評論者：邱萌（四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心腹部腫瘤科，四川成都，610041；E-mail：qiumeng33@hotmail.com）

背景：既往觀察性和隨機(jī)對照研究已表明阿司匹林和環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑可降低腸道息肉和腸癌的發(fā)生風(fēng)險。COX-2抑制劑塞來昔布治療非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的效果尚未明確。

目的：本研究旨在明確FOLFOX輔助化療基礎(chǔ)上增加塞來昔布是否能提高Ⅲ期結(jié)腸癌患者的無復(fù)發(fā)生存率。

方法：本研究為在美國、加拿大的654個中心開展的采用2×2析因設(shè)計的Ⅲ期臨床研究，從2010年6月至2015年11月共納入2 526例Ⅲ期結(jié)腸癌患者，隨訪時間截止為2020年8月10日。以化療時長和是否接受塞來昔布治療作為2個隨機(jī)因素，入組患者被隨機(jī)分配接受3個月或6個月的FOLFOX輔助化療（每兩周1次）及隨機(jī)接受聯(lián)合3年塞來昔布（400 mg QD，n=1 263）或安慰劑（n=1 261）治療。主要終點測量指標(biāo)為3年無復(fù)發(fā)生存率（DFS），次要終點測量指標(biāo)包括總生存、不良反應(yīng)及心血管特異性不良事件。本次僅報道以是否接受塞來昔布治療的隨機(jī)分組研究結(jié)果。

結(jié)果：入組患者平均年齡（61±11）歲，1 134例（44.9%）為女性，最終2 524例被納入初步分析?；颊咧委煼桨敢缽男裕唇邮苋麃砦舨蓟虬参縿┲委?.75年以上或持續(xù)治療至復(fù)發(fā)、死亡或不可接受的不良事件）在塞來昔布組和安慰劑組分別為70.8%和69.9%。經(jīng)過6年中位隨訪期，塞來昔布組和安慰劑組各有337例和363例患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡，3年無復(fù)發(fā)生率分別為76.3%和73.4%（疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險比HR=0.89，95%CI：0.76～1.03，P=0.12）。塞來昔布治療對DFS的影響不會因輔助化療時長（3個月或6個月）而存在差異（交互作用P=0.61）。兩組5年生存率分別為84.3%和81.6%（死亡風(fēng)險比HR=0.86，95%CI：0.72～1.04，P=0.13）。任何級別的高血壓病發(fā)生率在塞來昔布組和安慰劑組分別為14.6%和10.9%，而2級或以上肌酐水平升高的發(fā)生率在兩組分別為1.7%和0.5%。

結(jié)論：對于Ⅲ期結(jié)腸癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合3年塞來昔布治療與安慰劑比較，對患者無復(fù)發(fā)生存率的改善不明顯。

【評論】阿司匹林或高選擇性COX-2抑制劑被認(rèn)為具有抗增殖和抗腫瘤的作用，其可能的機(jī)制假說包括抑制前列腺素的合成、抑制NFκB和轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的激活等[1-2]。既往多個研究表明長期服用阿司匹林或選擇性COX-2抑制劑可預(yù)防腸道息肉和腸癌的發(fā)生，此外，一些大樣本觀察性或回顧性研究表明阿司匹林還可減少腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)和降低死亡風(fēng)險[3-6]，但缺乏高選擇性COX-2抑制劑在減少腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的前瞻性研究。

CALGB/SWOG 80702研究是首個最終完成的關(guān)于在標(biāo)準(zhǔn)輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合選擇性COX-2抑制劑塞來昔布能否降低Ⅲ期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)率的隨機(jī)對照研究。結(jié)果顯示：在3個月或6個月FOLFOX輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用3年塞來昔布并不顯著提高Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后3年DFS，但與安慰劑組相比，增加了血壓升高和肌酐水平升高的發(fā)生風(fēng)險。對于該研究陰性結(jié)果的解讀，作者給出了三個局限性：3年塞來昔布治療依從性不足（70.8%）；研究入組慢且終點事件發(fā)生數(shù)不足；僅納入Ⅲ期腸癌，而更早期的Ⅱ期結(jié)腸癌可能是獲益人群。

其實根據(jù)既往早期終止的類似研究（VICTOR研究）及阿司匹林療效生物標(biāo)志物研究結(jié)果，CALGB/SWOG 80702研究的陰性結(jié)果并不算意外。VICTOR研究是在Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌且完成標(biāo)準(zhǔn)輔助化療患者中比較2年、5年羅非考昔（高選擇性COX-2抑制劑）或安慰劑治療對DFS的影響，后因羅非考昔的撤市該研究提前終止，但在已隨機(jī)接受治療并中位隨訪4.8年的2 434例患者中分析結(jié)果顯示羅非考昔并不改善患者的DFS和OS，亞組分析顯示在Ⅱ期和Ⅲ期患者中死亡風(fēng)險比HR分別為0.78和0.96，提示Ⅱ期患者更可能是COX-2抑制劑的獲益人群，機(jī)制上可能是分期更早的腸癌其生物學(xué)特征更接近癌前息肉，COX-2抑制劑對其的抗增殖作用更明顯[7-8]。此外，CALGB/SWOG 80702研究入組患者為非生物標(biāo)志物選擇人群，后期的生物標(biāo)志物分析正在進(jìn)行中。既往前瞻性研究的回顧性生物標(biāo)志物分析顯示阿司匹林或非甾體抗炎藥物的療效可能與腫瘤PIK3CA、BRAF基因突變、PDGX2和MHC I類抗原表達(dá)相關(guān)[4,9-12]，目前正在進(jìn)行中的多項前瞻性研究 （NCT02467582，NCT02945033，NCT02647099，NCT02804815）將僅在PIK3CA基因突變結(jié)腸癌患者中觀察阿司匹林或COX-2抑制劑減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用，結(jié)果值得期待。