舒向榮，池里群

（1.天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300050；2.北京市海淀區(qū)婦幼保健院，北京 100080）

阿片類鎮(zhèn)痛藥主要是指從阿片中提取的生物堿及其在體內外的衍生物，主要包括可待因、嗎啡、雙氫可待因、哌替啶、芬太尼、羥考酮和美沙酮等。這類物質通過直接作用于中樞特異性受體，可以明顯達到緩解疼痛的效果。但是大劑量使用阿片類鎮(zhèn)痛藥有可能導致昏迷和呼吸抑制，因而在臨床上使用需謹慎。阿片類鎮(zhèn)痛藥在臨床使用中觀察到的不良反應主要包括：頭疼、惡心、嘔吐、耳鳴、驚厥、譫忘、出現(xiàn)幻覺、肌陣攣及呼吸抑制等。臨床實際用藥時，需要嚴格掌握藥物的給藥方式和劑量，這樣才能既達到良好的鎮(zhèn)痛效果，同時又可以避免或盡量降低藥物不良反應的目的。臨床上可以影響藥物給藥劑量的因素有很多，除患者年齡、性別、體重、種族、合并用藥、心理狀態(tài)等常規(guī)因素以外，遺傳及變異因素也十分關鍵。近年來，基因多態(tài)性對于阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果的影響正受到學者們更多的關注［1］。并且已有大量臨床實驗結果證明，不同基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）對阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用劑量均有不同程度的影響［2-3］。因此，系統(tǒng)性地研究影響阿片類鎮(zhèn)痛藥物給藥劑量的各種基因多態(tài)性，同時探索不同類型基因多態(tài)性對其影響的方向和程度，并對結果進行合理分析與綜合評價，才能從整體上對個體化用藥給出更加科學的指導價值?，F(xiàn)就其常見的影響因素進行分析。

1 影響阿片類藥物給藥劑量的相關基因

1.1 藥物轉運蛋白 藥物轉運蛋白是決定人體藥物動力學的重要因素之一，其與藥物的吸收、分布和消除過程均密切相關［4］。其中，ABC家族即ATP結合盒式蛋白（ATP-binding cassette transporter superfamily，ABC）是藥物轉運蛋白的重要組成部分。

研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1的不同基因型能夠顯著地影響阿片類藥物的治療效果和給藥劑量。其中，C3435T和G2677T/A是ABCB1最為多見的變異。Keith C等［5］對152例接受腎切除術患者的C3435T進行基因分型，結果發(fā)現(xiàn)，在不同患者中，獲得良好鎮(zhèn)痛效果所需的阿片類藥物最小有效藥物濃度可能存在顯著差異。C3435T等位基因中具有TT基因型的患者，在術后12 h內，對嗎啡的需求量顯著低于CC及CT基因型患者。Zwisler等［6］在一項納入33例受試者的研究中，對ABCB1 C3435T和G2677T/A多態(tài)性與羥考酮鎮(zhèn)痛效果與不良反應的相關性進行了分析，結果發(fā)現(xiàn)，攜帶T突變基因的患者服用羥考酮后，可以獲得更加理想的鎮(zhèn)痛效果，并且發(fā)生的不良反應更少，即羥考酮的鎮(zhèn)痛作用減弱與A118G等位基因變異之間存在中度相關性。羥考酮不良反應發(fā)生率與C3435T和G2677T/A等位基因變異有密切關系。Aline等［7］通過研究95例患者術后鎮(zhèn)痛對不同劑量嗎啡的需求和其基因多態(tài)性之間的關系發(fā)現(xiàn)，與ABCB1 C3435T位點TT型相比，基因CC和CT型的患者達到理想鎮(zhèn)痛效果所需阿片類藥物劑量遠高于TT型患者，其劑量分別是TT型患者的5.6和7.1倍。可見，ABCB1 C3435T和G2677T/A的基因多態(tài)性與阿片類藥物的給藥劑量高度關聯(lián)。臨床使用過程中要滿足在獲得良好鎮(zhèn)痛效果的同時，使患者的不良反應降到最低，這就需要根據(jù)患者的實際情況調整阿片類藥物的給藥劑量。

