張 穎，郭 思，2△，許潑實(shí)，2

1.河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南鄭州 450003；2.鄭州大學(xué)華中阜外醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南鄭州 450003

化膿性肝膿腫(PLA)是由肝內(nèi)膿液聚集，繼發(fā)于肝實(shí)質(zhì)細(xì)菌感染引起的局部炎性反應(yīng)[1-2]，是肝膽外科常見的感染性疾病之一。近年來，隨著人口老齡化加劇，抗菌藥物和免疫抑制劑的使用，以及醫(yī)療設(shè)備種類的增多和使用頻繁，亞洲地區(qū)PLA的發(fā)病率逐漸增高[3]，為每年17.59/100 000～11.99/100 000，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方國(guó)家[4]。PLA是一種潛在的致死性疾病，病死率高達(dá)19%[5]。因PLA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，精確的病原學(xué)評(píng)估是早期診斷和治療的關(guān)鍵，其病原學(xué)特點(diǎn)因地區(qū)而異。在西方國(guó)家，最常見的致病菌是大腸埃希菌(EC)，其次是肺炎克雷伯菌(KP)、腸球菌和鏈球菌。而在亞洲地區(qū)，最常見的致病菌是KP，并且在西方國(guó)家被報(bào)道的概率越來越高，KP已經(jīng)成為亞洲及歐美國(guó)家的一種威脅生命的病原體[6-7]。1986年我國(guó)臺(tái)灣報(bào)道了可引起多部位膿腫的KP，定義為高毒力肺炎克雷伯菌(hvKP)，與經(jīng)典肺炎克雷伯菌不同，hvKP可導(dǎo)致遠(yuǎn)處侵襲性感染，一旦發(fā)生侵襲性擴(kuò)散，往往會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的、不可逆轉(zhuǎn)的后遺癥，如失明、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等[8]。本研究回顧性分析2016年6月至2020年8月河南省人民醫(yī)院收治的198例PLA患者的臨床資料，進(jìn)一步分析KP-PLA與EC-PLA的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后，為PLA早期、精準(zhǔn)的診斷及更好的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年6月至2020年8月河南省人民醫(yī)院收治的臨床診斷為PLA的198例患者作為研究對(duì)象，回顧性分析其臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝區(qū)不適及肝區(qū)壓痛等臨床表現(xiàn)；(2)腹部超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像符合肝膿腫表現(xiàn)；(3)細(xì)菌培養(yǎng)陽性；(4)抗菌藥物治療后病灶消退；(5)經(jīng)皮穿刺或外科手術(shù)治療后證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)真菌性肝膿腫、阿米巴肝膿腫、結(jié)核性肝膿腫及由惡性膽道梗阻所致的肝膿腫；(2)臨床資料缺失。根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果將KP-PLA設(shè)為KP-PLA組，EC-PLA設(shè)為EC-PLA組。

