張海燕，林清榕，楊 眉

結(jié)直腸癌的發(fā)病率位居世界第3位,每年發(fā)病大約140萬例，超過50%的病人發(fā)現(xiàn)時(shí)或術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。隨著腫瘤分子生物學(xué)和新藥研究的進(jìn)展，特異性干擾腫瘤生物學(xué)行為的分子靶向藥物成為研究一大熱點(diǎn),美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建議將單克隆抗體西妥昔單抗聯(lián)合化療作為RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的一線治療方案[2]。痤瘡樣皮疹(也稱為丘疹膿皰型皮疹，以下簡(jiǎn)稱為皮疹)是西妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)80%，表現(xiàn)為頭皮、面部和上軀干等皮脂腺區(qū)域出現(xiàn)一簇丘疹和膿皰性皮損。皮疹很少危及生命，但嚴(yán)重影響病人的軀體、心理和社會(huì)健康[3-4]。慶幸的是，部分研究表明西妥昔單抗所致皮疹的發(fā)生和嚴(yán)重程度與病人的生存時(shí)間呈正相關(guān)[5-6]。本研究探討應(yīng)用西妥昔單抗所致皮疹對(duì)晚期結(jié)直腸癌病人生活質(zhì)量和療效的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年3月—2018年1月福建省腫瘤醫(yī)院使用西妥昔單抗的128例結(jié)直腸癌病人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為晚期結(jié)直腸癌；②RAS野生型；③使用西妥昔單抗聯(lián)合化療方案；④預(yù)期壽命≥3個(gè)月；⑤配合良好，隨訪可靠，可完成各項(xiàng)調(diào)查問卷表。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)進(jìn)行免疫治療；②既往合并嚴(yán)重的皮膚病變；③嚴(yán)重心、肝、腎等臟器損傷。西妥昔單抗使用劑量為500 mg/m2，每14 d 1次，第一周期靜脈輸注2 h，之后靜脈輸注1 h，每次靜脈輸注前使用皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥物。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0 版(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event,NCI-CTCAE 5.0)評(píng)估皮疹嚴(yán)重程度。0級(jí)：無皮疹。1級(jí)：丘疹和/或膿皰<10%體表面積，伴或不伴有癢痛。2級(jí)：丘疹和/或膿皰覆蓋 10%～30% 的體表面積，伴/不伴有癢痛；影響心理或工具性日常生活活動(dòng)。3級(jí)：丘疹和/或膿皰覆蓋>30%體表面積伴有中到重度癥狀，影響自理性日常生活活動(dòng)，局部二重感染，需口服抗生素。4級(jí)：危及生命；丘疹和/或膿皰遍布全身表面，伴/不伴有癢痛；廣泛的二重感染，需靜脈輸注抗生素。5級(jí)：死亡。②采用癌癥治療功能評(píng)價(jià)-表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑-18量表(Function Evaluation-Epithelial Growth Factor Receptor Inhibitor Scale 18,FACT-EGFRI-18)評(píng)估病人生活質(zhì)量，該量表由18個(gè)條目組成3個(gè)維度(生理狀況、社會(huì)家庭狀況和功能狀況)，量表總分為0～72分，得分越高表明生活質(zhì)量越好[7]。③采用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST) 評(píng)估治療的療效。完全緩解(complete response,CR):病灶完全消失；部分緩解(partial response,PR):所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)：所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)：靶病灶減小的程度未達(dá)到PR，增加的程度也未達(dá)到PD水平，介于兩者之間。將CP、PR、SD歸于治療有效，PD為治療無效。治療前評(píng)估病人的生活質(zhì)量，治療8周后評(píng)估病人的皮疹程度、生活質(zhì)量以及腫瘤治療的療效,定期隨訪病人判斷總生存期(overall survival,OS)。

2 結(jié)果

2.1 病人特征 本研究晚期結(jié)直腸癌病人128例，男81例，女47例；年齡(62.1±11.3)歲；使用西妥昔單抗+mFOLFOX6(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療方案89例，使用西妥昔單抗+FOLFIRI(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療方案39例；左側(cè)結(jié)腸癌38例，右側(cè)結(jié)腸癌28例，直腸癌62例。