1.2 藥物代謝酶

1.2.1 細胞色素P450酶系 大多數(shù)阿片類鎮(zhèn)痛藥物通過肝臟的首過效應，其生物利用度逐漸降低，而促進肝臟代謝的酶主要是細胞色素P450（CYP450）酶系。臨床90%以上的藥物都與CYP450酶的活性有關。CYP450酶系在人體內的分布極其廣泛，并且存在多種亞型，諸如：CYP1A1、CYP1B1、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5及CYP3A7等。其 中CYP3A4與CYP2D6是最為關鍵的代謝酶。研究表明，曲馬多、可待因、羥考酮等常用的阿片類藥物是由CYP3A4與CYP2D6共同代謝的；而芬太尼、嗎啡則是由CYP3A4代謝的［8］。

臨床所使用的大部分藥物的代謝都離不開CYP3A4酶的參與。近年來的研究結果，大部分均顯示CYP3A4*1G基因突變可以引起CYP3A4酶活性的降低，從而減慢阿片類藥物的代謝速度，進而延長鎮(zhèn)痛時間。這其中，在達到同樣鎮(zhèn)痛效果的患者中，基因突變型患者比野生型患者對阿片類藥物的需求量更少［9］。池里群等［10］以131例產婦為研究對象，根據(jù)每名產婦間基因型的差異，在分娩時分別制定鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼的個體化給藥方案。其中基因型CC型為標準給藥組，CT/TT型給藥劑量減至標準劑量的87.6%。并在試驗過程中對兩組間用藥的鎮(zhèn)痛效果及藥物不良反應進行比較與評價，結果顯示兩組人群給藥后的療效及安全性均滿意。侯艷華等［11］選取150例院內行關節(jié)置換術的患者，根據(jù)患者CYP3A4*1G基因型分為：野生型純合子基因型組（11組）、突變型雜合子基因型組（11G組）和突變型純合子基因型組（1G1G組）。結果發(fā)現(xiàn)，與野生型純合子比較，突變型雜合子和突變型純合子基因型患者對地佐辛復合舒芬太尼耐受性更低，所需劑量更少，且三組患者在惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率上無顯著性差異。王琳等［12］選取116例全髖置換手術的老年患者作為研究對象，根據(jù)基因型將患者分成野生型純合子（AA）組69例、突變型雜合子（GA）組39例和突變型純合子（GG）組8例。結果表明，GG組患者與AA組和GA組患者相比，術后48 h舒芬太尼消耗量顯著降低，提示可以根據(jù)患者基因型對舒芬太尼的用量制定個體化給藥劑量。李力等［13］選取120例全麻下行下腹部手術的患者作為觀察對象，根據(jù)基因型將患者分成野生型純合子（*1/*1）組、突變型雜合子（*1/*1G）組和突變型純合子（*1G/*1G）組。而達到相同的鎮(zhèn)痛效果*1G/*1G組患者消耗的PCIA舒芬太尼量與*1/*1組和*1/*1G組相比均減少，得到的結論同樣是CYP3A4*1G基因多態(tài)性可引起舒芬太尼藥效學產生個體差異。

