馮佳倩, 王天明, 2, 楊靜文, 2

海洋動物中褪黑素信號系統(tǒng)的研究進(jìn)展

馮佳倩1, 王天明1, 2, 楊靜文1, 2

(1. 浙江海洋大學(xué) 海洋科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 浙江 舟山 316022; 2. 浙江海洋大學(xué) 海洋生物種質(zhì)資源發(fā)掘利用國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室, 浙江 舟山 316022)

褪黑素是神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控的關(guān)鍵激素之一, 具有重要的生理功能, 在改善睡眠、調(diào)節(jié)生殖、延緩衰老等生理過程中起到不可或缺的作用, 其功能機(jī)制研究亦較為成熟。本文綜述了褪黑素和褪黑素受體的基本特征, 特別關(guān)注褪黑素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征; 總結(jié)了其海洋生物中的褪黑素信號系統(tǒng)研究現(xiàn)狀和面臨的挑戰(zhàn), 并對海洋生物開展該信號系統(tǒng)研究的理論價(jià)值及應(yīng)用前景進(jìn)行展望, 以期為進(jìn)一步探明海洋魚類及無脊椎動物中褪黑素及其受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征和生理功能提供一定的線索, 為褪黑素信號系統(tǒng)進(jìn)化演變的探討提供一定的理論參考。

褪黑素; 褪黑素受體; 信號轉(zhuǎn)導(dǎo); 信號系統(tǒng); 海洋動物

1 褪黑素概況

1.1 褪黑素的分泌與合成

褪黑素是一種含吲哚環(huán)的化合物, 化學(xué)名為N-乙酰-5-甲氧色胺[1]。McCord和Allan于1917年發(fā)現(xiàn)了一種可以使蟾蜍皮膚顏色變淺的生物活性物質(zhì), 由此開啟了褪黑素的研究之路[2]。1958年, Lerner等人首次從牛松果體(pineal gland)中分離并純化該活性物質(zhì), 因其具有使蝌蚪膚色變淺的作用而正式命名該物質(zhì)為褪黑素[3], 并于1959年鑒定了褪黑素的化學(xué)結(jié)構(gòu)[4]。對于脊椎動物, 尤其在哺乳動物中, 褪黑素主要由神經(jīng)內(nèi)分泌器官松果體產(chǎn)生, 松果體響應(yīng)視網(wǎng)膜接收的明/暗信息分泌褪黑素并將其迅速釋放進(jìn)入血液, 經(jīng)血液循環(huán)分布到整個(gè)機(jī)體并對各個(gè)靶器官、組織和細(xì)胞發(fā)揮作用[5-6]。在魚類中, 褪黑素也可以在其他一些組織和細(xì)胞中局部產(chǎn)生, 如視網(wǎng)膜、消化道和肝臟等[7-9]。例如, 在金魚()中, 褪黑素可以在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞和胃腸道組織中合成, 且在一定程度上受環(huán)境因子(如光周期和溫度)的調(diào)控[10]。

在哺乳動物大鼠松果體細(xì)胞中, 褪黑素合成的神經(jīng)傳遞過程受神經(jīng)系統(tǒng)(起源于下丘腦室旁核)的控制, 該神經(jīng)元發(fā)出的軸突到達(dá)脊髓第一節(jié)胸段的節(jié)前交感神經(jīng)元, 隨后, 脊髓第一節(jié)胸段的節(jié)前交感神經(jīng)元發(fā)出的軸突到達(dá)頸上神經(jīng)節(jié)節(jié)后交感神經(jīng)元, 從而形成神經(jīng)纖維到達(dá)松果體的實(shí)質(zhì)細(xì)胞, 觸發(fā)節(jié)后交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素并通過滲透方式與松果體細(xì)胞膜上的α和β去甲腎上腺素受體相互作用, 通過激活cAMP-PKA-CREB和PLC-Ca2+-PKC通路, 引發(fā)褪黑素合成[11](圖1)。例如在圓尾金翅雀鯛()中, 藍(lán)光刺激(在435～475 nm光譜范圍內(nèi))能夠激活其視網(wǎng)膜光感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的黑視蛋白, 最終抑制褪黑素的合成[12]。褪黑素在人及大部分動物中的化學(xué)合成以血液中獲取的色氨酸起始, 色氨酸在色氨酸羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸, 然后再轉(zhuǎn)化為5-羥色胺, 隨之乙酰化, 由5-羥色胺-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(AANAT)轉(zhuǎn)化為N-乙酰-5-羥色胺(NAS), 再由羥化-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(ASMT)轉(zhuǎn)化為褪黑素[13](圖1); 其中, AANAT和ASMT為該過程的限速酶[14]。有研究發(fā)現(xiàn), 在三刺魚()和歐洲鱸魚()中, AANAT和ASMT是褪黑素合成的關(guān)鍵酶[15-16]。

