張海燕,林清榕,楊 眉
結(jié)直腸癌的發(fā)病率位居世界第3位,每年發(fā)病大約140萬例,超過50%的病人發(fā)現(xiàn)時(shí)或術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。隨著腫瘤分子生物學(xué)和新藥研究的進(jìn)展,特異性干擾腫瘤生物學(xué)行為的分子靶向藥物成為研究一大熱點(diǎn),美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建議將單克隆抗體西妥昔單抗聯(lián)合化療作為RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的一線治療方案[2]。痤瘡樣皮疹(也稱為丘疹膿皰型皮疹,以下簡(jiǎn)稱為皮疹)是西妥昔單抗最常見的不良反應(yīng),發(fā)生率高達(dá)80%,表現(xiàn)為頭皮、面部和上軀干等皮脂腺區(qū)域出現(xiàn)一簇丘疹和膿皰性皮損。皮疹很少危及生命,但嚴(yán)重影響病人的軀體、心理和社會(huì)健康[3-4]。慶幸的是,部分研究表明西妥昔單抗所致皮疹的發(fā)生和嚴(yán)重程度與病人的生存時(shí)間呈正相關(guān)[5-6]。本研究探討應(yīng)用西妥昔單抗所致皮疹對(duì)晚期結(jié)直腸癌病人生活質(zhì)量和療效的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1 一般資料 收集2015年3月—2018年1月福建省腫瘤醫(yī)院使用西妥昔單抗的128例結(jié)直腸癌病人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①診斷為晚期結(jié)直腸癌;②RAS野生型;③使用西妥昔單抗聯(lián)合化療方案;④預(yù)期壽命≥3個(gè)月;⑤配合良好,隨訪可靠,可完成各項(xiàng)調(diào)查問卷表。排除標(biāo)準(zhǔn):①同時(shí)進(jìn)行免疫治療;②既往合并嚴(yán)重的皮膚病變;③嚴(yán)重心、肝、腎等臟器損傷。西妥昔單抗使用劑量為500 mg/m2,每14 d 1次,第一周期靜脈輸注2 h,之后靜脈輸注1 h,每次靜脈輸注前使用皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥物。
1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0 版(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event,NCI-CTCAE 5.0)評(píng)估皮疹嚴(yán)重程度。0級(jí):無皮疹。1級(jí):丘疹和/或膿皰<10%體表面積,伴或不伴有癢痛。2級(jí):丘疹和/或膿皰覆蓋 10%~30% 的體表面積,伴/不伴有癢痛;影響心理或工具性日常生活活動(dòng)。3級(jí):丘疹和/或膿皰覆蓋>30%體表面積伴有中到重度癥狀,影響自理性日常生活活動(dòng),局部二重感染,需口服抗生素。4級(jí):危及生命;丘疹和/或膿皰遍布全身表面,伴/不伴有癢痛;廣泛的二重感染,需靜脈輸注抗生素。5級(jí):死亡。②采用癌癥治療功能評(píng)價(jià)-表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑-18量表(Function Evaluation-Epithelial Growth Factor Receptor Inhibitor Scale 18,FACT-EGFRI-18)評(píng)估病人生活質(zhì)量,該量表由18個(gè)條目組成3個(gè)維度(生理狀況、社會(huì)家庭狀況和功能狀況),量表總分為0~72分,得分越高表明生活質(zhì)量越好[7]。③采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST) 評(píng)估治療的療效。完全緩解(complete response,CR):病灶完全消失;部分緩解(partial response,PR):所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%;疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對(duì)增加至少20%;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):靶病灶減小的程度未達(dá)到PR,增加的程度也未達(dá)到PD水平,介于兩者之間。將CP、PR、SD歸于治療有效,PD為治療無效。治療前評(píng)估病人的生活質(zhì)量,治療8周后評(píng)估病人的皮疹程度、生活質(zhì)量以及腫瘤治療的療效,定期隨訪病人判斷總生存期(overall survival,OS)。
