2021年6月3日，聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署發(fā)布的一則新聞標(biāo)題屬實(shí)矚目：四十年抗艾經(jīng)驗(yàn)表明，到2030年終結(jié)艾滋病可以實(shí)現(xiàn)。

且不論聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署的雄心壯志能否在10年后實(shí)現(xiàn)，現(xiàn)有的難題仍舊是人類不得不面對(duì)的。

人類免疫缺陷病毒（艾滋病毒，HIV）是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢性病毒。20%的艾滋病患者感染艾滋病毒后，病毒會(huì)穿越血腦屏障進(jìn)入人類大腦，并在大腦中繁殖，導(dǎo)致患者產(chǎn)生艾滋病毒相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙（HAND）。

然而，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物卻受限于血腦屏障，無(wú)法進(jìn)入，這也導(dǎo)致了艾滋病毒不能在血液中復(fù)制，卻可以在腦中復(fù)制。為此，科學(xué)家們一直在嘗試解決穿越血腦屏障的問(wèn)題。

近日，美國(guó)貝克曼研究所基因治療中心的研究人員使用外泌體將抗HIV蛋白遞送到感染 艾滋病毒的小鼠的細(xì)胞中。這種蛋白質(zhì)可以附著在艾滋病毒的遺傳物質(zhì)上并阻止其復(fù)制，結(jié)果表明，小鼠骨髓、脾臟和大腦中的艾滋病毒水平顯著降低。

相關(guān)文章以題為“Exosome-mediatedstableepigeneticrepression of HIV-1”發(fā)表在《自然·電子學(xué)》上。

阻止大腦中艾滋病毒的復(fù)制

人類免疫缺陷病毒-1 （HIV-1） 是人類免疫缺陷病毒最常見(jiàn)的致病株。一旦進(jìn)入人體后，它們會(huì)將RNA遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)化為DNA并將其整合到宿主細(xì)胞的DNA中，然后病毒會(huì)劫持細(xì)胞的RNA和產(chǎn)生蛋白質(zhì)的機(jī)器來(lái)制造新的副本。

阻斷艾滋病毒復(fù)制的藥物稱為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART），旨在將體內(nèi)的病毒載量降低到無(wú)法檢測(cè)到的水平，使其無(wú)法傳播給未感染的個(gè)體。這種方式已被證明在抑制病毒方面非常成功，使許多艾滋病毒患者能夠過(guò)上健康長(zhǎng)壽的生活。然而，接受ART的人的細(xì)胞DNA中仍然有病毒基因組的拷貝庫(kù)。一旦治療停止，這些“原病毒”就會(huì)重新激活，產(chǎn)生新的病毒顆粒。此外，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物耐藥性的出現(xiàn)可能會(huì)挑戰(zhàn)抗病毒治療的療效。

另一方面，在艾滋病患者體內(nèi)，脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS）含量會(huì)顯著升高，這是一種腸道正常菌群中的組成成分。LPS進(jìn)入血液后會(huì)侵蝕血腦屏障血管，導(dǎo)致血腦屏障出現(xiàn)裂縫，感染艾滋病毒的細(xì)胞乘機(jī)進(jìn)入大腦。

目前，業(yè)內(nèi)提出了控制艾滋病毒的“阻止和鎖定”機(jī)制，即病毒DNA被阻止復(fù)制并有效地鎖定在其宿主的DNA內(nèi)。

此前曾有報(bào)道，病毒5 '長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR） 的高甲基化會(huì)導(dǎo)致艾滋病毒感染細(xì)胞模型以及一些長(zhǎng)期接受ART治療的個(gè)體出現(xiàn)潛伏期。研究人員推斷5'LTR的靶向DNA甲基化可能代表“阻斷和鎖定”策略的有希望的途徑。

因此，研究人員猜測(cè)表觀遺傳蛋白，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNMT3A），可用于下調(diào)HIV-1轉(zhuǎn)錄。他們開(kāi)發(fā)了一種靶向HIV-1啟動(dòng)子的鋅指蛋白 （ZFP-362），該蛋白與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A的活性結(jié)構(gòu)域融合，可以誘導(dǎo)長(zhǎng)期穩(wěn)定的HIV-1表觀遺傳抑制。

“我們開(kāi)發(fā)的ZPAMt蛋白（上述蛋白融合體）被包裝到外泌體納米顆粒中，可以進(jìn)入細(xì)胞，并通過(guò)表觀遺傳學(xué)的方式使艾滋病毒沉默，”該研究的作者、來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的教授凱文·莫里斯博士說(shuō)，“我們的研究表明，這些納米顆粒可以系統(tǒng)地‘阻斷和鎖定艾滋病毒達(dá)。這是第一次成功地將‘阻斷和鎖定用于在大腦中治療艾滋病毒?！?/p>

其中， ZPAMt蛋白被設(shè)計(jì)為附著在病毒復(fù)制所必須的LTR區(qū)域，該蛋白質(zhì)中有一個(gè)表觀遺傳標(biāo)記，可以改變病毒遺傳信息的表達(dá)方式。它的作用是抑制遺傳信息的表達(dá)，從而使病毒無(wú)法分裂和繁殖。

