張 斌， 葛繼暉， 任夢(mèng)楊， 任 軍， 田 龍， 白金娟

(鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 450003)

輕度認(rèn)知功能障礙( mild cognitive impairment，MCI) 是大腦介于正常老化和癡呆之間的一種臨床狀態(tài)[1]， 處于這種狀態(tài)的個(gè)體存在超出其年齡所評(píng)價(jià)的記憶障礙，但仍能維持良好功能，尚達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI主要分為遺忘型MCI( amnestic MCI，aMCI)和非aMCI，其中aMCI系阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease AD)的前驅(qū)階段已成為共識(shí)。若能在早期對(duì)aMCI做出診斷和干預(yù)，可以有效地阻止患者大腦向癡呆轉(zhuǎn)化。研究[2]顯示每年有10%～20%的MCI患者發(fā)展為AD患者，而在健康老年人中每年有1% ～ 3% 患上AD。對(duì)aMCI患者及早進(jìn)行有效干預(yù)，減緩或逆轉(zhuǎn)老年aMCI患者的認(rèn)知功能損害、延緩或者終止其向AD轉(zhuǎn)化的進(jìn)程具有重要意義。目前針對(duì)改善AD及aMCI認(rèn)知功能的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、抗氧化藥、非類固醇類抗炎藥等，其中乙酰膽堿酯酶抑制藥及興奮性氨基酸受體拮抗劑在AD及aMCI的治療中應(yīng)用較為廣泛[3]。中醫(yī)藥如銀杏葉制劑及藍(lán)莓中的花青素在AD的防治方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4-6]，關(guān)于天然椰子油(virgin coconut oil，VCO)改善認(rèn)知的報(bào)道也不少，VCO是源于椰子果肉的植物性油脂， 是近年來(lái)活躍在國(guó)際市場(chǎng)上的一種重要的植物油脂[7]，VCO的脂肪酸組成及總脂肪的百分比見表1。VCO主要含有中鏈脂肪酸(medium-chain fatty acids，MCFA)，尤其是中鏈三酰甘油(TG)，中鏈TG是能量的直接來(lái)源，可以非藥理性地替代認(rèn)知功能障礙患者中神經(jīng)元的死亡[8]。本研究將VCO應(yīng)用于aMCI患者，并進(jìn)行為期1 a的觀察研究，旨在了解VCO對(duì)aMCI患者的療效。

表1 椰子油的脂肪酸組成及總脂肪的百分比[9]

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年1月—2019年5月鄭州人民醫(yī)院診治的110例aMCI患者[臨床癡呆量表評(píng)分(CDR為0.5分)]作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各55例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①右利手，主訴記憶下降或被知情者提供其存在記憶力減退等認(rèn)知功能下降的表現(xiàn)，且病程持續(xù) 3 個(gè)月以上。②經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)量表等檢測(cè)證實(shí)有記憶及其他認(rèn)知功能下降的客觀依據(jù)，CDR=0.5 分。③日常生活活動(dòng)(ADL)不受影響(ADL為20分)，通常僅在執(zhí)行復(fù)雜任務(wù)時(shí)有輕度減退，評(píng)估患者和知情者。④Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)≤4 分，排除其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的軀體或精神疾病。⑤病因?qū)W未明。⑥未達(dá)到AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。⑦自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在可引起腦功能障礙的其他系統(tǒng)性疾病(如抑郁、腦腫瘤、帕金森病、代謝性腦病、腦炎、多發(fā)性硬化、癲癇、腦外傷、正常顱內(nèi)壓力腦積水等)。②存在可引起認(rèn)知障礙的其他系統(tǒng)性疾病，如肝功能不全、腎功能不全、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重貧血、葉酸及維生素B12缺乏，特殊感染[(如梅毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)]、酒精及藥物濫用等。③存在精神和神經(jīng)發(fā)育遲滯。④存在其他已知可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的疾病。⑤存在核磁禁忌證。⑥患無(wú)法配合完成認(rèn)知檢查的疾病。⑦拒絕抽血者。經(jīng)過1 a研究，觀察組脫落6例，對(duì)照組脫落2例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入組受試者經(jīng)課題組醫(yī)師篩選后，由課題組組長(zhǎng)再次審核入組，測(cè)評(píng)人員為本科室具有認(rèn)知測(cè)評(píng)資質(zhì)工作超過5 a的兩位主治醫(yī)師。2組患者性別、年齡等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表2。

