張辛銅

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是環(huán)境、遺傳及胰島素抵抗等非酒精因素引起的代謝性肝損傷，臨床以肝內(nèi)脂肪蓄積及肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理特征［1，2］。NAFLD 的患病率已超過25%，是我國常見的慢性肝臟疾病，隨著人們生活習(xí)慣的改變及人口老齡化的到來，患病率仍呈升高趨勢［3］。NAFLD 的組織學(xué)病變程度隨著年齡的增大而加重，老年患者的病理變化更為嚴(yán)重［4］?，F(xiàn)階段臨床尚無治療老年NAFLD 的特效藥，有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 發(fā)病與腸道微生態(tài)環(huán)境變化有關(guān)，腸道屏障功能損傷可能加快NAFLD 的發(fā)展［5，6］。因此，改善腸道屏障功能、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境正逐漸成為治療NAFLD 的研究方向。腸道益生菌能改善腸道微生態(tài)平衡，且具有較高的安全性，為肝損傷的長期治療提供了新途徑?；诖?，該研究探討腸道益生菌對老年NAFLD 患者肝臟脂肪含量（LFC）和認(rèn)知功能的影響，為臨床治療NAFLD 提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取筆者醫(yī)院2019 年5 月—2020年5 月80 例老年NAFLD 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》［7］中標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥60 歲；（3）近期未使用抗生素、免疫抑制劑、益生菌制劑等影響腸道菌群的藥物；（4）近期未使用保肝藥、調(diào)脂降糖藥、減肥藥等影響肝臟酶學(xué)的藥物；（5）患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有過量飲酒史者（女性飲酒折合乙醇量＞20 g/d，男性＞30 g/d）；（2）合并全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病、藥物性肝病、病毒性肝炎等能引起脂肪肝的特定疾病者；?）近期服用肝臟毒性藥物者；（4）對該研究藥物過敏者；（5）精神疾病者；（6）臨床資料不全者。所有患者經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對照組，各40 例。2 組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組基線資料比較

1.2 方法2 組均參照指南給予常規(guī)治療：糾正不良生活方式，控制體質(zhì)量，指導(dǎo)合理飲食，減少脂肪及碳水化合物攝入；適量有氧運(yùn)動，晚餐后60min進(jìn)行中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動，30min/次，4 次/周。對照組：患者口服多烯磷脂酰膽堿膠囊（生產(chǎn)廠家：賽諾安萬特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059010），456mg/次，3 次/d，連續(xù)治療3 個月。觀察組：多烯磷脂酰膽堿膠囊用量同對照組，患者口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032），420mg/次，2 次/d，連續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）肝功能和血脂指標(biāo)。在治療前后于清晨2 組空腹抽取4 ml 靜脈血液，經(jīng)離心后去上清液備用，使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)AU680 全自動生化分析儀對天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等肝功能指標(biāo)及三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等血脂指標(biāo)進(jìn)行檢測。（2）FLC。在治療前后抽血檢查當(dāng)天測定2 組FLC。患者取左側(cè)臥位，存儲肝右腎矢狀切面圖像后，改取平臥位，存儲肝右葉肋間切面圖像，使用軟件對肝、腎感興趣區(qū)灰階強(qiáng)度進(jìn)行測定，并計算FLC。（3）腸道屏障功能。在治療前后使用美國BIORAD 公司生產(chǎn)的Model550 全自動多功能酶標(biāo)儀檢測2 組血清二胺氧化酶、內(nèi)毒素水平。（4）認(rèn)知功能。在治療前以蒙特利爾認(rèn)知評估量表（McCA）［8］、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）［9］為標(biāo)準(zhǔn)，評估2 組認(rèn)知功能。

1.4 療效判定參照《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》［10］擬定，痊愈：肝功能、血脂恢復(fù)正常；顯效：ALT 下降≥40%，TG 下降≥40%，TC 下降≥20%；有效：20%≤ALT 下降＜40%，20%≤TG 下降＜40%，10%≤TC 下降＜20%；無效：肝功能及血脂未明顯改變。臨床治療總有效率=（有效+顯效+痊愈）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用（）表示，組間比較采用t 檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較觀察組臨床治療總有效率92.50%高于對照組75.00%（P＜0.05，χ2=4.501）。見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）］

2.2 2 組治療前后肝功能指標(biāo)及肝臟脂肪含量比較2 組治療前AST、ALT、LFC 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后AST、ALT、LFC 水平較干預(yù)前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后肝功能指標(biāo)及肝臟脂肪含量比較（）

表3 2 組治療前后肝功能指標(biāo)及肝臟脂肪含量比較（）

注：與該組治療前比較，＊P＜0.05。

2.3 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較2 組治療前TG、TC、LDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后TG、TC、LDL-C 水平較干預(yù)前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。2 組治療后HDL-C 水平較干預(yù)前升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較（，mmol/L）

表4 2 組治療前后血脂指標(biāo)比較（，mmol/L）

注：與該組治療前比較，＊P＜0.05。

2.4 2 組治療前后腸道屏障功能比較2 組治療前二胺氧化酶、內(nèi)毒素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后二胺氧化酶、內(nèi)毒素水平較干預(yù)前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組治療前后腸道屏障功能比較（）

