高勝春 吳紅梅

溫州市人民醫(yī)院感染管理科，325000浙江 溫州

近年來，隨著人口老年化及碳青霉烯類抗生素的過度使用，耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（carbapenemresistant pseudomonas aeruginosa，CRPA）菌株逐漸增多，已對臨床控制醫(yī)院獲得性感染構(gòu)成了嚴(yán)重威脅［1］。耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國2005—2014年對亞胺培南和美羅培南總的耐藥率分別為31.8% 和28.6%，遠(yuǎn)高于歐美等國家［2-3］。監(jiān)測的目的之一是預(yù)測，而現(xiàn)有的關(guān)于CRPA的研究大多集中于描述性研究。因CRPA數(shù)據(jù)存在較大的波動(dòng)性，無法憑經(jīng)驗(yàn)判斷下一周期的數(shù)據(jù)，容易出現(xiàn)耐藥菌傳播或抗生素過度使用的情況。因此，運(yùn)用數(shù)學(xué)模型對CRPA數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，預(yù)測其流行動(dòng)態(tài)，對更好地掌握該耐藥菌流行趨勢具有重要意義。在傳染病的短期預(yù)測中，常采用自回歸移動(dòng)平均模型（autoregressive integrated moving average model，ARIMA），它具有對復(fù)雜因素適應(yīng)性強(qiáng)、模型結(jié)構(gòu)簡單、操作方便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)［4-5］。ARIMA既適用于平穩(wěn)時(shí)間序列，也適用于非平穩(wěn)時(shí)間序列。因此，它被廣泛應(yīng)用于季節(jié)性和周期性感染的預(yù)測。

本研究利用2016年1月至2019年12月浙江省某三級甲等醫(yī)院CRPA感染率的監(jiān)測數(shù)據(jù)建立ARI-MA時(shí)間序列模型，并利用模型對2020年1月至2020年9月的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，為CRPA的管理和預(yù)警提供線索和科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源與ARIMA乘積季節(jié)模型的建立

利用該院2016年1月至2019年12月的CRPA感染數(shù)據(jù)建立ARIMA時(shí)間序列模型，后利用模型對2020年1月至2020年9月的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，以確定模型的平穩(wěn)性和可用性。ARIMA時(shí)間序列模型基本結(jié)構(gòu)為ARIMA（p，d，q）×（P，D，Q）s。其中，p為自回歸階項(xiàng)；q為移動(dòng)平均項(xiàng)；d和D分別為提取原序列確定性信息和季節(jié)性的差分次數(shù)；P和Q則分別代表季節(jié)性自回歸和季節(jié)性移動(dòng)平均項(xiàng)；s為季節(jié)周期和循環(huán)長度。建立ARIMA模型包括4個(gè)主要步驟：

（1）序列平穩(wěn)化。利用原始序列圖和變換后的序列圖來評價(jià)序列圖的平穩(wěn)性和趨勢性。隨后，通過差分或?qū)?shù)變換使有趨勢性的非平穩(wěn)序列ARIMA模型平穩(wěn)可逆。

（2）模型識別和定階。通過繪制平穩(wěn)后自相關(guān)函數(shù)（ACF）和偏自相關(guān)函數(shù)（PACF），識別和分析時(shí)間序列的隨機(jī)性、平穩(wěn)性和季節(jié)性特征。根據(jù)BIC一般從0到2確定模型的階數(shù)，階數(shù)很少超過2，通過0、1和2的不同組合識別出幾個(gè)粗略模型，最終選出BIC最小的最優(yōu)模型。

（3）參數(shù)估計(jì)與診斷檢驗(yàn)。用Box－Ljung檢驗(yàn)識別殘差序列的白噪聲。即在殘差相關(guān)檢驗(yàn)中，殘差必須是隨機(jī)的（P＞0.05）。

（4）模型預(yù)測。采用最優(yōu)ARIMA模型對2016年1月至2019年12月的CRPA感染數(shù)據(jù)進(jìn)行回代模擬，再利用模型對2020年1月至2020年9月的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測，并通過計(jì)算平均相對誤差來評價(jià)ARIMA模型的精度。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行時(shí)間序列分析，定義時(shí)間變量。首先，將序列圖與相關(guān)圖和偏相關(guān)分析圖相結(jié)合，判斷其是否為平穩(wěn)序列。如果不是平穩(wěn)序列，則通過差分、季節(jié)差等方法將其轉(zhuǎn)換為平穩(wěn)序列，初步確定模型的取值范圍。觀察序列是否穩(wěn)定的方法是觀察序列圖的均值是否發(fā)生顯著變化。通過初步確定模型范圍來進(jìn)行模型預(yù)測，并使用Box-Ljung檢驗(yàn)來確定其是否是白噪聲序列，若Box-Ljung檢驗(yàn)P＞0.05，則定為白噪聲序列。如果多個(gè)模型通過Box-Ljung檢驗(yàn)，則使用BIC來確定最優(yōu)模型。

2 結(jié)果

2.1 CRPA感染情況及趨勢分析

2016年1月至2019年12月共發(fā)生CRPA感染121例，感染率0.013% ～0.163%。依據(jù)CRPA感染率監(jiān)測數(shù)據(jù)繪制時(shí)間序列圖顯示，CRPA感染全年每月均有發(fā)生，感染率波動(dòng)較大并有一定的周期波動(dòng)，不滿足序列平穩(wěn)性的要求。見圖1。

