徐 琦，房德敏

（天津市天津醫(yī)院，天津 300211）

乳腺癌是女性發(fā)病率居首的惡性腫瘤，近年來隨著工作生活習(xí)慣改變、診斷檢測技術(shù)的提高，其發(fā)病率有逐年上升趨勢，發(fā)病人群也趨于年輕化，嚴(yán)重影響患者身心健康，同時(shí)也給患者家庭帶來災(zāi)難，需積極治療?；熓侨橄侔┲委熂拜o助治療的重要手段，針對性的靶向治療對提升預(yù)后具有重要意義。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)部分患者存在治療失敗現(xiàn)象。隨著病理學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，對乳腺癌的發(fā)病機(jī)制有了更多了解。研究表明，乳腺癌的發(fā)病機(jī)制與多種分子異常表達(dá)相關(guān)，而這種分子表達(dá)的高度異質(zhì)性也是導(dǎo)致治療失敗的重要原因。乳腺癌大致分為HER2陽性乳腺癌、激素受體陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌；乳腺癌患者中約有30%左右的患者為HER2陽性乳腺癌，此類患者惡性程度高且預(yù)后差，因此，臨床也針對此類患者研發(fā)了靶向抗癌藥物［1-2］。曲妥珠單抗是針對HER2研發(fā)的一種人源化單克隆抗體，對HER2陽性乳腺癌患者具有較好的治療效果，1998年由FDA批準(zhǔn)上市，在我國于2002年上市，為HER2陽性乳腺癌患者的治療提供了新希望，顯著提升了生存率及無病生存期。但臨床實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，約有30%的HER2陽性乳腺癌患者對曲妥珠單抗不敏感，且有部分患者在采用曲妥珠單抗治療1年后會出現(xiàn)耐藥性，嚴(yán)重影響治療效果［3-4］；因此研究曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制顯得尤為重要?，F(xiàn)就曲妥珠單抗的可能耐藥機(jī)制進(jìn)行闡述，為臨床制定耐曲妥珠單抗的HER2陽性乳腺癌患者的治療方案提供更多參考。

1 曲妥珠單抗的作用機(jī)制

HER2是由位于17號染色體上的C-erbB2編碼的一種跨膜糖蛋白，具有受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）活性，可通過相應(yīng)信號通路抑制細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖；當(dāng)HER2過表達(dá)時(shí)通過激活胞內(nèi)Ras/Raf/MAPK/MEK/PI3K/（JAK-STAT）等多種信號通路途徑參與腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程［5-6］。

曲妥珠單抗作為針對HER2的特異性單抗，其主要作用機(jī)制為通過與HER2胞外段靶向結(jié)合，可能通過以下途徑抑制腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等。首先抑制HER2進(jìn)行二聚化、阻斷mTORC2、mTORC1、MAPK、PI3K等信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖；同時(shí)抑制P27kip1的形成及細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［7］；其次，可通過抑制細(xì)胞合成血管表皮生長因子、上調(diào)細(xì)胞抗血管生成因子表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管新生，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的［8］；再次，可激活抗體依賴的ADCC，通過細(xì)胞自身ADCC作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；最后可增加細(xì)胞對HER2受體的內(nèi)吞作用，進(jìn)而增加其被溶酶體降解，最終導(dǎo)致細(xì)胞降低HER2表達(dá)量，從根源上解決HER2過表達(dá)的問題［9］。

2 曲妥珠單抗耐藥機(jī)制

曲妥珠單抗耐藥主要分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，原發(fā)性耐藥是指HER2陽性乳腺腫瘤患者在首次接受曲妥珠單抗治療就出現(xiàn)不敏感現(xiàn)象，獲得性耐藥是指HER2陽性乳腺腫瘤患者在首次接受曲妥珠單抗治療有反應(yīng)，但在接受一線治療3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展或術(shù)后接受曲妥珠單抗輔助治療1年內(nèi)出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)，約有60%的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對曲妥珠單抗耐藥，而HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中約有80%的患者會出現(xiàn)獲得性耐藥［10-11］；耐藥問題相對普遍且棘手，了解其耐藥機(jī)制對臨床制定針對性治療策略意義重大。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等的發(fā)展，目前，對曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制有了初步了解，但仍不是完全清楚。