圖1 從視網(wǎng)膜到松果體細(xì)胞的神經(jīng)通路及褪黑素的合成路徑

注: SCN: 視交叉上核; PVN: 室旁核; SCG: 頸上神經(jīng)節(jié); NE: 去甲腎上腺素; α-adrenergic receptor: α-腎上腺素受體; β-adrenergic receptor: β-腎上腺素受體; ATP: 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate); cAMP: 環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate); AC: 腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase); Aminoacids: 氨基酸; Protein Synthesis: 蛋白質(zhì)合成; AANAT: 芳烷基胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶; Tryptophan: 色氨酸; 5-hydroxytryptophan: 5-羥基色氨酸; Serotonin: 五羥色胺; N-acetylserotonin: N-乙酰5-羥色胺; Melatonin: 褪黑素; Photosignal: 光信號; Pinealocyte: 松果腺細(xì)胞

1.2 褪黑素的生物學(xué)特征

1.2.1 褪黑素的生理特性

機(jī)體內(nèi)褪黑素濃度水平具有獨(dú)特的晝夜和季節(jié)性節(jié)律波動, 該波動受控于外界環(huán)境因子(主要為光周期和溫度)周日或周年變化, 與生物體各種生理活動和行為同步, 進(jìn)而影響生物個(gè)體及種群的環(huán)境生態(tài)適應(yīng)。在大多數(shù)脊椎動物中, 褪黑素的日常分泌規(guī)律是相對保守的, 褪黑素濃度一般在白天最低, 晚上最高; 同時(shí)冬季夜間高濃度周期比夏季持續(xù)時(shí)間更長[17]。這種濃度變化節(jié)律具有一定的恒定性, 在海洋無脊椎動物中也同樣存在。研究表明軟體動物章魚()和節(jié)肢動物大西洋砂招潮蟹()的褪黑素水平存在晝夜節(jié)律性, 其含量在夜間可達(dá)到峰值[18-19]。然而, 隨著研究不斷拓展和深入, 近年來有研究發(fā)現(xiàn)某些魚類褪黑素濃度水平在白天較高, 或者在晝夜之間沒有明顯差異。例如, 紅鱒()視網(wǎng)膜中褪黑素在白天而不是在夜間增加[20]; 歐洲鱸魚()眼部和血漿褪黑素濃度在秋季和冬季白天達(dá)到高峰, 但在夏季和春季未發(fā)現(xiàn)明顯變化[21]。這些物種特定的褪黑素節(jié)律變化與物種本身的生理生態(tài)適應(yīng)高度契合, 并具體影響特定的生理和行為過程。例如, 在斑馬魚()中, 褪黑素可促進(jìn)其夜間睡眠的啟動和維持[22-23]。

然而, 褪黑素分泌受環(huán)境因子(如光周期和溫度)影響, 通過響應(yīng)環(huán)境因子的變動, 對生殖發(fā)育等重要生理過程進(jìn)行調(diào)控。例如, 魚類可直接受到外部溫度和晝夜及光照季節(jié)性波動影響, 松果體褪黑素神經(jīng)元細(xì)胞中AANAT酶活性受到上游信號傳導(dǎo)調(diào)控發(fā)生改變, 進(jìn)而調(diào)節(jié)褪黑素的合成與分泌[24]。目前研究認(rèn)為, 光周期可控制褪黑素濃度節(jié)律的持續(xù)時(shí)間, 而環(huán)境溫度則決定了褪黑素濃度節(jié)律的振幅。例如, 與較短光照時(shí)長相比, 較長的光照時(shí)間增加了歐洲鱸魚()血漿褪黑素濃度升高的時(shí)間[21]; 且在菱紋背響尾蛇()中, 低于或高于25 ℃的溫度降低了褪黑素濃度節(jié)律的振幅[25]。因此, 環(huán)境光周期和溫度綜合影響褪黑素合成與分泌節(jié)律, 形成褪黑素的晝夜或季節(jié)性變化, 進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對生物體繁殖活動等生理行為的調(diào)控。例如, 綠海龜()的夜間繁殖活動與褪黑素晝夜節(jié)律相關(guān)[26]; 塞內(nèi)加爾鰨()的血漿褪黑素年度節(jié)律在光周期或水溫調(diào)控下發(fā)生變動, 進(jìn)而調(diào)控其季節(jié)性生殖[27]。

