朱 馳，金 寧，馬 俊，孫麗麗，于思遠(yuǎn)，楊 冀

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院檢驗科，上海 200123

缺血性腦卒中具有高病死率的特點，是引起全球殘疾率增加的重要原因之一[1]。盡管溶栓治療及機械取栓術(shù)快速發(fā)展，但由于時間窗及指征的限制，大多數(shù)患者在卒中后仍有嚴(yán)重殘疾[2]。 因此，提高腦卒中患者預(yù)后的生活能力、神經(jīng)功能是臨床治療的重要目標(biāo)。至今，用于評估患者功能的量表已大量發(fā)掘，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分通過對患者意識狀態(tài)、運動功能、感覺器官、反應(yīng)速度及高級神經(jīng)功能活動的評價，可用于評估患者病情嚴(yán)重程度、神經(jīng)功能缺損程度，對卒中預(yù)后的預(yù)測也具有重要作用[3]；改良Rankin量表(mRS)評分可評定腦卒中患者獨立生活的綜合能力，是臨床廣泛使用的功能結(jié)局評分量表,被推薦為腦卒中預(yù)后的終點指標(biāo)[4]；另外，Essen卒中風(fēng)險評估量表(ESRS)在預(yù)測腦卒中再復(fù)發(fā)風(fēng)險中有穩(wěn)定且重要的作用。有學(xué)者指出，患者入院時的凝血功能狀態(tài)與預(yù)后的獨立生活能力有明顯相關(guān)性，但在神經(jīng)功能的恢復(fù)及缺損方面無明顯相關(guān)性[5]。因此，本文通過對缺血性腦卒中患者入院時的指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合篩查診斷，旨在探討實驗室指標(biāo)在缺血性腦卒中患者短期神經(jīng)功能、生活能力及腦卒中再復(fù)發(fā)綜合評估預(yù)后中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2018年2-5月收治的168例缺血性腦卒中患者作為研究對象，其中男102例(60.71%)，平均年齡67.5歲，高血壓142例(84.52%)，2型糖尿病74例(44.05%)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(ACS)16例(9.52%)，存在收縮壓晝夜節(jié)律[(白天血壓均值-夜間血壓均值)/白天血壓均值≥10%判斷為患者存在正常晝夜節(jié)律]的15例(8.93%)，存在舒張壓晝夜節(jié)律的19例(11.31%),動態(tài)心電圖發(fā)生S-T段改變的71例(42.26%),存在房顫的17例(10.12%)；牛津郡社區(qū)卒中計劃(OCSP)分型中部分前循環(huán)梗死81例(48.21%)，部分后循環(huán)梗死60例(35.71%)，完全前循環(huán)梗死2例(1.19%)，腔隙型腦栓塞25例(14.88%)；急性缺血性腦卒中試驗病因(TOAST)分型中大動脈粥樣硬化性83例(49.40%)，小動脈閉塞性69例(41.07%)，心源性腦栓塞12例(7.14%)，原因不明4例(2.38%)；住院期間抗栓治療方式中單聯(lián)抗血小板治療有84例(50.00%)；雙聯(lián)抗血小板治療有84例(50.00%)，聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥物治療有10例(5.95%)；采用溶栓治療有34例(20.24%)。

1.2分組 于入院時、治療7 d后行NIHSS評分，于治療7 d后行mRS及ESRS評分。聯(lián)合應(yīng)用NIHSS、mRS、ESRS評分，對患者的綜合預(yù)后進(jìn)行計分，按患者神經(jīng)功能預(yù)后不良者(NIHSS評分下降小于18%或增加)得分為0分，神經(jīng)功能預(yù)后良好者(NIHSS評分下降≥18%)得分為1分；生活能力預(yù)后不良者(mRS評分≥3分)得分為0分，生活能力預(yù)后良好者(mRS評分<3分)得分為1分；患者有高復(fù)發(fā)可能的(ESRS評分≥3分)得分為0分，患者有低復(fù)發(fā)可能的(ESRS評分<3分)得分為1分。綜合患者所有得分，總得分大于或等于2分者認(rèn)為患者的綜合評估較好，作為綜合預(yù)后良好組(97例)；小于2分者認(rèn)為患者的綜合評估較差，作為綜合預(yù)后不良組(71例)。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)顱腦CT、磁共振血管成像等檢查確診為缺血性腦卒中；(2)空腹采血時間在入院48 h內(nèi)；(3)年齡>18歲。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎疾??；(2)在治療過程有出血轉(zhuǎn)化；(3)病歷資料不完整；(4)存在抗血小板治療禁忌證；(5)采用手術(shù)取栓治療；(6)拒絕配合治療或中途轉(zhuǎn)院；(7)死亡。