2.1 病人特征 本研究晚期結(jié)直腸癌病人128例,男81例,女47例;年齡(62.1±11.3)歲;使用西妥昔單抗+mFOLFOX6(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療方案89例,使用西妥昔單抗+FOLFIRI(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療方案39例;左側(cè)結(jié)腸癌38例,右側(cè)結(jié)腸癌28例,直腸癌62例。
128例結(jié)直腸癌病人發(fā)生皮疹91例(71.1%),平均在(12.5±4.2)d出現(xiàn)皮疹。皮疹病人中1級(jí)42例 (46.1%),2級(jí)29例(31.9%),3級(jí)20例(22.0%),未出現(xiàn)4級(jí)和5級(jí)皮疹,無一例病人因皮疹而中止治療。
2.2 治療8周后的療效評(píng)價(jià) 8周后療效評(píng)價(jià)為PR 67例為(47.7%),SD 30為(23.4%),PD 31為(24.2%),出現(xiàn)皮疹的嚴(yán)重程度與抗腫瘤的療效呈正相關(guān)(P<0.05)。見表1。
表1 皮疹的嚴(yán)重程度與抗腫瘤療效間的關(guān)系
2.3 皮疹與病人OS的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示,出現(xiàn)皮疹病人的中位OS為31個(gè)月,高于非皮疹病人中位OS的17個(gè)月(χ2=12.695,P=0.000)。見圖1。
圖1 皮疹病人與非皮疹病人的生存曲線
2.4 皮疹與生活質(zhì)量間的關(guān)系 治療前所有病人均未出現(xiàn)皮疹,治療后皮疹病人生活質(zhì)量得分低于非皮疹病人(t=3.020,P=0.003)。見表2。
表2 皮疹病人與非皮疹病人治療前后FACT-EGFRI-18評(píng)分比較 單位:分
結(jié)直腸癌病人的5年生存率為64%,而轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的5年生存率驟降至12%[8]。傳統(tǒng)上,化療是晚期結(jié)直腸癌主要治療方式,然而化療的累積毒副作用限制藥物的使用量。因此,降低化療不良反應(yīng)、延長(zhǎng)生存時(shí)間是治療晚期結(jié)直腸癌病人的目的。靶向藥物具有特異性強(qiáng)、毒副作用小的特點(diǎn),可直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和遷移,與化療藥物合用可延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間[9]。
西妥昔單抗具有療效強(qiáng)、耐受性高等優(yōu)點(diǎn),與化療藥物聯(lián)合使用比單純化療明顯延長(zhǎng)KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌病人的生存時(shí)間[10]。然而,皮膚毒性反應(yīng)是西妥昔單抗最常見毒副作用,包括皮疹、干燥、甲溝炎、毛發(fā)異常、黏膜炎等。皮疹最開始表現(xiàn)為皮膚紅斑、燒灼感,隨后發(fā)展成丘疹和膿皰[11]。本研究中西妥昔單抗的皮疹發(fā)生率高達(dá)71.1%,以1級(jí)、2級(jí)為主,表明皮疹發(fā)病率高,正確認(rèn)識(shí)和防治皮疹具有重要意義。
西妥昔單抗引起皮疹的作用機(jī)制:表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是生理性表達(dá)的跨膜酪氨酸激酶受體,在細(xì)胞分化、增殖、遷移、凋亡、血管生成和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子中發(fā)揮重要作用。包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中EGFR信號(hào)通路異常激活,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移,與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)[12]。西妥昔單抗可結(jié)合并阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體,使得細(xì)胞外激活劑表皮生長(zhǎng)因子無法與受體結(jié)合,腫瘤的下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)無法激活。然而,EGFR不僅在腫瘤細(xì)胞上表達(dá),同時(shí)在基底角質(zhì)形成細(xì)胞、毛囊外層、外分泌汗腺和毛皮脂腺以及甲周組織表達(dá)。西妥昔單抗阻止角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移以及分化,降低上皮屏障功能,容易合并細(xì)菌感染;同時(shí)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子,促使巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞聚集、血管擴(kuò)張、滲透性增加出現(xiàn)皮膚炎性病變[13]。