1.2.2 褪黑素的分子特性

褪黑素是部分親水性和高親脂性的化合物, 能與羥自由基和過氧自由基發(fā)生反應(yīng)而迅速擴(kuò)散到細(xì)胞和線粒體中, 其獨(dú)特的化學(xué)特性, 有助于其實(shí)現(xiàn)生理及細(xì)胞水平的功能活性。例如, 褪黑素?cái)U(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中, 位于線粒體膜中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和2(PEPT1/2)幫助褪黑素主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體[28], 可導(dǎo)致線粒體中的褪黑素比其他常規(guī)抗氧化劑濃度高幾百倍, 行使線粒體靶向抗氧化劑的功能[29]。線粒體受到損傷會產(chǎn)生大量活性氧(ROS), 而這些ROS爭奪周圍正常分子的電子后會變成不穩(wěn)定的自由基, 進(jìn)而大量“殲滅”其他功能分子, 導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入異常狀態(tài)[30]。由于褪黑素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定, 不易發(fā)生氧化還原反應(yīng), 且其吲哚環(huán)上的兩個(gè)基團(tuán)(5-甲氧基和N-乙?；?是清除ROS的必須基團(tuán): 其一, 5-甲氧基可增強(qiáng)褪黑素捕獲自由基的能力; 其二, N-乙?；杀Ｗo(hù)褪黑素免受單胺氧化酶的降解[31]。因此, 線粒體中積聚的褪黑素提高了細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的能力, 從而保障生物個(gè)體正常生命活動[32]。近年來, 褪黑素的這一靶向生理作用在水生動物研究中也逐步開展, 在黃尾小丑魚()[33]等脊椎動物以及中華絨螯蟹()[34]等無脊椎動物中, 褪黑素都以其具有的獨(dú)特化學(xué)特性而發(fā)揮強(qiáng)抗氧化劑的作用。

綜上所述, 褪黑素的合成與分泌受到各種環(huán)境因子的影響, 是生物節(jié)律調(diào)控的重要神經(jīng)內(nèi)分泌因子; 由于其特殊的分子特性和靶器官的多樣性, 使得褪黑素的生理功能更為多樣和復(fù)雜。褪黑素在組織中的廣泛分布以及褪黑素受體在組織細(xì)胞中正確表達(dá), 是其各類功能實(shí)現(xiàn)的前提, 隨著褪黑素受體研究的不斷深入, 褪黑素生理功能的調(diào)控機(jī)制被進(jìn)一步闡釋。

2 褪黑素受體基本特征

2.1 褪黑素受體類型及表達(dá)分布

褪黑素通過激活特定的靶細(xì)胞表面受體而發(fā)揮生理功能, 這類受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein- coupled receptor, GPCR)家族, 是一類具有典型7次跨膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞膜蛋白[35-36]。1994年, 研究者從非洲爪蟾()中克隆出第一個(gè)褪黑素受體Mel1c(MT3、MTNR1C)[37], 隨后克隆出人類第一個(gè)褪黑素受體Mel1a(MT1、MTNR1A)[38]和第二個(gè)褪黑素受體Mel1b(MT2、MTNR1B)[39]。目前, 通過生物功能驗(yàn)證及生物信息學(xué)預(yù)測研究, 認(rèn)為褪黑素受體家族由能與褪黑素結(jié)合的Mel1a、Mel1b和Mel1c以及孤兒受體GPR50組成[40]。其中GPR50被認(rèn)為是Mel1c的哺乳動物同源基因[41], 但因其無法與褪黑素結(jié)合, 目前也未發(fā)現(xiàn)其他配體而被歸類為孤兒受體。近年來的研究發(fā)現(xiàn), GPR50可通過與Mel1a和Mel1b作用, 以異二聚體形式影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo), 從而行使褪黑素信號系統(tǒng)調(diào)控功能[42]。在人類中, GPR50由位于X染色體(Xq28)上的基因編碼[43], 主要在垂體中間部、下丘腦和海馬體中表達(dá)[36], 研究表明, 高表達(dá)的GPR50具有抗增殖作用并降低腫瘤生長速度[44]。

目前, 有關(guān)海洋動物的褪黑素受體研究仍處于起步階段, 在海洋魚類中, Mel1a、Mel1b和Mel1c均有預(yù)測發(fā)現(xiàn)和鑒定[45-48]; 而在無脊椎動物(如腔腸、軟體和棘皮動物等)有大量預(yù)測候選基因, 但尚未見功能鑒定研究報(bào)道; 而GPR50也主要存在于海洋哺乳動物(如海豚和鯨魚類)中(表1)。隨著海洋生物生理生態(tài)學(xué)研究的不斷深入, 褪黑素信號系統(tǒng)(特別是褪黑素受體)的鑒定及調(diào)控機(jī)制研究已成為迫切需要開展的工作。