1.4實驗室指標(biāo) 在患者入院48 h內(nèi)采集空腹靜脈血5 mL。血脂、急性時相反應(yīng)蛋白、A1AT、CRP采用羅氏Cobas C702全自動生化分析儀檢測，血小板參數(shù)采用邁瑞B(yǎng)C-6800血細(xì)胞分析儀檢測，凝血功能指標(biāo)采用希森美康CS-5100全自動血凝分析儀檢測，試劑均來源于原廠家，檢測當(dāng)日質(zhì)控均在控。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線臨床資料比較 綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組患者在男性、高血壓、2型糖尿病、ACS、入院舒張壓、入院NIHSS評分、夜間平均收縮壓/舒張壓、收縮壓/舒張壓晝夜節(jié)律、S-T段改變、OCSP分型、TOAST分型、治療方式方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者在年齡、入院收縮壓、住院時間及房顫方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組血脂、急性時相反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白比較 綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組入院時生化指標(biāo)中的同型半胱氨酸(Hcy)、A1AT水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而血脂、觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白、糖化血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組基線臨床資料比較

組別n入院收縮壓(mmHg)入院舒張壓(mmHg)入院NIHSS評分(分)夜間平均收縮壓(mmHg)收縮壓晝夜節(jié)律綜合預(yù)后良好組97142(133,159)82.0(75.5,89.0)3(1,4)138.91±17.388(8.25)綜合預(yù)后不良組71154(139,169)*84.0(78.0,92.0)2(1,7)143.88±18.367(9.86)t/χ2/Z-2.450-1.530-0.1601.3400.150P0.0140.1300.8700.1800.700

組別nOCSP分型部分前循環(huán)梗死部分后循環(huán)梗死完全前循環(huán)梗死腔隙型腦栓塞TOAST分型大動脈粥樣硬化性小動脈閉塞性心源性腦栓塞原因不明抗血小板治療單聯(lián)雙聯(lián)綜合預(yù)后良好組9745(46.39)36(37.11)1(1.03)15(15.46)52(53.61)36(37.11)6(6.19)3(3.09)44(45.36)53(54.64)綜合預(yù)后不良組7136(50.70)24(33.80)1(1.41)10(14.08)31(43.66)33(46.48)6(8.45)1(1.41)40(56.34)31(43.66)t/χ2/Z0.3852.4802.260P0.9400.4800.130

組別n抗凝藥物治療溶栓治療夜間平均舒張壓(mmHg)舒張壓晝夜節(jié)律住院時間(d)S-T段改變房顫綜合預(yù)后良好組973(3.09)20(20.62)75.96±9.4412(12.37)11(9,12)38(39.18)5(5.15)綜合預(yù)后不良組717(9.86)14(19.72)78.03±9.937(9.86)12(10,14)*33(46.48)12(16.90)*t/χ2/Z3.4500.0211.0300.270-2.7700.7906.450P0.0600.8860.3100.6000.0060.3700.011

2.3兩組凝血功能指標(biāo)比較 綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組凝血功能指標(biāo)纖維蛋白原(FIB)和凝血酶時間(TT)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物、抗凝血酶Ⅲ活性、D-二聚體(D-D)水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4兩組血小板參數(shù)及C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)比較 綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組血小板參數(shù)中血小板計數(shù)、血小板壓積、平均血小板體積、血小板分布寬度、大型血小板比率及CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而ESR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組生化指標(biāo)比較

組別n載脂蛋白B(g/L)載脂蛋白E(mg/L)脂蛋白(a)(nmol/L)游離脂肪酸(mol/L)觸珠蛋白(mg/dL)綜合預(yù)后良好組971.03(0.87,1.17)37.80(32.55,47.55)28.30(10.65,49.40)0.53(0.40,0.71)121.41±59.82綜合預(yù)后不良組710.99(0.85,1.17)36.65(30.05,42.28)26.45(12.73,63.03)0.59(0.44,0.75)141.49±73.69t/Z0.6701.160-0.590-0.8401.650P0.5000.2500.5500.4000.100