1.2方法 根據(jù)患者的住院病歷，收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、并發(fā)癥、治療方法、臨床結(jié)果等，療效觀察時(shí)間從入院至出院。判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)痊愈表現(xiàn)為癥狀和體征消失，膿腫完全吸收；(2)好轉(zhuǎn)表現(xiàn)為癥狀和體征消失，影像學(xué)檢查提示膿腫呈吸收期改變；(3)未愈表現(xiàn)為癥狀和體征無好轉(zhuǎn)，膿腫大小無變化或甚至加重，或出現(xiàn)新發(fā)膿腫而再次入院；(4)死亡。痊愈、好轉(zhuǎn)視為有效，未愈、死亡視為無效。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 198例PLA患者來自肝膽外科、感染科、普外科、消化內(nèi)科等，無寄生蟲肝膿腫患者。其中男120例(60.6%)，女78例 ( 39.4%)，男女比例為1.5∶1.0；平均年齡(54.7±14.0)歲；吸煙72例(36.4%)；飲酒56例(28.3%)；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2例(16.2%)，糖尿病70例(35.4%)，膽石病42例(21.2%)，病毒性肝炎10例(5.1%)，肝硬化10例(5.1%)，肝膽腫瘤40例(20.2%)，冠狀動(dòng)脈疾病22例(11.1%)，肝膽系統(tǒng)手術(shù)史74例(37.4%)；臨床表現(xiàn)： 發(fā)熱186例(93.9%),寒戰(zhàn)94例(47.5%),腹痛80例(40.4%)，惡心嘔吐58例(29.3%)； 實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L 114例(57.6%),白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L 4例(2.0%); 膿腫部位:左側(cè)32例(16.2%)，右側(cè)124例(62.6%)，雙側(cè)42例(21.2%)；膿腫個(gè)數(shù)：?jiǎn)蝹€(gè)膿腫67例(33.8%)，多個(gè)膿腫131例(66.2%)；治療方案：?jiǎn)渭兛咕幬镏委?0例(5.1%)，抗菌藥物+經(jīng)皮穿刺引流治療134例(67.7%)，抗菌藥物+外科手術(shù)治療54例(27.2%)；并發(fā)癥：胸腔積液94例(47.5%)，膿毒血癥24例(12.1%)，感染性休克10例(5.1%)，低蛋白血癥20例(10.1%)，并發(fā)疾病行二次手術(shù)58例(29.3%)； 臨床結(jié)果：死亡1例(0.5%)，復(fù)發(fā)29例(14.6%)。

2.2病原學(xué)分布情況 納入研究的198例PLA患者中細(xì)菌培養(yǎng)陽性99例，其中血培養(yǎng)20例，穿刺液63例，2例獲得兩種生物標(biāo)本，97例獲得1種生物標(biāo)本，共檢出115株細(xì)菌，其中86例(86.9%，86/99)檢出單一細(xì)菌。檢出的115株細(xì)菌中，KP培養(yǎng)陽性率最高(51株，44.3%)，其次為EC(14株，12.2%)。革蘭陽性菌(28株，24.3%)最常見的為屎腸球菌(10株，8.7%)，其次為糞腸球菌和金黃色葡萄球菌(均為3株，2.6%)。多種病原菌混合性感染13例(13.1%,13/99)，PLA患者的主要病原微生物培養(yǎng)結(jié)果見表1。

表1 198例PLA患者主要病原菌種類及分布

2.3主要病原菌的體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果 共培養(yǎng)出51株KP，其中超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)陽性3株(5.9%)，檢出耐碳青霉烯類KP 1株，分離自一位47歲中年男性，合并有肝膽惡性腫瘤，有肝膽系統(tǒng)手術(shù)史，考慮為膽道感染引起的肝膿腫。培養(yǎng)出EC 14株，其中ESBLs陽性11株(78.6%)。分離出的主要病原菌KP和EC的藥敏試驗(yàn)結(jié)果見表2。

2.4KP-PLA組和EC-PLA組患者臨床特點(diǎn)比較 納入研究的KP-PLA患者51例，EC-PLA患者14例。兩組患者在年齡、性別、個(gè)人嗜好(吸煙、飲酒)、臨床表現(xiàn)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);KP-PLA組患者更易合并糖尿病，EC-PLA組患者常合并腫瘤、肝膽系統(tǒng)手術(shù)史，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.5兩組患者實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果比較 KP-PLA組和EC-PLA組患者均有不同程度的感染指標(biāo)水平升高，同時(shí)伴有肝功能損傷及清蛋白(ALB)水平降低，兩組患者均以右側(cè)肝膿腫多見，與KP-PLA組比較，EC-PLA組患者總膽紅素(TBIL)水平更高且膿腫常為多發(fā)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.6兩組患者治療方案及并發(fā)癥比較 兩組患者共有5例(7.7%)采用單純抗菌藥物治療，60例(92.3%)采用抗菌藥物+穿刺引流治療；在并發(fā)癥方面，EC-PLA組患者膿腫更易復(fù)發(fā)，與KP-PLA組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表2 PLA患者分離出的KP和EC的藥物敏感率[n(%)]

