孫燕

[摘? ? 要]藥品與民生息息相關(guān)，通過對(duì)制藥過程中潔凈度的監(jiān)測(cè)，達(dá)到保證藥品質(zhì)量與衛(wèi)生的目的。文章根據(jù)案例進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，評(píng)估環(huán)境質(zhì)量容易產(chǎn)生波動(dòng)的具體工段與原因，從而幫助企業(yè)進(jìn)一步完善生產(chǎn)操作章程，提高藥品無菌度。

[關(guān)鍵詞]GMP;環(huán)境;粒子;監(jiān)測(cè)

[中圖分類號(hào)]TL751 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]2095–6487（2021）09–0–03

[Abstract]Medicines are closely related to people's livelihood. The cleanliness of the pharmaceutical process is monitored to ensure the quality and hygiene of medicines. And based on the case data analysis， to evaluate the specific work sections and reasons that the environmental quality is prone to fluctuate， so as to help enterprises to further improve the production operation regulations and improve the sterility of drugs.

[Keywords]GMP; environment; particles; monitoring

1 概述

隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（Good Manufacturing Practice，GMP）的頒布與實(shí)施，國家建立了與國際接軌的藥品生產(chǎn)管理體系，使藥品的質(zhì)量得到了進(jìn)一步保障。

環(huán)境監(jiān)測(cè)是此次GMP修訂的重要方向，也是評(píng)估潔凈區(qū)環(huán)境質(zhì)量能否得到有效控制的重要手段。因此，空氣懸浮粒子作為環(huán)境監(jiān)測(cè)的重要組成部分，必須得到有效監(jiān)測(cè)。

根據(jù)2010版GMP“附錄1：無菌藥品”，對(duì)無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了具體要求，增加了在線監(jiān)測(cè)的要求，特別是提出了對(duì)潔凈區(qū)的空氣懸浮粒子要進(jìn)行靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)。

2 潔凈度等級(jí)分類

新版GMP里潔凈區(qū)被劃分為A、B、C、D四個(gè)等級(jí)，與ISO 14644標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)應(yīng)關(guān)系如下。

A級(jí)：ISO4.8—?jiǎng)討B(tài)/靜態(tài)均為百級(jí);

B級(jí)：ISO5—靜態(tài)百級(jí)，動(dòng)態(tài)萬級(jí);

C級(jí)：ISO7—靜態(tài)萬級(jí)，動(dòng)態(tài)十萬級(jí);

D級(jí)：ISO8—靜態(tài)十萬級(jí)。

其中，A級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶區(qū)、與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器區(qū)域、及無菌裝配或連接操作的區(qū)域[2]，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

B級(jí)為A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域，可采用與A級(jí)區(qū)相似的懸浮粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

C級(jí)和D級(jí)為無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的潔凈區(qū)域，必要時(shí)進(jìn)行懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

以上各等級(jí)的空氣懸浮粒子最大允許數(shù)見表1。

根據(jù)規(guī)范，需監(jiān)測(cè)0.5 μm和5.0 μm的粒子。因?yàn)?.5 μm的粒子代表著環(huán)境的潔凈等級(jí)，但5.0 μm的粒子預(yù)示著有微生物污染的可能性，即微生物可能會(huì)粘附在這些粒子上形成菌落及菌落團(tuán)漂浮于空氣中。

3 懸浮粒子采樣點(diǎn)數(shù)

國標(biāo)GB/T 16292—2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的的測(cè)試方法》[3]中規(guī)定了懸浮粒子最少采樣點(diǎn)的數(shù)目，可根據(jù)以下兩種方法中任選一種。

（1）利用公式計(jì)算：NL=，式中，NL為最少采樣點(diǎn)數(shù)（四舍五入為整數(shù)）;A為潔凈室或潔凈區(qū)的面積，m2。

（2）最少采樣點(diǎn)數(shù)，見表2。

實(shí)際上，在確定采樣點(diǎn)的數(shù)量及具體位置時(shí)，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的種類及生產(chǎn)實(shí)際情況，通過對(duì)產(chǎn)品在不同位置發(fā)生污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來加以確定，不能單憑面積來決定。因此，采樣的位置基本都處于風(fēng)險(xiǎn)最高，最容易受到污染的暴露位置：如藥品暴露位置，容器暴露位置，生產(chǎn)暴露位置等。

4 粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

4.1 系統(tǒng)結(jié)構(gòu)

潔凈區(qū)關(guān)鍵區(qū)域須安裝粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。系統(tǒng)包括：粒子計(jì)數(shù)器、控制系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、動(dòng)力系統(tǒng)、通訊系統(tǒng)等。粒子采樣點(diǎn)的位置及數(shù)量，需基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究，覆蓋到所有關(guān)鍵區(qū)。其系統(tǒng)如圖1所示。

該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了潔凈室相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)到的數(shù)據(jù)可以在系統(tǒng)中顯示、報(bào)警及存儲(chǔ);同時(shí)自動(dòng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，生成表格，并繪制出相應(yīng)的曲線變化趨勢(shì)，通過直觀形象的曲線圖形，反映潔凈室內(nèi)粒子隨時(shí)間的變化情況。