2.1 PI3K通路相關(guān)機(jī)制PI3K/AKT通路是曲妥珠單抗發(fā)揮抑制腫瘤的一條重要途徑，該通路是否能被充分抑制是決定曲妥珠單抗療效的決定因素之一。PI3K/AKT通路的異?；罨悄[瘤發(fā)生發(fā)展及耐藥發(fā)生的重要因素［12］，因此為何會出現(xiàn)該通路的異?；罨菍ふ夷退帣C(jī)制的重中之重。早在2014年就有研究發(fā)現(xiàn)，通過對接受以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者進(jìn)行為期3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT通路相關(guān)基因的突變是導(dǎo)致耐藥發(fā)生的關(guān)鍵，而突變位點(diǎn)越多，PI3K/AKT通路的異?；罨哺?。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，基因突變最常見的位點(diǎn)為PIK3CA基因的第9和第20外顯子處，占據(jù)該基因突變位點(diǎn)的80%以上，這兩個(gè)外顯子編碼重要的酶結(jié)構(gòu)域，因此，一旦突變將導(dǎo)致PI3K/AKT通路的異?；罨?3-14］。有研究表明，504例接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者的PIK3CA突變情況、治療效果及兩者間的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，約有21.4%的患者出現(xiàn)PIK3CA突變，療效存在群體差異，PIK3CA突變型患者病理緩解率顯著低于PIK3CA野生型（19.4% vs 32.8%，P<0.05）［15］。Katrien等［16］通過對乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行大規(guī)模的RNA干擾實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PIK3CA的突變與曲妥珠單抗的耐藥性相關(guān)；同時(shí)對55例乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PIK3CA的突變與乳腺癌患者采用曲妥珠單抗治療的預(yù)后密切相關(guān)，接受曲妥珠單抗治療的PIK3CA突變型乳腺癌患者較PIK3CA野生型乳腺癌患者預(yù)后更差。Anindita等［17］基于PI3K在HER2陽性乳腺癌細(xì)胞曲妥珠單抗耐藥發(fā)生機(jī)制中的作用，采用XL147（pan-PI3K抑制劑）作為實(shí)驗(yàn)試劑，研究發(fā)現(xiàn)，XL147作用于曲妥珠單抗耐藥HER2陽性乳腺癌細(xì)胞可引發(fā)細(xì)胞凋亡，引發(fā)凋亡的機(jī)制主要是調(diào)節(jié)抗凋亡基因birc5和癌癥干細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)；因此，實(shí)驗(yàn)者推測在HER2陽性腫瘤細(xì)胞中采用曲妥珠單抗和PI3K抑制劑共同作用可減低細(xì)胞發(fā)生曲妥珠單抗獲得性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。Tang等［18］基于PI3K/AKT抑制劑XL147和曲妥珠單抗聯(lián)合使用以確定HER2陽性腫瘤細(xì)胞調(diào)控PI3K/AKT通路參與曲妥珠單抗耐藥性的上游基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常上皮細(xì)胞特異性基因1（KLK10）是一種潛在靶向位點(diǎn)；sgc7901-tr和bgc-823-tr細(xì)胞系（曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞株）中均檢測到KLK10基因表達(dá)上調(diào)，而當(dāng)對細(xì)胞中KLK10基因表達(dá)進(jìn)行下調(diào)時(shí)細(xì)胞對曲妥珠單抗的耐藥性將被逆轉(zhuǎn)，KLK10過表達(dá)可激活PI3K/AKT信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生對曲妥珠單抗的耐藥性。由此可見，PI3K/AKT信號通路在細(xì)胞發(fā)生曲妥珠單抗耐藥的發(fā)生過程中扮演重要角色，且KLK10可作為疾病治療的潛在靶向位點(diǎn)。PI3K/AKT信號通路是HER2陽性乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生曲妥珠單抗耐藥機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，很多分子、蛋白等均通過該通路發(fā)揮作用，因此，PI3K/AKT信號通路也是疾病治療的重要靶向位點(diǎn)。