表3 KP-PLA組和EC-PLA組患者臨床特點(diǎn)比較

表4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果比較

組別n膿腫部位左側(cè)右側(cè)雙側(cè)膿腫數(shù)量單個(gè)多個(gè)KP-PLA組51103473615EC-PLA組14293311t/χ20.60211.061P0.7400.001

表5 KP-PLA組和EC-PLA組患者治療方法及并發(fā)癥比較(n)

3 討 論

本研究198例PLA患者中男性多于女性，平均年齡(54.7±14.0)歲，這與KONG等[9]報(bào)道的2010-2014年299例PLA患者的臨床和微生物特點(diǎn)研究結(jié)果一致。有研究表明，PLA患者多以發(fā)熱、右上腹痛、嘔吐等低特異性癥狀為主訴入院，常常合并有糖尿病和肝膽系統(tǒng)疾病[10]。本研究186例(93.9%)患者有發(fā)熱，94例(47.5%)患者合并有寒戰(zhàn)，70例(35.4%)患者合并有糖尿病，102例(51.5%)患者合并有膽道基礎(chǔ)疾病。在臨床工作中，遇到糖尿病合并有肝膽系統(tǒng)疾病的患者，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)警惕PLA發(fā)生。本研究以右側(cè)肝膿腫多見，考慮與肝臟解剖結(jié)構(gòu)及肝膿腫感染途徑有關(guān)，肝臟右葉大于左葉且肝右葉血流量較左葉大，此外，門靜脈主干與右前分支成角接近180°，病原菌自門靜脈入肝的血液進(jìn)入右前支阻力最小。本研究以多發(fā)性肝膿腫居多，與既往研究多為右側(cè)單發(fā)性膿腫不一致,考慮可能與納入研究的PLA患者，絕大部分為下級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)入，院前病程較長(zhǎng)，老年患者居多且多合并有膽道疾病，高齡患者免疫力差，感染難以局限有關(guān)[9-11]。

KP-PLA組和EC-PLA組患者臨床表現(xiàn)無明顯差異，單純通過臨床表現(xiàn)來確定病原菌比較困難。糖尿病是KP-PLA已知的臨床誘發(fā)因素，但地區(qū)差異和人口結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致KP-PLA患者的糖尿病發(fā)病率不同。本研究54.9%的KP-PLA患者合并有糖尿病，糖尿病患者體內(nèi)高糖水平為細(xì)菌生長(zhǎng)提供了良好的內(nèi)部環(huán)境，長(zhǎng)期血糖升高使機(jī)體免疫功能受損，白細(xì)胞黏附、趨化及吞噬能力被抑制。此外，糖尿病常常會(huì)引起血管粥樣斑塊形成及內(nèi)膜破壞等。因此，糖尿病患者極易感染，且感染往往很嚴(yán)重，并且易并發(fā)感染性休克和多器官功能障礙[2]，臨床醫(yī)師應(yīng)高度警惕其臨床特點(diǎn)，對(duì)KP-PLA合并糖尿病患者應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和控制血糖水平。與KP-PLA組比較，EC-PLA組患者平均年齡較大，多合并有腫瘤及肝膽系統(tǒng)手術(shù)史，膿腫常表現(xiàn)為多發(fā)且更易復(fù)發(fā)。EC是人和動(dòng)物腸道內(nèi)的正常菌群，當(dāng)宿主免疫力下降或細(xì)菌侵入腸外組織或器官時(shí)，可引起腸外感染，當(dāng)其大量繁殖，釋放出大量毒素進(jìn)入膽汁中，膽汁逆向反流，導(dǎo)致膽源性肝膿腫。EC-PLA更易復(fù)發(fā)考慮與年齡、基礎(chǔ)疾病、多重耐藥及致病菌有關(guān)。hvKP的確切定義仍存在爭(zhēng)議，拉絲試驗(yàn)陽性的KP菌株并不一定表現(xiàn)出超強(qiáng)毒力，一些毒力因子，如K1/K2血清型、RmpA和需氧肌動(dòng)蛋白，似乎與hvKP的超強(qiáng)毒力密切相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，EC-PLA組和KP-PLA組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能相關(guān)指標(biāo)均有不同程度的異常，EC-PLA組患者TBIL水平升高更明顯，但TBIL水平升高的程度是否與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