表1 褪黑素受體亞型及其在海洋動物中的分布情況

注: √表示已鑒定, ×表示未發(fā)現(xiàn), ?表示序列已有預(yù)測、未進(jìn)行生理功能鑒定

2.2 褪黑素受體基因序列基本特征

目前研究報(bào)道的所有褪黑素受體(包括Mel1a、Mel1b、Mel1c以及GPR50)均為G蛋白偶聯(lián)受體, 具有7個(gè)跨膜α-螺旋結(jié)構(gòu)域[49]。其中哺乳動物的GPR50較為特殊, 其氨基酸序列與人的Mel1a和Mel1b具有約45%的同源性, 包括一個(gè)超過300個(gè)氨基酸的長胞內(nèi)C末端, 并且其胞外N末端以及預(yù)測的細(xì)胞外環(huán)中都沒有可用于N-糖基化修飾的共有位點(diǎn)[36], 這種結(jié)構(gòu)特殊性可能導(dǎo)致了其無法直接和褪黑素結(jié)合進(jìn)而無法直接介導(dǎo)由此引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[50]。褪黑素受體氨基酸序列同源性分析結(jié)果顯示, 同亞型受體成員之間的氨基酸序列相似性為65%～96%[51], 而三種亞型受體成員Mel1a、Mel1b和Mel1c之間的氨基酸序列相似性也較高, 大約為60%[39, 52]。在特征性結(jié)構(gòu)域方面, 已知褪黑素受體氨基酸序列包括存在于第3個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和第2個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)處的NRY基序, 以及緊跟在NRY下游的C(C/Y)ICHS基序和位于第七跨膜結(jié)構(gòu)域中的NAXXY基序[53]。此外, 在點(diǎn)斑籃子魚()Mel1c受體基因序列中, 在第2和第4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域氨基末端還具有2個(gè)用于N-糖基化的共性位點(diǎn)(NXS/T), 以及在羧基末端中2個(gè)蛋白激酶C磷酸化的結(jié)合位點(diǎn)(S/TXR/K)[47]。人類褪黑素NRY基序結(jié)構(gòu)域功能研究結(jié)果顯示, 其天冬酰胺殘基對于該受體蛋白結(jié)構(gòu)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性具有重要影響[54]。這些褪黑素受體序列和結(jié)構(gòu)的基本特征的研究結(jié)果, 為在低等海洋生物中運(yùn)用生物信息學(xué)分析方法查找和篩選褪黑素受體提供了重要參考。

3 褪黑素受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征

GPCR是迄今為止了解并應(yīng)用最廣的受體家族, 而褪黑素受體作為該受體家族其中一員, 具有GPCR普遍具有的結(jié)構(gòu)和功能特征: 當(dāng)配體與GPCR胞外結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合后, 受體發(fā)生構(gòu)象改變, 介導(dǎo)膜內(nèi)結(jié)構(gòu)偶聯(lián)的G蛋白復(fù)合體解離為α、β、γ亞基, 并激活胞內(nèi)其他下游信號因子[55-56]。根據(jù)G蛋白α亞基傳遞信號的選擇性, GPCR大致可分為Gαi/o型、Gαs型以及Gαq/11型等。褪黑素受體Mel1a和Mel1b對天然配體都表現(xiàn)出高親和性, 兩者均介導(dǎo)Gαi/o激活的信號通路, 主要信號途徑涉及腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性的減弱和由此引起的第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)細(xì)胞內(nèi)水平的降低(如圖2所示); 而由于Mel1c主要存在于非哺乳動物中, 其介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究較少, 機(jī)制尚不明確。

圖2 MT激活褪黑素受體Mel1a/Mel1b的信號通路模型

注: PLC: 磷酯酶C(phospholipase C); AC: 腺苷酸環(huán)化酶(adeny-late cyclase); ATP: 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate); cAMP: 環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate); PKA: 蛋白激酶A(protein kinase A); ERK: 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase); MEK: 促分裂原活化蛋白的磷酸激酶(mitogen-activated protein kinase kinase); CREB: cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein); PKC: 蛋白激酶C(protein kinase C); DAG: 二酰甘油(diacylglycerol); IP3: 三磷酸肌醇(inositol triphosphate); ER: 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum); GC: 鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase); GTP: 三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate); cGMP: 環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate); PKG: 蛋白激酶G(protein kinase G); P: 在圖中代表磷酸化

3.1 Mel1a細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征

據(jù)目前相關(guān)研究表明, Mel1a所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路, 主要通過以下途徑執(zhí)行(圖2 a)[57-58]: Mel1a與褪黑素結(jié)合激活偶聯(lián)的Gαi/o蛋白, 抑制AC活性, 降低細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP濃度水平, 從而抑制蛋白激酶A(PKA)、轉(zhuǎn)錄因子CREB和胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的激活, 實(shí)現(xiàn)調(diào)控下游基因的表達(dá); 與Gαi/o的共同解聚的Gβ/γ亞基也參與蛋白激酶C(PKC)/ MAPK通路的激活[40]。此外, 近年來, 有研究報(bào)道顯示[59], Mel1a可通過與Gαq蛋白偶聯(lián), 激活細(xì)胞膜上的磷脂酶C(phospholipase C, PLC), 催化PIP2生成二酰甘油(diacylglycerol, DAG)和三磷酸肌醇(inositol triphop-hate, IP3), 并增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)水平同時(shí)激活PKC。