組別nHcy(μmol/L)α1酸性糖蛋白(mg/dL)A1AT(mg/dL)糖化血紅蛋白(%)綜合預(yù)后良好組9711.10(9.00,15.90)68.00(60.00,89.50)133.50(123.25,144.75)6.0(5.5,7.2)綜合預(yù)后不良組7113.30(10.90,16.05)*78.00(64.00,90.00)149.00(135.00,164.00)*6.2(5.7,7.9)t/Z-2.270-1.580-4.370-1.840P0.0230.1200.0010.066

2.5回歸分析 二元回歸分析前，將上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行兩兩相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，A1AT與年齡、TT、ESR、FIB，入院收縮壓與住院時間、Hcy、FIB與TT、ESR相關(guān)，并以線性回歸模型驗證。為了提高二元回歸方程的準(zhǔn)確性，在建立二元回歸分析時將年齡、TT、ESR、FIB、住院時間、Hcy間具有相關(guān)性的指標(biāo)生成交互作用新變量。分析時綜合預(yù)后不良組賦值為0，綜合預(yù)后良好組賦值為1，二分類Logistic回歸分析顯示，A1AT是缺血性腦卒中患者綜合預(yù)后良好的保護(hù)因素(P<0.05)，A1AT每升高一個單位，預(yù)后不良的風(fēng)險就會上升6%。見表3。

2.6模型驗證 為了驗證納入的自變量和模型的準(zhǔn)確性，將A1AT水平按中位數(shù)(136.00 mg/dL)分為低值隊和高值隊進(jìn)行分層分析；分別比較低值隊和高值隊中綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組間的實驗室指標(biāo)，結(jié)果顯示，不論在低值隊還是在高值隊，2.1、2.2、2.3、2.4中結(jié)果有明顯差異的指標(biāo)(年齡、入院收縮壓、住院時間、Hcy、FIB、TT、ESR)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，驗證了上述二元回歸分析模型中A1AT為綜合預(yù)后危險因素的假設(shè)模型,見表4。

2.7ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，A1AT為預(yù)測缺血性腦卒中患者綜合預(yù)后不良的最佳指標(biāo)，閾值為135.50 mg/dL，曲線下面積為0.741，靈敏度為77.1%，特異度為59.2%。見表5、圖1。

表3 影響缺血性腦卒中患者綜合預(yù)后因素的二分類Logistic回歸分析結(jié)果

表4 按A1AT水平劃分的低值隊、高值隊中綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組間的指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

續(xù)表4 按A1AT水平劃分的低值隊、高值隊中綜合預(yù)后良好組與綜合預(yù)后不良組間的指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