128例結(jié)直腸癌病人發(fā)生皮疹91例(71.1%)，平均在(12.5±4.2)d出現(xiàn)皮疹。皮疹病人中1級(jí)42例 (46.1%)，2級(jí)29例(31.9%)，3級(jí)20例(22.0%)，未出現(xiàn)4級(jí)和5級(jí)皮疹，無一例病人因皮疹而中止治療。

2.2 治療8周后的療效評(píng)價(jià) 8周后療效評(píng)價(jià)為PR 67例為(47.7%)，SD 30為(23.4%)，PD 31為(24.2%)，出現(xiàn)皮疹的嚴(yán)重程度與抗腫瘤的療效呈正相關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 皮疹的嚴(yán)重程度與抗腫瘤療效間的關(guān)系

2.3 皮疹與病人OS的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，出現(xiàn)皮疹病人的中位OS為31個(gè)月，高于非皮疹病人中位OS的17個(gè)月(χ2=12.695,P=0.000)。見圖1。

圖1 皮疹病人與非皮疹病人的生存曲線

2.4 皮疹與生活質(zhì)量間的關(guān)系 治療前所有病人均未出現(xiàn)皮疹，治療后皮疹病人生活質(zhì)量得分低于非皮疹病人(t=3.020，P=0.003)。見表2。

表2 皮疹病人與非皮疹病人治療前后FACT-EGFRI-18評(píng)分比較 單位：分

3 討論

結(jié)直腸癌病人的5年生存率為64%，而轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的5年生存率驟降至12%[8]。傳統(tǒng)上，化療是晚期結(jié)直腸癌主要治療方式，然而化療的累積毒副作用限制藥物的使用量。因此，降低化療不良反應(yīng)、延長(zhǎng)生存時(shí)間是治療晚期結(jié)直腸癌病人的目的。靶向藥物具有特異性強(qiáng)、毒副作用小的特點(diǎn)，可直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和遷移，與化療藥物合用可延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間[9]。

西妥昔單抗具有療效強(qiáng)、耐受性高等優(yōu)點(diǎn)，與化療藥物聯(lián)合使用比單純化療明顯延長(zhǎng)KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌病人的生存時(shí)間[10]。然而，皮膚毒性反應(yīng)是西妥昔單抗最常見毒副作用，包括皮疹、干燥、甲溝炎、毛發(fā)異常、黏膜炎等。皮疹最開始表現(xiàn)為皮膚紅斑、燒灼感，隨后發(fā)展成丘疹和膿皰[11]。本研究中西妥昔單抗的皮疹發(fā)生率高達(dá)71.1%，以1級(jí)、2級(jí)為主，表明皮疹發(fā)病率高，正確認(rèn)識(shí)和防治皮疹具有重要意義。

西妥昔單抗引起皮疹的作用機(jī)制：表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是生理性表達(dá)的跨膜酪氨酸激酶受體，在細(xì)胞分化、增殖、遷移、凋亡、血管生成和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子中發(fā)揮重要作用。包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中EGFR信號(hào)通路異常激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移，與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)[12]。西妥昔單抗可結(jié)合并阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體，使得細(xì)胞外激活劑表皮生長(zhǎng)因子無法與受體結(jié)合，腫瘤的下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)無法激活。然而，EGFR不僅在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，同時(shí)在基底角質(zhì)形成細(xì)胞、毛囊外層、外分泌汗腺和毛皮脂腺以及甲周組織表達(dá)。西妥昔單抗阻止角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移以及分化，降低上皮屏障功能，容易合并細(xì)菌感染；同時(shí)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，促使巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞聚集、血管擴(kuò)張、滲透性增加出現(xiàn)皮膚炎性病變[13]。

本研究中所有病人均未出現(xiàn)4級(jí)、5級(jí)皮疹，但皮疹病人的生活質(zhì)量得分低于非皮疹病人，說明皮疹雖然并未造成生命危險(xiǎn)，但降低病人的生活質(zhì)量。皮疹不僅造成病人瘙癢、疼痛等軀體癥狀，形象受損后社交活動(dòng)減少，加重病人的恐慌、緊張不安等心理負(fù)擔(dān)[14]。