表5 2 組治療前后腸道屏障功能比較（）

注：與該組治療前比較，＊P＜0.05。

2.5 2 組治療前后認(rèn)知功能比較2 組治療前MoCA 評分、MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后MoCA 評分、MMSE 評分較干預(yù)前升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 2 組治療前后認(rèn)知功能比較（，分）

表6 2 組治療前后認(rèn)知功能比較（，分）

注：與該組治療前比較，＊P＜0.05。

3 討論

NAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為是多種因素作用引起的代謝應(yīng)激性疾病，這導(dǎo)致臨床治療NAFLD 缺乏針對性［11］?！澳c-肝軸”理論認(rèn)為，肝臟與腸道間存在解剖關(guān)系，“腸-肝軸”在腸道菌群的作用下會影響NAFLD 的進(jìn)展［12］。近年來有關(guān)NAFLD與的腸道微生態(tài)的研究認(rèn)為，改變腸道菌群有利于NAFLD 患者的恢復(fù)［13，14］。

腸道菌群位于機(jī)體微生物區(qū)，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，菌群會發(fā)生轉(zhuǎn)移，大量細(xì)菌經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟，激活TLR9 及TLR4，激發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，引起炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)積累，最終發(fā)展為脂肪肝和肝纖維化［15］。同時，腸道菌群失調(diào)也會影響機(jī)體藥物代謝、解毒及維生素合成等過程，加重肝功能損傷。該研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床治療有效率高于對照組，觀察組治療后ALT、AST、LFC 水平低于對照組，與既往研究結(jié)果一致［16］，提示腸道益生菌能提升老年NAFLD患者的臨床治療效果，減少肝臟脂肪含量，改善肝功能，這可能是因為，腸道益生菌在腸道內(nèi)仍保持較高的活性，通過生長及代謝，能避免有害菌群的過度生長，對腐敗菌及尿素酶細(xì)菌等生長產(chǎn)生抑制，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，使腸道內(nèi)菌群處于正常狀態(tài)，促進(jìn)益生菌生長，進(jìn)而緩解肝臟炎癥反應(yīng)。此外，腸道益生菌也可以酸化腸道，調(diào)節(jié)腸道蠕動，有利于保持腸道功能的完整性，避免脂肪肝細(xì)胞的免疫應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而緩解肝損傷，減少肝臟脂肪含量。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊主要成分包括嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌發(fā)酵產(chǎn)物能影響膽固醇合成酶分泌，進(jìn)而抑制膽固醇生成；糞便中膽固醇在糞腸球菌的作用下會加快排泄進(jìn)程。膽鹽的循環(huán)受腸道細(xì)菌影響，在腸道細(xì)菌的作用下膽鹽的排泄量增加，使膽鹽合成需要的膽固醇量明顯增加，最終增加機(jī)體對膽固醇的消耗量。此外，腸道益生菌可以通過降低脂肪儲存、減少脂多糖等方式發(fā)揮拮抗脂類代謝的作用。鄭丹等［17］研究發(fā)現(xiàn)，腸道益生菌可以刺激腸道蠕動，結(jié)合膽固醇，抑制其吸收進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而影響膽固醇的代謝，降低機(jī)體TG、TC 水平。該研究中觀察組治療后TG、TC、LDL-C 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組，表明腸道益生菌能調(diào)節(jié)老年NAFLD 患者的血脂。

二胺氧化酶、內(nèi)毒素是評價腸道屏障功能的常用指標(biāo)，當(dāng)腸道屏障功能損傷時，大量的二胺氧化酶、內(nèi)毒素被釋放進(jìn)入血液，導(dǎo)致血液中含量升高。本研究中觀察組治療后二胺氧化酶、內(nèi)毒素低于對照組，表明腸道益生菌能改善老年NAFLD 患者的腸道屏障功能，這是因為，腸道益生菌能清除致病菌，減少腸源性毒素的含量，修復(fù)了腸道病菌侵襲損傷的腸道屏障，建立了生物保護(hù)屏障。臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分老年NAFLD 患者存在認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為視覺空間、言語、記憶等方面存在損傷，隨著年齡的增加，其患病率不斷升高［18］?，F(xiàn)階段老年NAFLD 患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制仍在研究中，有研究認(rèn)為，LDL-C 是老年NAFLD 患者合并認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素［19］。國外一項進(jìn)行了20年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C 升高人群的認(rèn)知功能障礙較為嚴(yán)重［20］。該研究中觀察組治療后MoCA 評分、MMSE 評分高于對照組，提示腸道益生菌能改善老年NAFLD 患者的認(rèn)知功能，這可能與腸道益生菌能夠降低老年NAFLD 患者的血脂指標(biāo)有關(guān)。

綜上所述，腸道益生菌能提升老年NAFLD 患者的臨床治療效果，改善患者肝功能，減少肝臟脂肪含量，調(diào)節(jié)血脂，改善腸道屏障功能，提高認(rèn)知功能。