表5 缺血性腦卒中綜合預(yù)后預(yù)測效能參數(shù)表

圖1 缺血性腦卒中綜合預(yù)后預(yù)測ROC曲線

3 討 論

本研究缺血性腦卒中患者短期綜合預(yù)后良好組與預(yù)后不良組年齡、住院時間、房顫、入院收縮壓及TT、FIB、Hcy、ESR、A1AT有明顯差異，其中入院時A1AT水平是缺血性腦卒中患者綜合預(yù)后良好的保護(hù)因素，A1AT作為診斷指標(biāo)預(yù)測缺血性腦卒中患者短期綜合預(yù)后效果最佳，閾值為135.50 mg/dL，靈敏度為77.1%，特異度為59.2%。因此，需重視患者入院時相應(yīng)的實驗室指標(biāo)并對癥治療以評估并改善患者的綜合預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，綜合預(yù)后不良組A1AT水平明顯高于綜合預(yù)后良好組，回歸分析后發(fā)現(xiàn)，A1AT是短期綜合預(yù)后良好的保護(hù)因素，并且是預(yù)測缺血性腦卒中患者短期綜合預(yù)后的最佳指標(biāo)，在國內(nèi)尚少見報道。A1AT是一項炎癥相關(guān)指標(biāo)，而炎癥在腦卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后恢復(fù)中有極其重要的作用[6]。首先，炎癥可降低血管內(nèi)斑塊的穩(wěn)定性，使動脈粥樣硬化斑塊破裂形成血栓；另外，在缺血性腦卒中進(jìn)展時，梗死核心區(qū)的炎癥可通過星形膠質(zhì)細(xì)胞等活化的免疫細(xì)胞表達(dá)傳遞，引起周邊細(xì)胞的繼發(fā)性凋亡，從而激活周圍腦血管，打開血腦屏障，最終引起水腫及周圍免疫細(xì)胞繼發(fā)性損傷[7]。因此，腦卒中后，患者體內(nèi)的炎癥敏感性蛋白水平與患者的不良預(yù)后之間有一定關(guān)聯(lián)。A1AT作為第二攻擊的急性時相反應(yīng)蛋白，在炎癥刺激后72～96 h升至峰值，時間窗較長，故可表現(xiàn)為A1AT水平升高。當(dāng)患者體內(nèi)發(fā)生炎癥、感染時，血清A1AT水平可升高3～4倍，因此，預(yù)后不良患者A1AT水平偏高可解釋為更為廣泛的炎癥所致。另外，炎癥所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)不僅可以引起組織損傷，還可以反饋性促進(jìn)炎癥擴(kuò)張，而氧化應(yīng)激反應(yīng)所致的炎癥擴(kuò)張反應(yīng)在腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用；A1AT可抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)的炎癥，可能原因是因為A1AT的組成上有4個蛋氨酸殘基，而蛋氨酸是一種強有力的抗氧化劑，因此，A1AT抗炎機制之一可能為其所致的氧化產(chǎn)物失去活性[8]；另一方面，A1AT可抑制多種蛋白酶，如胰蛋白酶、尿激酶、纖溶酶、凝血酶等的活性及激活的補體，A1AT主要通過抑制嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，與蛋白酶形成復(fù)合物，通過自毀模式被吞噬細(xì)胞吞噬及識別，最后在血漿中被清除，導(dǎo)致彈性蛋白酶降解，最終抑制梗死過程中的炎癥、免疫反應(yīng)，防止缺血性腦卒中的進(jìn)展[9]。有研究表明，促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)是導(dǎo)致腦缺血中神經(jīng)元死亡的主要途徑[10]。而A1AT可通過抑制促炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8和腫瘤壞死因子-α)的產(chǎn)生及能力，并增加細(xì)胞環(huán)狀單磷酸腺苷水平來促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-10)產(chǎn)生[11]。

炎癥是缺血性腦卒中后神經(jīng)損傷的關(guān)鍵因素，因此，A1AT在治療干預(yù)領(lǐng)域有巨大潛力。有研究表明，注射人α1抗胰蛋白酶療法可預(yù)防腦組織損傷并改善腦卒中預(yù)后[12]，可能與以下因素有關(guān)：(1)由于缺血性腦卒中的血腦屏障損傷部分是由炎癥引起的，并導(dǎo)致致病性血管源性水腫，因此，人α1抗胰蛋白酶作為一種抗炎蛋白，可能促進(jìn)血腦屏障完整性的維持和恢復(fù)[13]。(2)人α1抗胰蛋白酶可以通過抑制淋巴細(xì)胞向缺血區(qū)域的浸潤和遷移而間接減少腦組織損傷[14]。(3)人α1抗胰蛋白酶可能通過抑制半胱天冬酶-1和半胱天冬酶-3來抑制缺血和再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。(4)血漿來源的A1AT可抑制炎性小體的形成，從而導(dǎo)致梗死面積減小[14]。(5)人α1抗胰蛋白酶可以在缺氧和缺糖后保護(hù)不同種類的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，還可以保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞免受缺氧缺糖誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[15]。

因本文為回顧性分析，分析數(shù)據(jù)量較小且為單中心研究，可能存在一定的選擇偏倚和干擾；另外，在基線臨床資料比較時，未比較兩組患者的梗死面積大小及狹窄部位，并且沒有對患者的發(fā)病時間進(jìn)行統(tǒng)計分析，有一定的局限性，需進(jìn)一步開展前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能預(yù)后、生活功能預(yù)后及腦卒中再復(fù)發(fā)可能的綜合評估中，除了年齡、房顫等公認(rèn)的缺血性腦卒中的危險因素需密切關(guān)注外，患者入院時的收縮壓及TT、FIB、Hcy、ESR、A1AT也需加大重視力度，尤其應(yīng)關(guān)注A1AT對缺血性腦卒中患者短期綜合預(yù)后的影響。