3.2 Mel1b細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征

與Mel1a介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相似, Mel1b同樣可與Gαi/o蛋白偶聯(lián), 介導(dǎo)ERK1/2信號通路[60]; 同時(shí), Mel1b還可通過鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)途徑調(diào)節(jié)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度水平, 進(jìn)而調(diào)控蛋白激酶G(protein kinase G, PKG)的活化[61]; 例如, 在鯽魚視網(wǎng)膜中的研究發(fā)現(xiàn), Mel1b的激活可介導(dǎo)cGMP通路, 增強(qiáng)視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞活動[62]。此外, Mel1b亦可與Gαq/11蛋白偶聯(lián), 激活PLC、增加胞內(nèi)Ca2+水平, 同時(shí)活化PKC通路[63], 促進(jìn)下游信號傳遞, 以此調(diào)控基因表達(dá)(圖2 b)。

3.3 Mel1c細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征

目前對于Mel1c介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究較少, 其介導(dǎo)的信號通路及其在機(jī)體各種生理活動中的調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步發(fā)掘。目前, 有相關(guān)研究結(jié)果表明, 原雞()Mel1c受體可通過激活細(xì)胞內(nèi)Gαq/11/PKC/ERK信號通路介導(dǎo)單色綠光刺激的類胰島素生長因子-I(IGF-I)合成[64]; 而在非洲爪蟾()中發(fā)現(xiàn), 激活的Mel1c受體一方面可以活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K), 進(jìn)而直接或間接通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活磷酸二酯酶(PDE), 另一方面偶聯(lián)Gαi/o蛋白, 抑制AC活性, 兩者協(xié)同作用誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞聚集[65]。這些研究結(jié)果初步證明了Mel1c細(xì)胞水平的活化, 并進(jìn)一步探究、確定Mel1c信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路提供了重要線索。

4 褪黑素信號系統(tǒng)功能的研究進(jìn)展

褪黑素作為內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌激素, 主要合成于松果體等神經(jīng)組織, 并經(jīng)擴(kuò)散或血液循環(huán)運(yùn)輸而廣泛分布和作用于機(jī)體各器官, 執(zhí)行眾多的生理調(diào)控功能[66]。褪黑素信號系統(tǒng)由褪黑素及其受體組成, 褪黑素受體是褪黑素功能實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ), 褪黑素信號系統(tǒng)則是褪黑素生理功能實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵, 而褪黑素受體的類型和表達(dá)分布特征對褪黑素信號系統(tǒng)執(zhí)行生理調(diào)控功能具有重要意義。目前, 對褪黑素信號系統(tǒng)功能的研究主要聚焦于晝夜節(jié)律、生殖及衰老的調(diào)控機(jī)制。

4.1 褪黑素信號系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律

節(jié)律, 是生命體各種生理過程自然的、內(nèi)源性的波動, 其中以24 h左右為周期的變動節(jié)律被稱為晝夜節(jié)律[67]。通常認(rèn)為, 下丘腦視交叉上核(SCN)是控制哺乳動物許多內(nèi)分泌生理活動的內(nèi)源性主時(shí)鐘[68], 且內(nèi)分泌晝夜節(jié)律依賴于SCN和松果體之間的神經(jīng)聯(lián)系: SCN通過多突觸途徑(包括室旁核的自主神經(jīng)元, 脊髓中的交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和上頸神經(jīng)節(jié)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元)控制哺乳動物松果體中褪黑素合成的晝夜節(jié)律, 褪黑素晝夜變化傳遞內(nèi)部的時(shí)鐘信號, 通過靶細(xì)胞和靶組織中受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo), 調(diào)控下游信號因子, 參與調(diào)節(jié)具體生理活動的晝夜節(jié)律[69]。不同于哺乳動物, 斑馬魚體內(nèi)尚未解剖分析到明顯的SCN結(jié)構(gòu), 但其松果體中, AANAT2活性和褪黑素分泌呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化, 且這種晝夜節(jié)律受到光的抑制[70]。研究還發(fā)現(xiàn), 在哺乳動物中, 褪黑素主要通過激活Mel1a受體抑制CREB結(jié)合蛋白磷酸化, 從而減弱SCN內(nèi)的神經(jīng)元電信號, 進(jìn)而干擾晝夜節(jié)律信號的振幅; 而Mel1b的激活則改變了SCN神經(jīng)元相位轉(zhuǎn)移的晝夜節(jié)律[71]。