近年來，隨著微創(chuàng)介入的不斷進(jìn)步，PLA的治療方法已經(jīng)從傳統(tǒng)的開腹膿腫切開引流逐步發(fā)展到超聲或CT引導(dǎo)下穿刺引流，超聲或CT引導(dǎo)下穿刺引流有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)肝膿腫的診斷與治療有重要意義[11]。本研究中兩組患者治療方案和院內(nèi)病死率方面無明顯差異，90%以上的患者選用抗菌藥物+穿刺引流治療，住院病死率(1.5%)低于姚娜等[12]的研究，可能是因?yàn)榧皶r(shí)準(zhǔn)確的實(shí)施了干預(yù)措施。此外，一小部分病情嚴(yán)重的患者可能放棄了治療，這也會(huì)導(dǎo)致住院病死率降低。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，KP對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、第3代頭孢菌素類和碳青霉烯類等幾乎所有抗菌藥物均高度敏感，而EC的耐藥率較高，僅對(duì)亞胺培南、美羅培南和阿米卡星等幾種抗菌藥物較為敏感[13-14]，與KHIM 等[15]的研究結(jié)果一致。本研究共培養(yǎng)出ESBLs陽性14株，其中EC占78.6%，共檢出碳青霉烯類耐藥菌株1株，其耐藥機(jī)制可能與碳青霉烯酶的產(chǎn)生、外排泵的高度表達(dá)、抗菌藥物作用靶點(diǎn)的改變及高產(chǎn)AmpC 酶或ESBLs基礎(chǔ)上合并外膜蛋白丟失有關(guān)。碳青霉烯類耐藥細(xì)菌感染限制了臨床抗菌藥物的選擇，同時(shí)也給免疫缺陷患者的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。本研究中經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案多選用第3代頭孢菌素或哌拉西林-他唑巴坦，合并重癥感染者應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物，值得注意的是，大多數(shù)患者初始抗感染治療方案與藥敏試驗(yàn)結(jié)果并不完全匹配，過度使用廣譜和超廣譜抗菌藥物的現(xiàn)象在臨床上普遍存在。初始用藥方案的選擇，過度應(yīng)用抗菌藥物的現(xiàn)狀是否會(huì)導(dǎo)致耐藥情況進(jìn)一步演變?nèi)孕柽M(jìn)一步探討。本研究是1項(xiàng)單中心的回顧性研究，還存在一定的局限性，可能會(huì)在住院患者群體和與病史相關(guān)資料產(chǎn)生選擇偏差；二是本研究沒有對(duì)病原菌進(jìn)行進(jìn)一步的分子分析；三是沒有探討KP毒力與臨床表現(xiàn)的關(guān)系。

綜上所述，PLA常見于老年糖尿病及合并基礎(chǔ)膽道疾病患者，KP和EC是PLA主要的致病菌，KP-PLA患者常合并糖尿??；EC-PLA多合并膽道疾病和腫瘤，膿腫常為多發(fā)且易復(fù)發(fā)，TBIL水平較高，病情往往更加危重。抗感染聯(lián)合B超引導(dǎo)下穿刺引流已經(jīng)成為一線治療方式，療效好，安全性佳。應(yīng)盡早確定病原菌種類，合理使用抗菌藥物，加強(qiáng)耐藥監(jiān)測(cè)，避免多藥耐藥菌株產(chǎn)生，選擇個(gè)體化診療方案，從而提高治愈率，降低病死率，減少并發(fā)癥發(fā)生。