表2 2組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 具體方法 觀察組給予VCO(文昌東郊椰正道椰子加工專業(yè)合作社)治療，用法：每餐與食物一起服用，或加入食物中食用，每日30 g[11]，對(duì)照組正常進(jìn)食。2組均不用藥。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①神經(jīng)心理評(píng)測(cè)：入組時(shí)均進(jìn)行簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表(MMSE)，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)篩查，MMSE、MoCA評(píng)分滿分為30分，分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知功能越好，CDR評(píng)分為(0、0.5、1.0、2.0、3.0分)5個(gè)層次，0分為無(wú)癡呆，0.5分為輕度認(rèn)知功能障礙，≥1分時(shí)評(píng)定為癡呆，在試驗(yàn)開始第1天即基線、第6、12個(gè)月均進(jìn)行MMSE、MocA、聽覺詞語(yǔ)記憶即刻記憶(auditory word memory immediate memory,AWMIM)、聽覺詞語(yǔ)記憶延遲回憶( auditory word memory delayed recall，AWMDR)、數(shù)字廣度記憶、逆向數(shù)字廣度記憶、波士頓命名、ADL評(píng)定。②分別比較不同時(shí)間(基線、第6個(gè)月與第12個(gè)月)2組患者認(rèn)知功能水平變化及血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)]水平變化，血脂水平的檢測(cè)是采用佳能FX8全自動(dòng)生化分析儀[TG[GPO-PAP法，安圖生物TG測(cè)定試劑盒]、TC[CHOD-PAP法 安圖生物CH0測(cè)定試劑盒]、LDL[直接法-表面活性劑清除法，安圖生物L(fēng)DL-CHO測(cè)定試劑盒]及HDL[直接法-過氧化氫酶清除法，安圖生物HDL-CHO測(cè)定試劑盒]的參考值分別為(0.40～1.70 mmol·L-1)、(2.50～5.60 mmol·L-1)、(1.50～3.37 mmol·L-1)、(1.00～1.80 mmol·L-1)。

2 結(jié)果

2.1 2組MMSE、MoCA、即刻記憶、數(shù)字廣度記憶比較 2組患者不同治療時(shí)間MMSE、MoCA、AWMIM、數(shù)字廣度比較， MMSE、MoCA、AWMIM在第6個(gè)月及第12個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組數(shù)字廣度第6個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第12個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組MMSE、MOCA、AWMIM、數(shù)字廣度數(shù)據(jù)比較

2.2 2組逆向數(shù)字、波士頓命名、AWMIMDR、ADL比較 2組患者逆向數(shù)字記憶在第6個(gè)月及第12個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第6個(gè)月2組患者波士頓命名比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第12個(gè)月2組患者波士頓命名比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第6個(gè)月2組AWMIMDR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第12個(gè)月2組AWMIMDR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組第6個(gè)月和第12個(gè)月ADL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組逆向數(shù)字、波士頓命名、AWMIMDR、ADL評(píng)分比較

2.3 2組TG、TC、LDL、HDL比較 2組患者第6個(gè)月和第12個(gè)月TG、TC、LDL、HDL比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組TG、TC、LDL、HDL比較

3 討論

VCO的主要成分是中鏈脂肪酸，可提供一種能量源，以酮體的形式繞過通常的葡萄糖通路，并且不像長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸(long-chain fatty acids ，LCFA)一樣經(jīng)常引起相關(guān)脂肪的沉積[12]。血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)是完全分化的神經(jīng)血管系統(tǒng)的一種腦內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，保護(hù)大腦免受外來(lái)物質(zhì)的侵害，但超過98%的小分子物質(zhì)，以及大約100%的大分子物質(zhì)無(wú)法通過血腦屏障[13]。因此，開發(fā)有效的能夠通過血腦屏障的藥物治療AD的任務(wù)是艱巨的。人腦主要依賴葡萄糖，MCFAs很容易獨(dú)立進(jìn)入線粒體(不像LCFAs依賴于肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))，然后可以被中鏈脂肪酸酰輔酶a脫氫酶轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸和-羥基丁酸[14]，最后轉(zhuǎn)化為二氧化碳、水和能量。

葡萄糖產(chǎn)生的能量在大腦中是至關(guān)重要的，有研究[15]報(bào)道，胰島素和胰島素受體在發(fā)生記憶功能的腦區(qū)富集，因此，在AD患者和aMCI患者[16]中觀察到胰島素調(diào)節(jié)受損導(dǎo)致認(rèn)知和記憶下降。AD及aMCI患者在許多氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET)成像研究中被證實(shí)，葡萄糖代謝是下降的。在AD發(fā)病機(jī)制上，也逐漸發(fā)現(xiàn)編碼胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)的基因在AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，表明AD可能存在神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，故AD又被稱為“3型糖尿病”。胰島素的分泌不良導(dǎo)致大腦葡萄糖水平的代謝下降，氧化應(yīng)激APP產(chǎn)生及Aβ增加，神經(jīng)變性加速，兩者均為AD發(fā)病的關(guān)鍵步驟[17-19]。由于葡萄糖提供的能量在臨床前AD和確診的AD中似乎是不足的，因此有人認(rèn)為，酮體的增加供應(yīng)可能是有益的，而MFCA是酮體產(chǎn)生的主要物質(zhì)[20]。體外研究[21]表明，酮體(b-羥基丁酸)的加入可以減少海馬神經(jīng)元Aβ蛋白的生成，表明生酮飲食可能對(duì)AD有治療作用。很多研究[22-23]已表明生酮飲食可以顯著改善葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減少代謝失調(diào)和胰島素抵抗(IR)，進(jìn)一步減輕AD的病理進(jìn)展。有研究[24-25]表明，AD的發(fā)展與氧化應(yīng)激有關(guān)，富含抗氧化劑的天然飲食可能對(duì)AD有保護(hù)作用。椰子油含有很高比例的酚酸，這些是植物化學(xué)物質(zhì)，有時(shí)也被稱為多酚酸，酚酸因其抗氧化性能而被認(rèn)可，香豆酸、阿魏酸、咖啡酸和兒茶芬酸是椰子油中主要的酚酸，酚類化合物的羥基可以降低AD患者Aβ蛋白的毒性。