許多海洋動物生命活動同樣具有明顯的晝夜節(jié)律特征。例如, 海洋棘皮動物刺參()存在明顯的晝夜攝食行為, 其在黑暗環(huán)境下表現(xiàn)較強(qiáng)的攝食和運(yùn)動能力[72]。目前, 研究者對褪黑素信號系統(tǒng)在海洋動物晝夜節(jié)律的調(diào)控研究已取得了一定的成果, 為探討目標(biāo)物種的生理生態(tài)適應(yīng)及生理調(diào)控機(jī)制提供了重要支持。

生物體褪黑素水平響應(yīng)環(huán)境因子(如光照和溫度等)周期性變化而產(chǎn)生波動進(jìn)而創(chuàng)造體內(nèi)活動的條件并協(xié)調(diào)其生理和行為活動。例如, 在哺乳動物中, 即使在相當(dāng)?shù)偷墓庹諒?qiáng)度下, 大鼠褪黑素水平下降, 體溫和覺醒的晝夜節(jié)律也會被削弱[73]; 在魚類中, 斑馬魚褪黑素濃度水平在夜間達(dá)到峰值, 抑制其運(yùn)動的晝夜節(jié)律[74], 且褪黑素信號系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)其睡眠-覺醒的晝夜節(jié)律[75]。此外, 在海洋環(huán)節(jié)動物沙蠶蠕蟲()中, 其晝夜游泳行為也受到褪黑素信號系統(tǒng)控制, 且該調(diào)控涉及光信號傳導(dǎo)過程[76]。

4.2 褪黑素受體信號系統(tǒng)參與調(diào)控生殖系統(tǒng)

目前研究發(fā)現(xiàn), 褪黑素受體在脊椎動物性腺及外周組織中均有表達(dá)和分布, 且該受體的表達(dá)在調(diào)節(jié)動物下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸生殖相關(guān)激素內(nèi)分泌功能中發(fā)揮重要作用, 進(jìn)而對動物生殖發(fā)育過程發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著褪黑素受體介導(dǎo)個(gè)體發(fā)育的生殖功能機(jī)理研究的不斷深入, 褪黑素受體調(diào)節(jié)哺乳動物和鳥類季節(jié)性繁殖活動變化的生理機(jī)制亦得到揭示: 受環(huán)境因子(主要為光周期和溫度)刺激的褪黑素激活下丘腦神經(jīng)肽促性腺激素抑制激素(GnIH)神經(jīng)元表面的褪黑素受體, 誘導(dǎo)GnIH神經(jīng)元分泌釋放GnIH, GnIH通過直接降低Kisspeptin(由吻素基因編碼而來的神經(jīng)肽)和GnRH神經(jīng)元的活性或直接作用于垂體來抑制促性腺激素(如LH和FSH)的分泌; 而GnRH則通過刺激促性腺激素合成和釋放來激活生殖發(fā)育啟動[77-78], 進(jìn)而影響繁殖行為。其中褪黑素受體調(diào)節(jié)生殖活動涉及的主要信號通路包括: Mel1a和Mel1b分別參與cAMP、IP3通路的調(diào)節(jié)和cGMP通路的介導(dǎo)[79]; 而激活的Mel1c可以清除DNA附近的自由基[80], 降低動物繁殖過程中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激[81]。

調(diào)節(jié)脊椎動物季節(jié)性繁殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具有多樣性, 不同于哺乳動物和鳥類, 魚類以其特有的血管囊(saccus vasulosus, Sv)接收光周期信息并調(diào)節(jié)褪黑素的合成和分泌, 影響相應(yīng)的內(nèi)分泌輸出。研究發(fā)現(xiàn), 山女鱒()的Sv接收光信號并表達(dá)脊椎動物季節(jié)性繁殖的關(guān)鍵因子, 如促甲狀腺激素(TSH)、促甲狀腺激素受體(TSHR)和2型脫碘酶(DIO2), 以此影響繁殖活動[82]。