既往研究中發(fā)現(xiàn)，AKT基因突變并不常見，但各種原因?qū)е碌漠惓U(kuò)增卻在耐曲妥珠單抗HER2陽性乳腺癌患者中常見。也有研究表明，在AKT活性異常增加的耐曲妥珠單抗HER2陽性乳腺癌患者中采用AKT抑制劑可顯著降低耐藥性，提高患者對曲妥珠單抗的敏感性。Fu等［19］通過微小RNA作用于乳腺癌細(xì)胞，旨在探討乳腺癌細(xì)胞耐曲妥珠單抗的可能機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)抗曲妥珠單抗的細(xì)胞系SKBR3/TR和BT474/TR中miR-126表達(dá)顯著降低，因此將miR-126作為目標(biāo)微小RNA；而在SKBR3親代細(xì)胞對miR-126的表達(dá)進(jìn)行抑制后細(xì)胞入侵和遷移能力增加，對曲妥珠單抗的耐藥性增強(qiáng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-126參與細(xì)胞曲妥珠單抗耐藥的可能機(jī)制為調(diào)節(jié)PIK3R2/PI3K/AKT信號通路活性，也間接說明AKT表達(dá)的改變在曲妥珠單抗耐藥發(fā)生中發(fā)揮重要作用。Qiu等［20］研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞中出現(xiàn)IGF-1R/IRS-1通路的抑制劑Cullin7的過度表達(dá)，因此將Cullin7作為研究對象，發(fā)現(xiàn)下調(diào)細(xì)胞中Cullin7的表達(dá)可顯著抑制PI3K/AKT通路的激活，使曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞重新獲得對曲妥珠單抗的敏感性。

由此可見，無論通過哪種分子或途徑作用于HER2陽性乳腺癌細(xì)胞的曲妥珠單抗耐藥性，PI3K/AKT通路都是此耐藥發(fā)生機(jī)制中不可逾越的一個(gè)通路，后續(xù)藥物研發(fā)中可將其作為一個(gè)有效的靶點(diǎn)進(jìn)行研究。

2.2 HER家族受體介導(dǎo)信號傳導(dǎo)的上調(diào)p95HER2編碼的是HER2上膜連接片段的基因序列，屬于HER2羧基末端，該片段仍具有激酶活性但缺失胞外結(jié)構(gòu)域，無法識別曲妥珠單抗進(jìn)行有效結(jié)合，因此，p95HER2表達(dá)異常與曲妥珠單抗療的療效及耐藥相關(guān)。已有研究證實(shí)，p95HER2高表達(dá)會導(dǎo)致接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者出現(xiàn)不良預(yù)后。Chumsri等［21］做了一項(xiàng)研究，作為HER2截短型的p95HER2，體外研究已經(jīng)證實(shí)其在曲妥珠單抗耐藥性產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用，此次研究在臨床上對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者體內(nèi)的p95HER2/HER2比例及使用曲妥珠單抗治療結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，p95HER2/HER2比值越高，使用曲妥珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后越差，也推測p95HER2/HER2比值可作為預(yù)測針對HER2進(jìn)行靶向治療預(yù)后的潛在指標(biāo)。

另有研究發(fā)現(xiàn)，在部分耐曲妥珠單抗的乳腺癌患者中存在細(xì)胞表面黏蛋白4（Muc4）過表達(dá)，而Muc4在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)可能會覆蓋HER2上與曲妥珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)，降低曲妥珠單抗與HER2的結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后不良，導(dǎo)致耐藥發(fā)生；另有研究發(fā)現(xiàn)，Muc4還可能通過與HER2結(jié)合促進(jìn)其磷酸化進(jìn)而激活下游基因，導(dǎo)致耐藥發(fā)生。Maria等［22］對接受曲妥珠單抗和輔助化療進(jìn)行治療的HER2陽性乳腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Impc患者接受曲妥珠單抗治療的無病生存率顯著低于普通型HER2陽性乳腺癌患者，而Muc4在Impc患者中具有特異性的高表達(dá)，因此，Muc4也作為檢測曲妥珠單抗治療敏感性的一種標(biāo)志物，對Muc4陽性或高表達(dá)的患者應(yīng)加強(qiáng)治療期間的觀測，同時(shí)也應(yīng)考慮其他治療方案。Muc4的異常表達(dá)對腫瘤細(xì)胞的增殖、粘附和侵襲等均具有促進(jìn)作用，也有學(xué)者曾提出Muc4主要通過HER2受體酪氨酸激酶途徑來參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Rowson-Hode等［23］通過建立Muc4基因沉默的小鼠，之后與neu缺失突變小鼠雜交得到Muc4ko/ndl小鼠；與Muc4wt/ndl小鼠相比，Muc4ko/ndl雌鼠原發(fā)性乳腺腫瘤的潛伏期和生長速度并未發(fā)生明顯改變，但肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生明顯被抑制，此外，研究還證實(shí)Muc4可通過促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞與血細(xì)胞之間的相互作用來保證腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中存活并順利進(jìn)行轉(zhuǎn)移。