4.2 系統(tǒng)安裝

（1）采樣點(diǎn)的位置應(yīng)避免回風(fēng)口附近，也不能放置在關(guān)鍵點(diǎn)的正上方，因?yàn)殛P(guān)鍵點(diǎn)需要正上方的空氣來保護(hù);更不能太靠近關(guān)鍵點(diǎn)，因?yàn)樯a(chǎn)操作時(shí)會(huì)產(chǎn)生很多粒子，可能是液體或粉末的原材料，也可能是灌裝機(jī)摩擦?xí)r產(chǎn)生的粒子，這些粒子會(huì)干擾對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)的判斷。因此，采樣點(diǎn)一般設(shè)置在距離關(guān)鍵點(diǎn)0.3m的位置，這個(gè)位置正好是一個(gè)高效過濾器的寬度，可以反應(yīng)同一片層流環(huán)境下的情況。

（2）采樣點(diǎn)的高度離關(guān)鍵點(diǎn)越近越好，但不能對(duì)正常生產(chǎn)造成干擾。一般布置在距離地面0.8～1.5m或操作平臺(tái)的高度。

（3）真空泵系統(tǒng)由于噪聲大、振動(dòng)性強(qiáng)，一般吊裝于關(guān)鍵區(qū)上方的吊頂內(nèi)。真空泵一用一備，故障時(shí)自動(dòng)切換，以保證數(shù)據(jù)的連續(xù)性、完整性。

（4）采樣管必須干凈，嚴(yán)禁滲漏。采樣管的長度應(yīng)根據(jù)儀器的允許長度，一般在1m以內(nèi)。

（5）采樣管不應(yīng)有局部掐捏，應(yīng)盡量少彎頭，可以盤管設(shè)計(jì)，以減少壓損。

5 西林瓶水針案例

5.1 粒子監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)

以下為一個(gè)西林瓶水針項(xiàng)目的粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)記錄，監(jiān)測(cè)范圍為無菌灌裝區(qū)域（B+A級(jí)），關(guān)鍵采樣點(diǎn)為：加塞、進(jìn)瓶、灌裝、扎蓋、膠塞滅菌出口及B級(jí)背景區(qū)，見表3～表5所示。

5.2 數(shù)據(jù)分析

5.2.1 加塞

①≥0.5 μm的粒子數(shù)符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。

②≥5.0 μm的粒子數(shù)在開門及膠塞補(bǔ)充時(shí)，因膠塞振動(dòng)、摩擦等因素超標(biāo)，不符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，其他時(shí)間粒子水平正常。

5.2.2 進(jìn)瓶

①≥0.5 μm的粒子數(shù)符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。

②≥5.0 μm的粒子數(shù)在開門時(shí)超標(biāo)，不符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，其他時(shí)間粒子水平正常。

5.2.3 灌裝

①≥0.5 μm的粒子數(shù)符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。

②≥5.0 μm的粒子數(shù)在開門時(shí)超標(biāo)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0 μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)的情況產(chǎn)生[2]，其他時(shí)間粒子水平正常。

5.2.4 扎蓋

①≥0.5 μm的粒子數(shù)在正常作業(yè)時(shí)超標(biāo)，不符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，其他時(shí)間粒子水平正常。

②≥5.0 μm的粒子數(shù)在正常作業(yè)及開門取培養(yǎng)基時(shí)超標(biāo)，不符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，其他時(shí)間粒子水平正常。

扎蓋過程中，由于器械振動(dòng)，鋁蓋與轉(zhuǎn)盤摩擦，鋁蓋相互之間碰撞等因素，會(huì)產(chǎn)生大量微粒[2]。這些微粒可能導(dǎo)致了監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)受到干擾，因此，粒子數(shù)不符合表1靜態(tài)/動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。

5.2.5 膠塞滅菌出口

①≥0.5 μm的粒子數(shù)符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。

②≥5.0 μm的粒子數(shù)符合表1動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（過程中無移動(dòng)滅菌膠塞儲(chǔ)存桶的操作）。

5.2.6 B級(jí)背景區(qū)

粒子數(shù)水平在正常允許范圍內(nèi)波動(dòng)。

5.3 案例小結(jié)

整個(gè)灌裝過程中，懸浮粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)所測(cè)得的粒子數(shù)變化趨勢(shì)與員工停工排障、打開隔斷門等操作同步吻合，能實(shí)時(shí)反應(yīng)被測(cè)區(qū)域粒子數(shù)的變化。

但由于灌裝、扎蓋的工藝特殊性，會(huì)產(chǎn)生粒子或液滴，因此該工段作業(yè)時(shí)的動(dòng)態(tài)粒子數(shù)據(jù)超標(biāo)不可避免，不能排除假陽性超標(biāo)，其余時(shí)間符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)環(huán)境總體處于潔凈、可控狀態(tài)。

6 結(jié)束語

藥品的質(zhì)量問題關(guān)系著每一個(gè)人的健康。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)清楚地認(rèn)識(shí)到，在不符合GMP條件下生產(chǎn)無菌藥品，會(huì)降低產(chǎn)品的無菌度;而受到污染的無菌藥品一旦流入市場(chǎng)，會(huì)造成嚴(yán)重的危害，甚至危及患者的生命。因此，生產(chǎn)企業(yè)必須完善質(zhì)量管理體系，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量符合GMP要求。

參考文獻(xiàn)

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