魚類中尚未發(fā)現(xiàn)垂體結(jié)節(jié)部(鳥類和哺乳動物季節(jié)性繁殖調(diào)節(jié)中心), 因此, 魚類季節(jié)性繁殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑還有待進(jìn)一步探索。但近年來, 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚褪黑素濃度水平的升高可促進(jìn)Kiss1(吻素1)、Kiss2(吻素2)和GnRH的表達(dá), 進(jìn)而影響生殖行為[74]; 橙斑石斑魚()Mel1a可借助Kiss2或直接調(diào)節(jié)GnRH1的表達(dá), 以此級聯(lián)信號共同調(diào)控橙斑石斑魚的季節(jié)性繁殖; 褪黑素、GnIH和Kiss之間相互作用可控制金魚()的性成熟[83]。此外, 有關(guān)于褪黑素信號系統(tǒng)對生殖調(diào)控的機(jī)制研究普遍認(rèn)為, 褪黑素主要通過調(diào)節(jié)生殖相關(guān)激素(如促性腺激素釋放激素(GnRH)、黃體生成素(LH)和促卵泡素(FSH)等)分泌及其受體表達(dá), 從而參與動物生殖系統(tǒng)的調(diào)控; 同時(shí)褪黑素對生殖激素的調(diào)節(jié)具有一定的復(fù)雜性, 會因物種、劑量、環(huán)境等因素而表現(xiàn)出促進(jìn)或抑制的不同效應(yīng)。例如, 在底鳉()的生殖調(diào)控研究中發(fā)現(xiàn), 褪黑素可誘導(dǎo)雌性個(gè)體中GnRH的基因表達(dá)上升, 進(jìn)而促進(jìn)生殖發(fā)育和繁殖活動[84]; 然而, 在歐洲鱸魚()中則表現(xiàn)出對GnRH受體夜間表達(dá)的抑制, 導(dǎo)致生殖功能的降低[85]。在LH信號系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中, 褪黑素的作用同樣具有類似的復(fù)雜性。例如, 褪黑素可誘導(dǎo)斑馬魚的促黃體生成激素受體(LHR)表達(dá)從而促使卵泡成熟, 促進(jìn)生殖[86]; 而在雌性歐洲鰻魚()中則表現(xiàn)出對LH分泌的抑制[87], 最終導(dǎo)致繁殖水平的下降。由此可知, 在季節(jié)性繁殖動物中, 褪黑素以及GnRH、GnIH和Kisspeptin在下丘腦水平上的繁殖調(diào)控功能相互作用仍然是未來研究的重要領(lǐng)域。不同于脊椎動物, 在海洋無脊椎動物鋸緣青蟹()中, 褪黑素信號系統(tǒng)激活其蛻皮激素和甲基法尼酯的合成與分泌, 進(jìn)而參與生殖調(diào)控[88]。

4.3 褪黑素信號系統(tǒng)參與衰老調(diào)控

大量證據(jù)表明, 過量的ROS導(dǎo)致的氧化應(yīng)激與機(jī)體衰老和各種疾病之間存在緊密的因果關(guān)系, 因此尋找合適的抗氧化劑對解決相關(guān)問題顯得尤為重要, 褪黑素因其強(qiáng)大的ROS對抗特性而備受關(guān)注[89]。目前對于褪黑素信號系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體衰老的機(jī)制涉及兩種假定: 其一, 褪黑素作為自由基清除劑直接作用于ROS(如氧、氮自由基), 例如, 褪黑素可清除拉魚巴()產(chǎn)卵時(shí)產(chǎn)生的有害自由基, 提高卵巢生理活性, 從而促進(jìn)其生殖發(fā)育[90]; 其二, 褪黑素激活其受體, 經(jīng)cAMP-PKA、PLC-Ca2+通路或調(diào)節(jié)ERK和c-Jun氨基末端激酶(JNK)活化, 進(jìn)而刺激即早基因(immediate early gene, IEG)轉(zhuǎn)錄, 從而誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá)或抑制促氧化酶的活化, 以此參與抗氧化調(diào)節(jié), 間接調(diào)控機(jī)體衰老[91], 但褪黑素信號系統(tǒng)在該過程中的調(diào)控機(jī)制還尚未被證實(shí)。

近年來, 研究表明褪黑素信號系統(tǒng)通過NF-κB/ iNOS和Nrf2/HO-1信號通路改善雄性小鼠睪丸細(xì)胞的氧化應(yīng)激, 從而影響其衰老[92]。而褪黑素信號系統(tǒng)在海洋動物衰老中的調(diào)節(jié)作用還有待證實(shí)。已有的研究表明, 一定劑量的褪黑素給藥可激活海洋脊椎動物龜殼攀鱸()抗氧化酶活性, 進(jìn)而調(diào)節(jié)抗氧化防御機(jī)制[93]; 而在無脊椎甲殼類動物中華絨螯蟹中, 外源性褪黑素注射4 h后, 出現(xiàn)了脂質(zhì)過氧化物丙二醛(MDA)活性下降、過氧化氫酶(CAT)水平升高的現(xiàn)象, 但超氧化物歧化酶(SOD)的活性沒有明顯改變[94]。目前, 對于褪黑素信號系統(tǒng)在海洋動物, 特別是海洋無脊椎動物中的衰老調(diào)節(jié)機(jī)制研究較少, 探究并闡明相關(guān)生理調(diào)控功能還需要更多的研究結(jié)果予以支持。