本文研究觀察組MMSE、MOCA、AWMIM、數(shù)字廣度、逆向數(shù)字廣度、波士頓命名評(píng)分均有改善，提示椰子油對(duì)aMCI的認(rèn)知功能具有一定程度的改善作用。導(dǎo)致認(rèn)知改善的原因考慮以下原因：①椰子油中的MCFA轉(zhuǎn)化為能量和酮體，能量的增多導(dǎo)致APP和Aβ蛋白的減少。②椰子油含有的抗氧化作用的羥基減少了Aβ蛋白的生成。

基于詞表的言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試(VLT)是目前流行的情景記憶檢測(cè)方法，延遲回憶VLTs指數(shù)被認(rèn)為是AD早期診斷的最敏感指標(biāo)，被認(rèn)為是MCI轉(zhuǎn)化為AD的最佳預(yù)測(cè)因子。AWMIMDR 6個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，12個(gè)月時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。延遲回憶障礙是輕度AD及aMCI記憶損害的主要特點(diǎn)，延遲回憶是區(qū)分正常與aMCI組的最主要的記憶檢驗(yàn)指標(biāo)[26]，瞬時(shí)記憶及延遲記憶均屬于工作記憶，工作記憶是大腦對(duì)信息和任務(wù)進(jìn)行編碼、儲(chǔ)存及提取。延遲回憶提取的效果一方面依賴于儲(chǔ)存及編碼，另一方面依賴于線索及注意力。aMCI患者會(huì)因?yàn)橐韵略蛟斐裳舆t回憶下降：①儲(chǔ)存本身組織性、條理性、層次性下降，提取時(shí)層次網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)有關(guān)的信息激活能力下降。②aMCI患者在命名，語(yǔ)言及定向方面損傷比例較小，在視空間與執(zhí)行功能、注意、抽象及延遲回憶方面存在損傷情況較多見。本研究發(fā)現(xiàn)，aMCI患者AWMDR能力下降考慮與注意能力下降有關(guān)。觀察組與對(duì)照組比較，AWMDR在第12個(gè)月未見明顯效果，不排除椰子油并不能完全阻止aMCI患者繼續(xù)向AD的進(jìn)展?；颊呷粘Ｉ钅芰Ω纳茻o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要因?yàn)榛颊呷虢M是日常生活能力基本正常，在為期1 a的觀察中，患者認(rèn)知相關(guān)的評(píng)分大多有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明認(rèn)知功能有一定改善，故日常生活能力也未進(jìn)一步加重。

對(duì)于椰子油主要成分為飽和脂肪酸，有報(bào)道[27]稱會(huì)引起血脂水平升高，故本研究中監(jiān)測(cè)了患者的血脂水平，具體包括TG、TC、LDL及HDL，觀察組血脂水平中的TG、TC、LDL及HDL與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示食用VCO并未造成觀察組患者血脂水平升高。椰子油的主要成分為中鏈脂肪酸并非長(zhǎng)鏈脂肪酸，在托克勞島移徙者研究中，來(lái)自食用大量肉椰子或壓榨椰子奶油的土著人口的流行病學(xué)證據(jù)[28]表明，椰子油對(duì)心血管健康沒有負(fù)面影響，NEVIN等[29]研究發(fā)現(xiàn)在飲食中添加VCO可降低TC和LDL水平，升高HDL。由于本研究的局限性，未能完善aMCI患者腦脊液Aβ和Tau水平監(jiān)測(cè)，未完善FDG-PET-CT檢查及Aβ和Tau相關(guān)PET-CT檢查，未能給本研究進(jìn)一步提供病理影像等相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)于椰子油改善認(rèn)知的研究，需要進(jìn)一步的影像及病理支持以及更大的樣本支持。

綜上所述，本研究數(shù)據(jù)證實(shí)，aMCI患者服用VCO可以改善患者M(jìn)MSE、MOCA、AWMIM、數(shù)字廣度、逆向數(shù)字廣度、波士頓命名的評(píng)分情況，VCO在一定程度上可改善aMCI患者的認(rèn)知功能。