當(dāng)研究人員對(duì)感染艾滋病毒的小鼠進(jìn)行基于外泌體的治療時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)外泌體遞送的蛋白質(zhì)能夠使感染艾滋病毒的細(xì)胞沉默。此外，感染艾滋病毒的小鼠表現(xiàn)出骨髓、脾臟和大腦中艾滋病毒表達(dá)的抑制。

作者表示，這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)不僅可以治療艾滋病，還可以治療其他疾病，包括影響大腦的疾病，如阿爾茨海默癥和帕金森癥。

目前，這項(xiàng)研究?jī)H在小鼠身上進(jìn)行過(guò)測(cè)試，作者稱目前沒(méi)有資金支持其進(jìn)行人體試驗(yàn)。

10年內(nèi)終結(jié)過(guò)于理想

“我們開(kāi)發(fā)的ZPAMt蛋白（上述蛋白融合體）被包裝到外泌體納米顆粒中，可以進(jìn)入細(xì)胞，并通過(guò)表觀遺傳學(xué)的方式使艾滋病毒沉默，”該研究的作者、來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的教授凱文·莫里斯博士說(shuō)，“我們的研究表明，這些納米顆?？梢韵到y(tǒng)地‘阻斷和鎖定艾滋病毒表達(dá)。這是第一次成功地將‘阻斷和鎖定用于在大腦中治療艾滋病毒?！?/p>

其中，ZPAMt蛋白被設(shè)計(jì)為附著在病毒復(fù)制所必須的LTR區(qū)域，該蛋白質(zhì)中有一個(gè)表觀遺傳標(biāo)記，可以改變病毒遺傳信息的表達(dá)方式。它的作用是抑制遺傳信息的表達(dá)，從而使病毒無(wú)法分裂和繁殖。

當(dāng)研究人員對(duì)感染艾滋病毒的小鼠進(jìn)行基于外泌體的治療時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)外泌體遞送的蛋白質(zhì)能夠使感染艾滋病毒的細(xì)胞沉默。此外，感染艾滋病毒的小鼠表現(xiàn)出骨髓、脾臟和大腦中艾滋病毒表達(dá)的抑制。

作者表示，這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)不僅可以治療艾滋病毒，還可以治療其他疾病，包括影響大腦的疾病，如阿爾茨海默癥和帕金森癥。

目前，這項(xiàng)研究?jī)H在小鼠身上進(jìn)行過(guò)測(cè)試，作者稱目前沒(méi)有資金支持其進(jìn)行人體試驗(yàn)。

但是，全球在獲得ART治療上存在不平等，特別是對(duì)于低收入國(guó)家的人口。2021年7月，世衛(wèi)組織發(fā)布的一份報(bào)告指出，2020年170萬(wàn)感染艾滋病毒的兒童中約有46%沒(méi)有接受治療，并且約有15萬(wàn)兒童是新感染的。

簡(jiǎn)而言之，僅靠ART不足以幫助我們戰(zhàn)勝艾滋病。因此，開(kāi)發(fā)艾滋病毒預(yù)防性疫苗已被很多公司提上日程。但艾滋病毒的多樣性和病毒的免疫逃避策略，使艾滋病毒成為“我們這一代最大的生物醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)”。

在艾滋病疫苗開(kāi)發(fā)思路的三波浪潮之中，其科學(xué)范式都側(cè)重于刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生能夠滅活病毒的中和抗體。

其中，在以靶向T細(xì)胞的思路中，由美國(guó)和泰國(guó)皇家政府之間達(dá)成合作——RV144試驗(yàn)。他們?cè)?003年9月到2009年8月在泰國(guó)招募了16，402名成年人。這項(xiàng)試驗(yàn)是唯一能夠證明任何真實(shí)世界有效性措施的候選藥物，其預(yù)防艾滋病毒感染的有效性為31.2%，但31%仍與獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)所需的數(shù)字相去甚遠(yuǎn)。

以莫德納、強(qiáng)生為代表的則是基于刺激免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)病毒的廣泛中和抗體（bnAbs）。

目前， 莫德納開(kāi)展了一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，該公司希望在9月底之前招募56名沒(méi)有艾滋病的健康成年人，以測(cè)試疫苗的安全性和基本免疫反應(yīng)。

而強(qiáng)生的一項(xiàng)名為Imbokodo的艾滋病疫苗IIb期臨床試驗(yàn)因未能提供足夠保護(hù)力而失敗。強(qiáng)生的第二項(xiàng)名為Mosaico的研究將繼續(xù)進(jìn)行，該研究將在美洲和歐洲的男男性行為者和跨性別者中測(cè)試不同成分的艾滋病疫苗方案。

目前，全世界正在進(jìn)行20多項(xiàng)艾滋病疫苗試驗(yàn)。在這個(gè)疫苗學(xué)的“新時(shí)代”，最終能否解決“ 我們這一代最大的生物醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)”？只有時(shí)間才能證明一切。 （綜合整理報(bào)道）（編輯/多洛米）