù)測(cè)IIP急性加重期患者預(yù)后的重要生化標(biāo)志物。但由于研究時(shí)間有限，本研究當(dāng)前尚未對(duì)IIP急性加重期患者經(jīng)臨床治療后的血清decorin、SDC-4水平予以檢測(cè)，因此，檢測(cè)二者水平是否可用于評(píng)估療效及病情變化尚有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上所述，血清decorin水平升高及SDC-4水平下降與IIP發(fā)展至急性加重期及不良預(yù)后密切相關(guān)，血清decorin聯(lián)合SDC-4檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)IIP急性加重期患者的預(yù)后，在IIP急性加重期患者預(yù)后預(yù)測(cè)中有一定臨床價(jià)值。