KRAS突變狀態(tài)并不是判斷西妥昔單抗治療效果的唯一決定因素，KRAS野生型病人中大約40%的病人對(duì)西妥昔單抗無效[15]。因此，需要尋找新的指標(biāo)輔助判斷療效。先前研究表明，66%病人在治療的3周內(nèi)出現(xiàn)皮疹，超過90%病人在6周內(nèi)出現(xiàn)皮疹[16-17]。本研究中晚期結(jié)直腸癌病人開始出現(xiàn)皮疹的平均時(shí)間是(12.5±4.2)d，臨床上一般在抗腫瘤治療3～4周期(即6～8周)后通過影像學(xué)檢查評(píng)估療效。本研究中皮疹的嚴(yán)重程度與抗腫瘤治療的療效有關(guān)，因此，皮疹可作為判斷西妥昔單抗治療療效的早期參考指標(biāo)；同時(shí)皮疹病人的中位OS高于非皮疹病人，表明皮疹是預(yù)測(cè)使用西妥昔單抗預(yù)后的敏感因素。與先前的研究一致，一項(xiàng)Meta分析表明，使用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹病人比非皮疹病人的生存期、無進(jìn)展生存期更長(zhǎng)[18]。Holch等[19]將199例使用FOLFIRI化療方案+西妥昔單抗的晚期結(jié)直腸癌病人納入研究，2級(jí)和3級(jí)皮疹病人的總生存期明顯高于無和1級(jí)皮疹，是判斷預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

先前研究報(bào)道多達(dá)30%病人因皮膚不良反應(yīng)而中止治療[20]，本研究中所有皮疹病人均繼續(xù)完成治療，臨床工作中做好充分的溝通和解釋工作，監(jiān)測(cè)、識(shí)別和早期治療皮疹有助于緩解不良癥狀和痛苦，提高病人對(duì)治療的依從性，改善他們的生活質(zhì)量。護(hù)士在評(píng)估、預(yù)防和管理皮疹中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，我院對(duì)皮疹的管理措施如下。①健康宣教，治療前告知病人可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，使其有充分的心理準(zhǔn)備。對(duì)出現(xiàn)皮疹病人，向其解釋皮疹是治療有效指標(biāo)之一，反應(yīng)的嚴(yán)重程度與預(yù)后呈正相關(guān)，減輕緊張、恐懼心理。②生活指導(dǎo)：穿寬松、柔軟的衣服；盡量避免太陽直接照射，戶外活動(dòng)需要注意戴帽子、太陽鏡等防曬。每日兩次涂抹保濕霜保持皮膚濕潤(rùn)，限制使用化妝品；沐浴時(shí)避免水溫過熱，清洗動(dòng)作輕柔，選用性質(zhì)溫和、pH值為中性的洗浴用品。男性剃須前需要使用潤(rùn)膚劑和保濕劑，禁忌抓撓、擠壓皮疹。③皮膚評(píng)估：每次治療前對(duì)皮膚進(jìn)行評(píng)估，注意皮疹顏色、濕潤(rùn)度、質(zhì)地、分布。記錄皮疹出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)以及緩解的時(shí)間。④皮疹的護(hù)理：1級(jí)皮疹一般觀察或每日2次局部涂抹1%氫化可的松軟膏；皮膚干燥瘙癢時(shí)使用薄酚甘油洗劑或復(fù)方甘油止癢乳等。2級(jí)皮疹需要在局部涂抹氫化可的松軟膏基礎(chǔ)上每日1次外用紅霉素軟膏，同時(shí)口服抗組胺藥物(苯海拉明、西替利嗪等)。3級(jí)皮疹在2級(jí)皮疹基礎(chǔ)上口服合適的抗菌藥物治療(多西環(huán)素或米諾環(huán)素)，至少口服1周[21]。

總之，皮疹是西妥昔單抗常見的不良反應(yīng)，雖然降低晚期結(jié)直腸癌病人的生活質(zhì)量，但是預(yù)示較好的療效和預(yù)后，通過加強(qiáng)宣教和對(duì)皮疹的強(qiáng)化管理對(duì)維持病人治療、避免中斷至關(guān)重要。