CYP2D6酶主要參與藥物代謝中的羥化過程，CYP2D6的基因位于人體22號常染色體上，為常染色體隱性遺傳。目前已發(fā)現(xiàn)的CYP2D6突變基因已經超過了80種。Wu等［14］觀察中國胃癌患者術后不同CYP2D6*10基因型對術后鎮(zhèn)痛使用芬太尼的影響，結果顯示，突變型組的患者阿片類藥物累積消耗量明顯增加。常菲菲等［15］研究CYP2D6*10基因多態(tài)性對漢族人群術后嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響，發(fā)現(xiàn)全身麻醉術后0.5~4.0 h急性疼痛治療中，CYP2D6*10雜合子組所需嗎啡的量比突變型純合子組高，以此推測雜合子組產生的內源性阿片肽比突變型純合子組低。Wu等［16］探討了CYP2D6*10等位基因對血漿可待因及其代謝物嗎啡、M6G和M3G濃度的影響，發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10等位基因可顯著降低血液中嗎啡、M3G和M6G的濃度，但對可待因濃度水平影響不大。CYP2D6基因多態(tài)性除了影響給藥劑量之外，與藥品的不良反應也存在一定的相關性。Arafa等［17］根據(jù)CYP2D6的基因多態(tài)性對60例接受長期曲馬多治療的門診患者進行研究，發(fā)現(xiàn)長期暴露于曲馬多可導致肝毒性的發(fā)生?？梢姡R床上識別CYP2D6代謝表型有利于曲馬多個體化指導用藥，為患者提供良好的鎮(zhèn)痛效果的同時減少不良反應的發(fā)生。

由此可見，存在于藥物代謝酶中的基因多態(tài)性可導致藥效在不同個體間存在相當大的差異，細胞色素P450基因檢測在阿片類藥物精準個體化用藥中具有很好的應用價值。

1.2.2 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）在人體的肝臟、腎臟和腸等不同組織中均有分布。UGT參與多種外源性毒性物質和內源性物質的代謝。UGT2B7 C802T是漢族人常見的突變位點，Bastami等［18］探討了40例經子宮切除術患者UGT2B7的基因C802T位點的多態(tài)性對嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響，結果表明嗎啡鎮(zhèn)痛劑量與UGT2B7 C802T位點的多態(tài)性有顯著的相關性，與TT型患者相比，CC型患者術后鎮(zhèn)痛所需要的嗎啡量顯著較低。

1.2.3 兒茶酚-O-甲基轉移酶 兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）是包括腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素等在內的兒茶酚胺類物質的主要代謝酶，參與腎上腺素能與多巴胺能神經遞質的調節(jié)。承華薇等［2］研究發(fā)現(xiàn)，COMT V108/158M基因多態(tài)性與術后阿片類藥物給藥劑量有顯著的相關性，GG型患者術后24 h鎮(zhèn)痛藥物使用量少于GA型和AA型患者，但所有患者不良反應發(fā)生率與之并無明顯相關。Candiotti等［19］評估152例不同COMT V108/158M基因型、不同種族的腎切除術后患者在48 h內阿片類消耗量和疼痛評分，結果表明，在術后0~6 h、0~12 h、0~24 h、0~48 h不同時間段內V/V基因型患者阿片類藥物消耗量均高于M/M基因型患者。王雄等［20］選取全麻下漢族婦科手術患者121例作為研究對象，患者術后用芬太尼鎮(zhèn)痛。結果發(fā)現(xiàn)，COMT Val158met基因多態(tài)性與榆林地區(qū)婦科患者術后芬太尼鎮(zhèn)痛效應存在相關性，具體表現(xiàn)為與GG基因型患者相比，AA基因型和GA基因型患者術后48 h的芬太尼給藥劑量明顯降低。

1.3 阿片受體基因 阿片類藥物的鎮(zhèn)痛療效及不良反應發(fā)生主要是作用于δ、κ及μ三種阿片受體。其中μ受體是內源性和外源性阿片物質鎮(zhèn)痛、耐受、依賴等效應的關鍵性靶點，由μ受體基因（OPRM1）編碼，目前此基因超過100種SNP被發(fā)現(xiàn)，A118G單核苷酸多態(tài)性是最常見的也是被研究最多突變位點。A118G突變是OPRM1基因1號外顯子上的第118位的核苷酸由腺苷酸（A）突變?yōu)轼B苷酸（G），使μ阿片受體第40位氨基酸天冬酰胺被天冬氨酸取代［21］。