EGFR家族包括4個(gè)成員，成員間可相互結(jié)合激活下游信號通路發(fā)揮作用；因此，當(dāng)HER2陽性患者體內(nèi)有其他EGFR家族成員過表達(dá)時(shí)曲妥珠單抗作用將被降低，導(dǎo)致耐藥發(fā)生［24-25］。

2.3 PTEN介導(dǎo)的耐藥機(jī)制PTEN是一種抑癌基因，與PI3K的作用相拮抗，可特異性的使PIP3去磷酸化，因此，導(dǎo)致胞內(nèi)AKT的活化被抑制，在曲妥珠單抗作用于肌體后會導(dǎo)致PTEN持續(xù)性的處于磷酸化水平，其磷酸酶活性也相對增強(qiáng)，進(jìn)而抑制癌癥進(jìn)展；當(dāng)PTEN因各種原因活性降低時(shí)，對PI3K/AKT通路的調(diào)控作用也相應(yīng)減弱，因此，曲妥珠單抗的治療效果也降低，導(dǎo)致耐藥發(fā)生。Liu等［26］通過小型非編碼RNA技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)座子基因元件的沉默，研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌組織和細(xì)胞系中piR-651的過表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，同時(shí)還會使Cyclin D1、CKD4、MDM2等基因表達(dá)上調(diào)，此外，piR-651還有一項(xiàng)重要作用，可通過和其他分子形成復(fù)合物后促進(jìn)DNMT1介導(dǎo)的PTEN基因啟動(dòng)子甲基化，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，由此可見PTEN活性的缺失對乳腺癌預(yù)后不利。Kemal等［27］將100例接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的病理資料、PI3K及PTEN表達(dá)情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，42%的患者存在PI3K表達(dá)，而43%的患者出現(xiàn)PTEN丟失，PTEN陽性較PTEN陰性的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對曲妥珠單抗的敏感性更高，無進(jìn)展生存率也顯著延長（15.3個(gè)月vs 12.1個(gè)月，P=0.04）；PI3K的表達(dá)與否對患者對曲妥珠單抗反應(yīng)的敏感性和治療預(yù)后影響不大。

2.4 IGF-1R介導(dǎo)的耐藥機(jī)制IGF-1R屬于跨膜酪氨酸激酶受體的一種，在乳腺癌細(xì)胞中主要通過對PI3K/AKT通路的旁路活化發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞增殖等的作者用；由于作用通路一致，IGF-1R對曲妥珠單抗耐藥機(jī)制可能與HER2相同；有研究表明，在SKBR3細(xì)胞中IGF-1R過渡表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞對曲妥珠單抗耐藥，而將加入IGF結(jié)合蛋白3后這種耐藥性消失，細(xì)胞又開始對曲妥珠單抗敏感。Lu等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在MCF-7/HER2-18和SKBR3中采用曲妥珠單抗（10 mg/ml）和IGF-1（40 ng/ml）進(jìn)行處理，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗對MCF-7/HER2-18細(xì)胞的生長具有顯著的抑制作用，IGF-1對MCF-7/HER2-18細(xì)胞中HER2/neu受體和的過表達(dá)具有顯著抑制作用；而在HER2/neu受體過表達(dá)的SKBR3細(xì)胞中，曲妥珠單抗對SKBR3細(xì)胞增殖的抑制率為42%，且這種抑制不受IGF-1的影響；而在SKBR3細(xì)胞轉(zhuǎn)基因過度表達(dá)IGF-1R并與IGF-1聯(lián)合培養(yǎng)時(shí)，曲妥珠單抗對細(xì)胞增殖無影響；由此可以推測IGF-1R信號增強(qiáng)似乎干擾了曲妥珠單抗的作用。但也有研究不認(rèn)同這個(gè)觀點(diǎn)，認(rèn)為IGF-1R的表達(dá)與曲妥珠單抗的臨床敏感性之間沒有必然聯(lián)系，因此，后續(xù)仍需進(jìn)一步進(jìn)行研究。

2.5 LncRNA分子介導(dǎo)的耐藥機(jī)制LncRNA屬于一種非編碼RNA，長度一般在200個(gè)核苷酸以上，在細(xì)胞中如果LncRNA表達(dá)異常則可能通過順式、反式作用對臨近乃至遠(yuǎn)端的基因表達(dá)做出調(diào)控；近年來已發(fā)現(xiàn)LncRNA與結(jié)腸癌、胃癌等多種癌癥的耐藥性相關(guān)。隨著對乳腺癌耐藥性的研究深入，目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)多種LncRNA通過順式、反式作用、內(nèi)源性競爭作用、外泌體介導(dǎo)等多種機(jī)制參與到乳腺癌患者耐曲妥珠單抗中［29-31］。