本研究中所有病人均未出現(xiàn)4級(jí)、5級(jí)皮疹,但皮疹病人的生活質(zhì)量得分低于非皮疹病人,說明皮疹雖然并未造成生命危險(xiǎn),但降低病人的生活質(zhì)量。皮疹不僅造成病人瘙癢、疼痛等軀體癥狀,形象受損后社交活動(dòng)減少,加重病人的恐慌、緊張不安等心理負(fù)擔(dān)[14]。
KRAS突變狀態(tài)并不是判斷西妥昔單抗治療效果的唯一決定因素,KRAS野生型病人中大約40%的病人對(duì)西妥昔單抗無效[15]。因此,需要尋找新的指標(biāo)輔助判斷療效。先前研究表明,66%病人在治療的3周內(nèi)出現(xiàn)皮疹,超過90%病人在6周內(nèi)出現(xiàn)皮疹[16-17]。本研究中晚期結(jié)直腸癌病人開始出現(xiàn)皮疹的平均時(shí)間是(12.5±4.2)d,臨床上一般在抗腫瘤治療3~4周期(即6~8周)后通過影像學(xué)檢查評(píng)估療效。本研究中皮疹的嚴(yán)重程度與抗腫瘤治療的療效有關(guān),因此,皮疹可作為判斷西妥昔單抗治療療效的早期參考指標(biāo);同時(shí)皮疹病人的中位OS高于非皮疹病人,表明皮疹是預(yù)測(cè)使用西妥昔單抗預(yù)后的敏感因素。與先前的研究一致,一項(xiàng)Meta分析表明,使用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹病人比非皮疹病人的生存期、無進(jìn)展生存期更長(zhǎng)[18]。Holch等[19]將199例使用FOLFIRI化療方案+西妥昔單抗的晚期結(jié)直腸癌病人納入研究,2級(jí)和3級(jí)皮疹病人的總生存期明顯高于無和1級(jí)皮疹,是判斷預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
先前研究報(bào)道多達(dá)30%病人因皮膚不良反應(yīng)而中止治療[20],本研究中所有皮疹病人均繼續(xù)完成治療,臨床工作中做好充分的溝通和解釋工作,監(jiān)測(cè)、識(shí)別和早期治療皮疹有助于緩解不良癥狀和痛苦,提高病人對(duì)治療的依從性,改善他們的生活質(zhì)量。護(hù)士在評(píng)估、預(yù)防和管理皮疹中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,我院對(duì)皮疹的管理措施如下。①健康宣教,治療前告知病人可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),使其有充分的心理準(zhǔn)備。對(duì)出現(xiàn)皮疹病人,向其解釋皮疹是治療有效指標(biāo)之一,反應(yīng)的嚴(yán)重程度與預(yù)后呈正相關(guān),減輕緊張、恐懼心理。②生活指導(dǎo):穿寬松、柔軟的衣服;盡量避免太陽直接照射,戶外活動(dòng)需要注意戴帽子、太陽鏡等防曬。每日兩次涂抹保濕霜保持皮膚濕潤(rùn),限制使用化妝品;沐浴時(shí)避免水溫過熱,清洗動(dòng)作輕柔,選用性質(zhì)溫和、pH值為中性的洗浴用品。男性剃須前需要使用潤(rùn)膚劑和保濕劑,禁忌抓撓、擠壓皮疹。③皮膚評(píng)估:每次治療前對(duì)皮膚進(jìn)行評(píng)估,注意皮疹顏色、濕潤(rùn)度、質(zhì)地、分布。記錄皮疹出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)以及緩解的時(shí)間。④皮疹的護(hù)理:1級(jí)皮疹一般觀察或每日2次局部涂抹1%氫化可的松軟膏;皮膚干燥瘙癢時(shí)使用薄酚甘油洗劑或復(fù)方甘油止癢乳等。2級(jí)皮疹需要在局部涂抹氫化可的松軟膏基礎(chǔ)上每日1次外用紅霉素軟膏,同時(shí)口服抗組胺藥物(苯海拉明、西替利嗪等)。3級(jí)皮疹在2級(jí)皮疹基礎(chǔ)上口服合適的抗菌藥物治療(多西環(huán)素或米諾環(huán)素),至少口服1周[21]。
總之,皮疹是西妥昔單抗常見的不良反應(yīng),雖然降低晚期結(jié)直腸癌病人的生活質(zhì)量,但是預(yù)示較好的療效和預(yù)后,通過加強(qiáng)宣教和對(duì)皮疹的強(qiáng)化管理對(duì)維持病人治療、避免中斷至關(guān)重要。