圖1 CRPA感染率原始數(shù)據(jù)時(shí)序圖

2.2 模型識別與定階

由于原序列呈現(xiàn)出周期性季節(jié)波動(dòng)的非平穩(wěn)序列特點(diǎn)，因此需要建立混合效應(yīng)模型（p，d，q）×（P，D，Q）s。一階差分后的CRPA感染率的時(shí)序圖見圖2，ACF和PACF 圖見圖3。 模型形式為ARIMA（p，1，q）×（P，1，Q）12。利用SPSS的專家建模器從低階到高階逐個(gè)對p、q、P和Q的取值進(jìn)行嘗試，模型擬合的精度通過MAPE和BIC進(jìn)行比較，取BIC值最小的為最佳模型。結(jié)果在建立的8個(gè)模型中有3個(gè)模型的參數(shù)通過統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，比較各模型參數(shù)，最終確定最優(yōu)模型為ARIMA（0，1，1）×（0，1，1）12。模型擬合正態(tài)化的BIC為3.461，決定系數(shù)R2為0.426，根據(jù)貝葉斯準(zhǔn)則BIC值最小，R2最大為最優(yōu)模型；Ljung-BoxQ檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q＝16.02，P＝0.38），屬白噪聲序列，提示本模型相對適合。

圖2 CRPA感染率一階差分后時(shí)序圖

圖3 CRPA感染率一階差分后ACF圖和PACF圖

2.3 模型預(yù)測

2020年1月至2020年9月，CRPA感染率實(shí)際值與預(yù)測值大致相符。見圖4。預(yù)測值與實(shí)際值的動(dòng)態(tài)趨勢基本一致，平均相對誤差為8.45%。見表1。

表1 2020年1—9月CRPA感染率驗(yàn)證結(jié)果單位：%

圖4 2016年1月至2020年9月CRPA感染率實(shí)際值與預(yù)測值的時(shí)間序列

3 討論

目前耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌具有多種耐藥形式，呈現(xiàn)出從單一耐藥到多藥耐藥，從低耐藥到高耐藥的趨勢，這給臨床治療銅綠假單胞菌感染帶來了巨大的壓力。時(shí)間序列預(yù)測方法是對時(shí)間序列進(jìn)行匯編和分析，根據(jù)時(shí)間序列對發(fā)展過程、方向和趨勢的反映，通過類比或延伸的方法來預(yù)測未來一段時(shí)間或幾年內(nèi)可能達(dá)到的水平。其中，ARIMA模型能夠綜合序列的平穩(wěn)性、季節(jié)性和隨機(jī)性，不斷修正模型，直到選定最優(yōu)模型進(jìn)行疾病研究，已成為應(yīng)用最廣泛的時(shí)間序列預(yù)測模型之一。本研究基于ARIMA乘積季節(jié)模型預(yù)測耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌流行趨勢為多重耐藥菌控制策略的制定提供依據(jù)，旨在減少CRPA感染的發(fā)生。

本研究對浙江省某三級甲等綜合醫(yī)院CRPA感染資料進(jìn)行了分析。通過ARIMA模型，根據(jù)BIC標(biāo)準(zhǔn)選擇最優(yōu)模型。結(jié)果表明，ARIMA（0，1，1）×（0，1，1）12模型是CRPA感染率發(fā)生的最佳模型。預(yù)測值與實(shí)測值吻合較好，平均相對誤差為8.45%。各種時(shí)間序列模型或方法已被用于預(yù)測每月多重耐藥菌的感染率。在移動(dòng)平均、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、線性回歸和Holt－Winters模型等其他預(yù)測方法中［6-8］，ARIMA模型也被證明是比較適合預(yù)測多重耐藥菌感染率的模型。一般來說，多重耐藥菌感染并不像瘧疾、白喉、水痘、輪狀病毒、霍亂等疾病那樣表現(xiàn)出明顯的季節(jié)性［9-10］，然而一些研究已經(jīng)使用季節(jié)性ARIMA模型研究了多重耐藥菌的季節(jié)性影響。儲文杰等［11］基于ARIMA乘積季節(jié)模型預(yù)測產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌流行趨勢，結(jié)果表明產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌檢出高峰出現(xiàn)在夏秋季節(jié)。劉燕等［12］利用ARIMA模型對2016年1—12月多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染檢出率流行趨勢進(jìn)行了預(yù)測，平均相對誤差為8.45% 。

盡管本研究構(gòu)建的ARIMA乘積季節(jié)模型預(yù)測結(jié)果較為理想，但與CRPA實(shí)際感染率相比仍存在偏差。原因在于本研究建模過程中僅考慮了時(shí)間因素，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和共病變量，如年齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和糖尿病，以及與多重耐藥菌傳播相關(guān)因素都沒有被考慮在這項(xiàng)回顧性研究中。因此，必須謹(jǐn)慎地解釋預(yù)測結(jié)果。此外，這項(xiàng)研究是基于浙江省某1家三級甲等醫(yī)院數(shù)據(jù)進(jìn)行的，因此，結(jié)果可能不適用于其他類型醫(yī)院。然而，細(xì)菌耐藥性是一個(gè)復(fù)雜的、持續(xù)進(jìn)化的問題，經(jīng)常是難以預(yù)料的。盡管研究者們在努力找尋解決細(xì)菌耐藥性的方法，但一些非常簡單的辦法如減少抗生素的使用和開發(fā)高效的新藥物在實(shí)際應(yīng)用時(shí)卻又非常艱難，因此，這項(xiàng)研究的結(jié)果有助于預(yù)測CRPA感染率的變化趨勢，幫助醫(yī)護(hù)人員及時(shí)采取感染防控措施，合理分配和使用衛(wèi)生資源。