李雷，楊瑞玲，李麗燕，王春晴，趙旭東，李平靜，趙雅莉

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

本研究首次探討不同切點(diǎn)（同型半胱氨酸≥10 μmol/L，≥15 μmol/L）的高同型半胱氨酸血癥對(duì)腦卒中、冠心病發(fā)生率的影響，為高同型半胱氨酸血癥引起的心腦血管疾病的防治策略提供了依據(jù)。

本研究不足：

本研究樣本量小，未能將糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素納入，由于選擇的患者是體檢人群，冠心病的診斷未能采用金標(biāo)準(zhǔn)（冠狀動(dòng)脈造影）。將來需要多中心、更大樣本量進(jìn)一步研究。

高同型半胱氨酸血癥已成為動(dòng)脈粥樣硬化新的危險(xiǎn)因素。研究表明，高血壓和高同型半胱氨酸血癥在導(dǎo)致心腦血管疾病上具有協(xié)同作用，使心腦血管事件的發(fā)生率成倍增加［1］。目前國(guó)內(nèi)對(duì)高同型半胱氨酸血癥的診斷切點(diǎn)尚有爭(zhēng)議，導(dǎo)致醫(yī)生在其臨床防治策略方面存在困惑。以往將同型半胱氨酸（Hcy）≥15 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。近年不少學(xué)者將Hcy≥10 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。診斷標(biāo)準(zhǔn)降低，將干預(yù)高同型半胱氨酸血癥的“窗口”提前，以減少其對(duì)心腦血管疾病造成的危害。也有學(xué)者認(rèn)為，將高同型半胱氨酸血癥的診斷切點(diǎn)從15 μmol/L降至10 μmol/L，缺乏相關(guān)的理由和證據(jù)［4］。本研究探討高同型半胱氨酸血癥不同診斷切點(diǎn)對(duì)腦卒中、冠心病發(fā)生的影響，為高同型半胱氨酸血癥引起的心腦血管疾病防治策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年10—11月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科及健康中心新診斷為輕中度高血壓〔140 mm Hg≤收縮壓 ＜180 mm Hg和 /或 90 mm Hg≤舒張壓＜110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa〕的患者168例。根據(jù)患者Hcy水平分為：A組（Hcy＜10 μmol/L）50例，男32例、女18例，平均年齡（60.6±4.7）歲；B組（10 μmol/L≤Hcy＜15 μmol/L）52例，男32例、女20例，平均年齡（60.3±4.3）歲；C組（Hcy≥15 μmol/L）66例，男42例、女24例，平均年齡（60.8±4.8）歲。3組患者的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.08，F(xiàn)=0.17，P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無腎臟疾病、糖尿病等病史；（2）無肝腎功能不全、精神疾病、感染性疾病、慢性消耗性疾病和惡性腫瘤；（3）未服用以下藥物：葉酸、B族維生素、降壓、降糖、調(diào)脂及血管活性藥物等；（4）無吸煙、飲酒史；（5）簽知情同意書者。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集患者的體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血脂（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、葉酸、Hcy，檢測(cè)基礎(chǔ)狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），進(jìn)行顱腦CT以及冠狀動(dòng)脈CT血管造影（CTA）檢查?；A(chǔ)狀態(tài)是指清醒，靜臥；測(cè)試前至少禁食12 h；室內(nèi)溫度在20～25 ℃；體溫正常。

1.2.1 體質(zhì)指數(shù)與血壓測(cè)量 測(cè)量基礎(chǔ)狀態(tài)下患者的體質(zhì)量、身高及血壓。血壓測(cè)量參照《中國(guó)高血壓基層管理指南》［5］，在上午8：00～9：00進(jìn)行，應(yīng)用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證合格的上臂式自動(dòng)（電子）血壓計(jì)，測(cè)量患者右上臂血壓。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者禁食12 h以上，清晨空腹抽取靜脈血，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂、空腹血糖、尿酸。糖化血紅蛋白檢測(cè)應(yīng)用高壓液相法，葉酸及Hcy檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法。

1.2.3 肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能檢測(cè) 參照Celermajar D S介紹的方法［6］，應(yīng)用Hpsonos5500彩色多普勒診斷儀、7.0 MHz線陣探頭以右肘關(guān)節(jié)上10 cm處肱動(dòng)脈為靶目標(biāo)，用二維超聲成像測(cè)定其內(nèi)徑，探查深度4 cm，在心室舒張末期（即同步心電圖R波頂點(diǎn)時(shí)）測(cè)量血管前后內(nèi)膜間的寬度，測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。首先，測(cè)定靜息狀態(tài)下右肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D0），然后將血壓計(jì)袖帶附于患者右前臂肘關(guān)節(jié)下2～3 cm處，給袖帶充氣至 250 mm Hg，維持 4 min 后迅速放氣，60～90 s時(shí)，測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1）。休息至少10 min，囑患者舌下含服硝酸甘油 0.5 mg，3～4 min后，再次記錄肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D2）。肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能（EDD）=（D1-D0）/D0×100%；硝酸甘油介導(dǎo)的舒張功能（NMD）=（D2-D0）/D0×100%。