陳思等［22］對耳鼻喉科不同基因多態(tài)性患者使用舒芬太尼的用量進行研究，選取了120例擇期全麻下行喉癌手術患者。結果發(fā)現(xiàn)，OPRM1 A118G多態(tài)性與術后24 h、48 h舒芬太尼給藥劑量具有顯著相關性。并由此得出結論，OPRM1 A118G基因多態(tài)性是引起喉癌患者術后舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛效果差異的原因之一。Zhang等［23］研究μ受體基因OPRM1 118A→G突變對嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響，對于OPRM1 A118G的女性GG型基因攜帶者，相比于AG型和AA型的基因攜帶者而言，使用相同劑量的阿片類藥物時，其鎮(zhèn)痛效果較差，差異具有統(tǒng)計學意義。Zhang等［24］對123例癌痛患者OPRM1基因多態(tài)性和芬太尼透皮貼劑給藥劑量間的相關性進行研究，結果顯示，與攜帶AA/AG基因型的患者相比，攜帶GG型基因的患者如果想達到相同的鎮(zhèn)痛效果，就需要使用更高劑量的芬太尼貼劑。陳倩倩等［25］采用循證醫(yī)學方法，分析了OPRM1基因A118G多態(tài)性與癌癥患者鎮(zhèn)痛時所使用阿片類藥物劑量的關系，結果表明，GG基因型的癌痛患者對阿片類藥物需求量顯著高于AA型和AG型癌痛患者。另有多項研究結果表明［26-27］，因A118G單核苷酸多態(tài)性與患者阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用劑量之間具有顯著的相關性，因此攜帶G等位基因的癌痛患者若想達到相同的鎮(zhèn)痛效果，需要使用更大劑量的阿片類藥物，且比攜帶AA等位基因的患者疼痛評分更高。

1.4 多巴胺受體 中樞多巴胺能通路是影響疼痛感知調控及阿片藥物的主要作用通路，多巴胺可激活中樞不同部位的多巴胺受體，從而影響疼痛信號的處理和阿片類藥物的作用。多巴胺受體D2（dopamine receptor D2，DRD2）是最重要的多巴胺自身受體。

一項在133例患者中使用阿片類藥物的研究結果顯示，AA基因型的患者阿片藥物的給藥劑量顯著低于AG基因型和GG基因型的患者，其差異具有統(tǒng)計學意義，表明攜帶G等位基因的病人較不攜帶G等位基因的病人，其疼痛的癥狀更難控制。這一研究結果表明，DRD2基因型可影響患者術后對阿片類鎮(zhèn)痛藥物的需求量［28］。同時另一項研究中對使用阿片類藥物的150例患者的疼痛情況及對阿片類藥物需求量進行統(tǒng)計，結果表明攜帶Ser等位基因的患者，其疼痛較Gly基因型患者更加難以控制。說明DRD3SergGly基因型可影響患者因術后疼痛而使用阿片類藥物的劑量［29］。

1.5 磷酸化環(huán)狀單磷酸腺苷反應結合蛋白 磷酸化環(huán)狀單磷酸腺苷反應結合蛋白（CREB）可抑制磷酸化CAMP的產生，從而降低蛋白激酶A的活性形式CREB，進而降低細胞核中各種基因的表達，最終影響藥物的鎮(zhèn)痛作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，rs2952768 SNP中具有CC基因型的受試者可能會導致CREB功能升高，從而對阿片類藥物鎮(zhèn)痛的敏感性降低，導致術后鎮(zhèn)痛時對阿片類藥物的需求量更高［30］。

1.6 其他 趙中保等［31］選擇80例老年口腔頜面外傷患者為研究對象，結果表明，SCN9A基因3448 C/T的雜合突變與術后鎮(zhèn)痛效果相關，攜帶3448 C/T基因型患者可以降低術后患者疼痛敏感性。宋劼等［32］以87例卵巢良性腫瘤、子宮平滑肌瘤手術患者作為研究對象，分析PPAR rs4253728（G>A）基因多態(tài)性與舒芬太尼術后鎮(zhèn)痛藥效學的關系，研究結果顯示，AA型攜帶者臨床上表現(xiàn)為舒芬太尼代謝減少，鎮(zhèn)痛效應增強，推測因其CYP3A4的酶活性較GG、GA型攜帶者有所降低所致。