5 展望

褪黑素對生物機(jī)體各種生理活動調(diào)控廣泛、作用明顯, 其與受體組成的信號系統(tǒng)是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌信號系統(tǒng), 參與調(diào)控各類下游信號因子。目前有關(guān)褪黑素信號系統(tǒng)的研究以及相關(guān)調(diào)控模型的建立, 主要圍繞脊椎動物開展; 有關(guān)無脊椎動物的褪黑素信號系統(tǒng)生理調(diào)控理論發(fā)展相對緩慢, 相關(guān)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控機(jī)制至今仍未深入解析。同時(shí), 由于海洋生物的基礎(chǔ)研究相對薄弱, 目前關(guān)于海洋動物(特別是海洋無脊椎動物)褪黑素信號系統(tǒng)特征及其生理調(diào)控作用機(jī)制研究仍然是零碎的, 可參考的研究成果報(bào)道也較少。因此, 開展海洋無脊椎動物褪黑素信號系統(tǒng)活性鑒定及功能機(jī)制研究具有一定挑戰(zhàn)。

海洋動物中開展褪黑素受體信號系統(tǒng)的研究, 可以深入了解其生理過程及生理生態(tài)適應(yīng)機(jī)制, 為揭示其基礎(chǔ)生物學(xué)過程的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制提供重要證據(jù), 為目標(biāo)經(jīng)濟(jì)物種的人工繁育、資源增殖和養(yǎng)殖育種等實(shí)際應(yīng)用技術(shù)研發(fā)提供參考依據(jù)。隨著近年來海洋生物基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等高通量測序成果的不斷積累, 相關(guān)基礎(chǔ)生物學(xué)研究獲得一定進(jìn)展, 開展海洋動物褪黑素信號系統(tǒng)有關(guān)的研究工作已經(jīng)具備一定條件。根據(jù)前文綜述, 褪黑素信號系統(tǒng)在進(jìn)化上具有一定的保守性, 不同動物褪黑素合成分泌的生化過程基本一致, 不同類型褪黑素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制具有明顯特征。利用這些特點(diǎn), 通過生物信息學(xué)等技術(shù)方法, 查找和篩選褪黑素合成分泌相關(guān)功能基因, 分析褪黑素合成及組織分布特征, 是探究該信號系統(tǒng)功能機(jī)制的重要內(nèi)容; 查找和篩選褪黑素受體基因, 并進(jìn)一步分析受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路, 可明確受體類型, 并以此為基礎(chǔ)開發(fā)激動劑和拮抗劑等, 將為深入解析該信號系統(tǒng)特征及功能機(jī)制提供關(guān)鍵支持; 同時(shí)也為不同進(jìn)化地位的海洋無脊椎動物(如棘皮動物和頭足類等)褪黑素信號系統(tǒng)查找和鑒定提供參考。

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Research progress of the melatonin signaling system in marine animals

FENG Jia-qian1, WANG Tian-ming1, 2, YANG Jing-wen1, 2

(1. Marine Science and Technology College, Zhejiang Ocean University, Zhoushan 316022, China; 2. National and Provincial Joint Laboratory of Exploration and Utilization of Marine Aquatic Genetic Resources, Zhejiang Ocean University, Zhoushan 316022, China)

Melatonin is one of the key hormones in neuroendocrine regulation and has essential physiological functions. It plays indispensable roles in improving sleep, regulating reproduction, and delaying aging and other physiological processes; moreover, the mechanism regulating its physiological functions has been well studied. This paper mainly reviews the key characteristics of melatonin and its receptors, the receptor-mediated signaling pathway, andthe prospects and challenges inherent in melatonin signaling system research in marine organisms. We hope that our work will serve as a valuable reference for studies on melatonin signal transduction, physiological functions, and signaling system evolution in marine animals.

melatonin; melatonin receptor; signal transduction; signal system; marine animals

Jul. 28, 2020

Q42

A

1000-3096(2021)11-0144-12

10.11759/hykx20200728001

2020-07-28;

2020-09-01

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(41876154, 41606150, 41406137); 舟山市科技項(xiàng)目(2019C21020)

[National Natural Science Fund, No. 41876154, No. 41606150, No. 41406137; The Technical Applied Research Project of Zhoushan, No. 2019C21020]

馮佳倩(1997—), 女, 浙江紹興人, 碩士研究生, 主要從事海洋生物細(xì)胞分子生物學(xué)研究, 電話: 18858393991, E-mail: fengjia-qian116@ 163.com; 楊靜文(1984—),通信作者, E-mail: silence84309@163.com, yangjingwen@zjou.edu.cn

(本文編輯: 楊 悅)