1.2.4 頸動(dòng)脈IMT檢測(cè) 暴露患者頸部，舒張期分別于兩側(cè)頸動(dòng)脈分叉部位近端約10 mm處測(cè)量IMT，取4次測(cè)量的平均值為最終的頸動(dòng)脈IMT［7］。整個(gè)試驗(yàn)由1位高年資的超聲科醫(yī)師進(jìn)行操作。

1.2.5 顱腦 CT 采用 GE proLightSpeed plus 16 排螺旋CT機(jī)，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流160 mA，層厚 1～5 mm。顱腦 CT 顯示梗死灶的直徑 2～15 mm 為腔隙性腦梗死。

1.2.6 冠狀動(dòng)脈CTA 采用西門子SOMATOM DefjnⅢon雙源CT機(jī)，掃描范圍：氣管隆突下1 cm到心臟下緣1.5 cm。掃描參數(shù)：球管電壓120 kV，球管電流 350 mA，準(zhǔn)直器寬度 64 mm×0.6 mm，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間 0.33 s，掃描時(shí)間 6～14 s。至少一支冠狀動(dòng)脈管腔狹窄≥50%診斷冠心?。?］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。輕中度高血壓患者發(fā)生腔隙性腦梗死和冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床資料比較 3組患者葉酸、Hcy水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中A組葉酸水平高于B組、C組，B組葉酸水平高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組Hcy水平低于B組、C組，B組Hcy水平低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組體質(zhì)指數(shù)，收縮壓、舒張壓、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿酸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 3組患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈IMT比較 3組肱動(dòng)脈EDD、頸動(dòng)脈IMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中A組肱動(dòng)脈EDD高于B組、C組，B組肱動(dòng)脈EDD高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組頸動(dòng)脈IMT低于B組、C組，B組頸動(dòng)脈IMT低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組NMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 3組患者腔隙性腦梗死和冠心病的發(fā)生率比較A組、B組、C組腔隙性腦梗死發(fā)生率分別為12.0%（6/50）、28.9%（15/52）、47.0%（31/66）。3組腔隙性腦梗死發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.434，P＜0.001）；其中C組腔隙性腦梗死發(fā)生率高于A組（χ2=16.015，P＜0.001）、B組（χ2=4.016，P=0.045），B組腔隙性腦梗死發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.425，P=0.035）。A組、B組、C組冠心病發(fā)生率分別為10.0%（5/50）、11.5%（6/52）、27.3%（18/66）。3組冠心病發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.670，P=0.022）；其中C組冠心病發(fā)生率高于A組（χ2=5.339，P=0.021）、B組（χ2=4.444，P=0.035），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組和B組冠心病的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.063，P=0.802）。

表1 三組患者的臨床資料比較（±s）Table 1 Comparison of clinical data among three groups of patients

表1 三組患者的臨床資料比較（±s）Table 1 Comparison of clinical data among three groups of patients

注：與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；Hcy=同型半胱氨酸，EDD=內(nèi)皮依賴性舒張功能，NMD=硝酸甘油介導(dǎo)的舒張功能，IMT=內(nèi)膜中層厚度

組別 例數(shù) 體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）總膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）A 組 50 25.87±1.92 146±8 91±9 5.78±0.59 1.72±0.45 3.20±0.50 1.02±0.17 B 組 52 25.28±2.00 143±10 92±9 5.54±0.58 1.66±0.41 3.10±0.46 1.04±0.13 C 組 66 25.46±2.03 145±9 92±9 5.75±0.69 1.65±0.48 3.26±0.56 1.03±0.17 F值 1.169 1.502 0.366 2.190 0.346 1.280 0.263 P值 0.313 0.226 0.694 0.115 0.708 0.281 0.769 IMT（mm）A 組 5.91±0.78 6.24±0.18 332.88±51.01 31.18±6.31 6.63±1.62 7.78±0.59 18.50±3.01 0.85±0.07 B 組 5.82±0.81 6.21±0.18 331.00±57.01 24.88±6.09a 12.10±1.38a 7.03±0.81a 18.87±2.45 0.95±0.07a C 組 5.81±0.78 6.22±0.19 334.18±50.41 19.83±5.82ab 21.45±7.90ab 6.16±0.84ab 19.26±2.20 1.03±0.07ab F值 0.254 0.433 0.053 49.992 126.438 65.560 1.263 91.953 P值 0.776 0.649 0.948 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.286 ＜0.001組別 空腹血糖（mmol/L）糖化血紅蛋白（%）尿酸（μmol/L）葉酸（nmol/L）Hcy（μmol/L）EDD（%）NMD（%）