2 綜合評價不同類型基因多態(tài)性在藥物治療中的作用

影響阿片類藥物劑量的基因多態(tài)性的臨床試驗研究比較廣泛，但是大多數(shù)僅針對某單個基因單個變異為點進行分析與評價，并且研究結論也存在一定的差異。但對于某一被給予藥物治療的個體來講，其是一個統(tǒng)一的整體，各種器官、組織是不可分割的，因此需要對各種影響因素進行綜合評價。通過預測每個患者的最佳給藥劑量，可以讓臨床醫(yī)生根據(jù)患者的實際需求，準確地提供每種藥物的劑量。

2.1 單一基因對用藥劑量的影響 通過大量的實驗研究表明，某一基因的多態(tài)性（如：CYP3A4、OPRM1、ABCB1等）對阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用劑量有明顯的影響。如一項Meta分析結果提示［33］，ABCB1基因C3435T多態(tài)性與患者術后24 h VAS評分并無太大關聯(lián)。但是，攜帶T等位基因的非婦科手術患者術后24 h達到同樣鎮(zhèn)痛效果時，對阿片類藥物需求量更少。其多態(tài)性可作為一項指標，用于預測患者術后對阿片類藥物的需求劑量。但是，也有一些實驗結果顯示，某些基因的多態(tài)性對藥物使用劑量影響很小甚至無影響，如劉貝等［34］學者在一項研究中發(fā)現(xiàn)，與5-羥色胺轉運體基因有關的5-HT2AR基因rs6313的多態(tài)性與罹患肺癌人群中疼痛的發(fā)生及其對阿片類藥物的需求量無顯著相關性，其基因的多態(tài)性可能不是導致在不同肺癌患者間疼痛存在個體化差異的主要原因。

2.2 不同基因對同一個體用藥劑量的影響 確定某一個體使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物劑量的多少是受多種遺傳因素綜合影響的。在評估給藥劑量過程中，不能單純地依據(jù)檢測某一個基因位點的結果來給出用藥劑量，因為在實際情況中，往往會出現(xiàn)對于同一個體因不同的基因位點檢測而得出不同的結論。

對于同一患者，檢測其中某種基因，發(fā)現(xiàn)對阿片類藥物不敏感，而需要提升給藥劑量；同時檢測另一種基因也對阿片類藥物不敏感，則也需要提升給藥劑量，這種情況是比較容易處理的。但是，也會存在另外一種情況，即：對于同一患者，檢測其中某種基因對阿片類藥物不敏感，需要提升給藥劑量；而檢測另一種基因卻對阿片類藥物極其敏感，則又需要降低給藥劑量。這樣，也就會存在相互背離的情況，使得個體化給藥方案難以科學地給出。

2.3 綜合評價多個基因位點在藥物治療中的交互作用 在實際臨床給藥過程中，僅考慮單一基因位點的突變，往往不能得出科學的結論。因為，依據(jù)對某個基因位點的檢測是不能夠給出準確的用藥劑量的?？茖W準確的結論應該是基于多個基因位點相互協(xié)同或相互抵消的結果基礎上而得出的。而在對照試驗中，必須注意到樣本量一般來說是比較有限的，往往使得給藥劑量模型的預測變得不準確。為了能夠得到更為精準的數(shù)據(jù)，就需要有足夠大的樣本量。只有在大樣本實驗數(shù)據(jù)分析的基礎上，再對每個基因的影響程度進行加權分析才能較為準確地給出預測［35］。

3 展望

所以，除了社會心理因素、生理狀況等非遺傳因素之外，研究基因多態(tài)性對藥物劑量的影響需要有更加全面的認識。因此，充分分析對阿片類藥物用藥劑量影響的全部基因位點，通過開展多種族、多中心、大樣本的實驗研究，進行綜合評價分析而獲得一個最佳的平衡點或計算出各影響因素的權重，最終精準地得出個體化用藥劑量才是最科學和嚴謹?shù)膽B(tài)度。