Dong等［31］采用連續(xù)移植的方式利用HER2+SKBR3和BT474細(xì)胞建立抗曲妥珠單抗的乳腺癌細(xì)胞系，通過基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)LncRNA-snhg14在乳腺癌細(xì)胞曲妥珠單抗耐藥的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抑制LncRNA-snhg14可明顯促進(jìn)曲妥珠單抗誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，用高表達(dá)LncRNA-snhg14的外泌體治療敏感細(xì)胞，可誘導(dǎo)對曲妥珠單抗的耐藥性，剔除LncRNA-snhg14后這種效應(yīng)將會消除；基因芯片的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)LncRNA-snhg14促進(jìn)曲妥珠單抗藥理作用的機(jī)制可能是靶向調(diào)控凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2/凋亡調(diào)節(jié)因子Bax信號通路；此外，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在HER2陽性乳腺癌患者中，與曲妥珠單抗敏感型患者相比，曲妥珠單抗耐藥型患者血清外染色體LncRNA-snhg14的表達(dá)水平上升；由此可見，LncRNA-snhg14與HER2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗耐藥發(fā)生密切相關(guān)，也有望成為HER2陽性乳腺癌患者治療的新靶點(diǎn)。Dong等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織中LncRNA-snhg14表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)LncRNA-snhg14時(shí)細(xì)胞增殖、侵襲能力加強(qiáng)，且會出現(xiàn)對曲妥珠單抗的耐藥性，抑制LncRNAsnhg14的表達(dá)時(shí)細(xì)胞增殖、侵襲能力下降，且細(xì)胞耐藥性也會得到逆轉(zhuǎn)；而LncRNA-snhg14參與HER2陽性乳腺癌細(xì)胞發(fā)生曲妥珠單抗耐藥的機(jī)制可能是通過PABPC1-NRF2信號通路；由此可見，LncRNAsnhg14可能成為乳腺癌患者的一個(gè)新的診斷和治療靶點(diǎn)。Han等［33］將曲妥珠單抗敏感的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞和曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞中LncRNA AFAP1-AS1的表達(dá)量采用基因芯片進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與曲妥珠單抗敏感的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞相比，曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞中AFAP1-AS1表達(dá)量更高，對細(xì)胞中AFAP1-AS1啟動(dòng)子區(qū)采用H3K27ac進(jìn)行修飾可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對曲妥珠單抗的耐藥性，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1可通過外泌體形式在細(xì)胞之間進(jìn)行傳遞；因此，對患者AFAP1-AS1水平進(jìn)行檢測有利于對患者是否會出現(xiàn)曲妥珠單抗耐藥性及治療效果進(jìn)行預(yù)測。

近年來，隨著研究的不斷深入，有越來越多的LncRNA被發(fā)現(xiàn)與HER2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗耐藥相關(guān)；此方向也為曲妥珠單抗耐藥型HER2陽性乳腺癌患者的靶向治療和預(yù)后預(yù)測提供了新的方向和思路。

3 展望

曲妥珠單抗自1998年批準(zhǔn)上市以來在HER2陽性乳腺癌患者中得到廣泛應(yīng)用，臨床療效也得到肯定；但隨著臨床應(yīng)用的不斷推廣，耐藥性成了影響曲妥珠單抗治療效果的重要因素。HER2陽性乳腺癌患者中約有50%出現(xiàn)原發(fā)或獲得性耐藥，導(dǎo)致治療失敗。曲妥珠單抗耐藥的發(fā)生與多種基因的異常表達(dá)及通路的異常激活密切相關(guān)，如PI3K/AKT通路、HER家族受體、細(xì)胞因子、非編碼RNA等。針對已有機(jī)制臨床可進(jìn)行針對性的研究，制定更具針對性的治療方案，提升療效和預(yù)后。但就曲妥珠單抗耐藥機(jī)制目前仍有很多問題并未得到解決，因此，后續(xù)仍需進(jìn)行機(jī)制研究，以更好地掌握曲妥珠單抗耐藥機(jī)制，為藥物研發(fā)和臨床治療方案制定提供更多依據(jù)。