2.4 腔隙性腦梗死和冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析 分別以是否患有腔隙性腦梗死（無=0，有=1）、冠心病（無=0，有=1）為因變量，以收縮壓、舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、Hcy≥ 10 μmol/L、Hcy≥ 15 μmol/L及EDD、IMT為自變量（賦值見表2），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，收縮壓、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、Hcy≥10 μmol/L、IMT為腔隙性腦梗死發(fā)生的影響因素（P＜0.05，見表3）；收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、Hcy≥15 μmol/L、EDD為冠心病發(fā)生的影響因素（P＜0.05，見表4）。

表2 腔隙性腦梗死和冠心病發(fā)生影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment table for influencing factors of lacunar infarction and coronary heart disease in hypertension analyzed with multivariate Logistic regression analysis

表3 腔隙性腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors associated with lacunar infarction in hypertension

3 討論

高血壓與高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病的兩個(gè)十分重要的危險(xiǎn)因素［9］。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平每增加5 μmol/L可導(dǎo)致腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升59%、冠心病的發(fā)生概率增加60%，而 Hcy水平每減少3 μmol/L則腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低24%、冠心病的發(fā)生概率降低16%［10-11］。高血壓與高同型半胱氨酸血癥同時(shí)存在，國(guó)內(nèi)研究顯示腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加11.7倍［12］；國(guó)外研究顯示腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)男性增加11.0倍，女性增加16.3倍［1］。高同型半胱氨酸血癥是高血壓患者發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］，降低Hcy水平可預(yù)防心血管事件［14］。目前國(guó)內(nèi)對(duì)高同型半胱氨酸血癥的診斷切點(diǎn)存在爭(zhēng)議，這造成臨床防治策略的分歧。本研究結(jié)果顯示，A組、B組和C組Hcy水平逐步升高，葉酸水平逐漸減低，提示葉酸減低是高同型半胱氨酸血癥主要原因之一，與國(guó)內(nèi)研究［15］結(jié)果一致。這是因?yàn)镠cy代謝過程所需的輔因子葉酸缺乏可能影響酶的活性及Hcy的代謝轉(zhuǎn)化。A組、B組和C組肱動(dòng)脈EDD逐步減低，頸動(dòng)脈IMT逐漸升高，提示高同型半胱氨酸血癥加重高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化程度，與TOWFIGHI等［1］研究結(jié)果一致。其可能機(jī)制主要包括損害內(nèi)皮細(xì)胞、刺激平滑肌細(xì)胞增生、改變脂質(zhì)代謝及促進(jìn)血栓形成等。A組、B組及C組間NMD無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因可能為EDD主要是通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮實(shí)現(xiàn)的，去除動(dòng)脈內(nèi)皮后，血流增加和乙酰膽堿所致的血管舒張反應(yīng)消失；而外源性一氧化氮前體物硝酸甘油介導(dǎo)的是非內(nèi)皮依賴性舒張功能，其直接作用于血管平滑肌，去除動(dòng)脈內(nèi)皮后其舒張血管功能不受影響。

表4 冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors associated with coronary heart disease in hypertension

本研究結(jié)果顯示，收縮壓、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、Hcy≥10μmol/L、IMT為腔隙性腦梗死發(fā)生的影響因素。高血壓、總膽固醇升高、高密度脂蛋白降低及高同型半胱氨酸血癥可引起動(dòng)脈粥樣硬化及IMT增厚，這與腦卒中發(fā)生密切相關(guān)，與SUN等［16］研究結(jié)果一致。B組及C組腔隙性腦梗死發(fā)生率較A組明顯增高，故從腦卒中發(fā)生角度看，Hcy≥10 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷切點(diǎn)較合適。收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、Hcy≥15 μmol/L、EDD為冠心病發(fā)生的影響因素，高血壓、總膽固醇升高、低密度脂蛋白升高及高同型半胱氨酸血癥可引起動(dòng)脈粥樣硬化及EDD減低，EDD與冠心病發(fā)生密切相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道［17］一致。C組冠心病的發(fā)生率高于A組及B組，而B組和C組冠心病的發(fā)生率比較無差異，故從冠心病發(fā)生角度看，Hcy≥15 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷切點(diǎn)更合理。

綜上，高同型半胱氨酸血癥加重高血壓患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度，Hcy≥10 μmol/L時(shí)腦卒中發(fā)生明顯增加，而Hcy≥15μmol/L時(shí)冠心病發(fā)生明顯增加。對(duì)于高血壓合并高同型半胱氨酸血癥的患者，降壓的同時(shí)，適時(shí)降Hcy治療，可延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程和減少心腦血管疾病的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn):李雷、楊瑞玲、李麗燕進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋、撰寫與修訂論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李雷、王春晴、趙旭東進(jìn)行研究的實(shí)施；李雷、李平靜、趙雅莉進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理與處理、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.06.039.