劉林，張健，劉薇，黃有媛，賈佳，王淑玉，張洋，王貽坤，東黎光，王安平，司莫奎，高瑩，張俊清*

晚期糖基化終末產(chǎn) 物（advanced glycation end products，AGEs）是由還原性糖類物質(zhì)（如葡萄糖、果糖、戊糖等）與蛋白質(zhì)、核酸或脂質(zhì)等大分子物質(zhì)的氨基基團發(fā)生緩慢非酶促結(jié)合反應所形成的一組異質(zhì)化合物［1］。組織AGEs水平升高會加重機體的炎性反應及氧化應激反應，研究證實其與糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)［2-4］。皮膚自發(fā)熒光（skin autofluorescence，SAF）是利用熒光測量儀檢測皮膚組織AGEs水平。多項研究表明SAF能夠獨立預測糖尿病及并發(fā)癥、心腦血管事件發(fā)生及死亡等，但現(xiàn)有研究多關(guān)注糖尿病及特殊人群中SAF與大血管病變之間的關(guān)系［2-3，5-8］，且多在西方白種人群進行，針對黃種人群的研究較少，國內(nèi)相關(guān)研究樣本量均偏小，缺少在自然人群中SAF的研究。本研究應用中國科學院安徽光學精密機械研究自主研發(fā)的針對黃種人皮膚的AGEs熒光檢測儀DM Scan［9-10］，對社區(qū)自然人群進行皮膚AGEs自發(fā)熒光檢測。動脈粥樣硬化斑塊是心腦血管疾病重要的危險因素，多用頸動脈超聲評價，但超聲檢查對檢查儀器、醫(yī)生經(jīng)驗要求較高。SAF操作簡便、迅速、無創(chuàng)。因此探討在社區(qū)自然人群中SAF 與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系對頸動脈病變的預測有一定意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自“八五期間”以首鋼集團附屬多個社區(qū)為主體開展的慢性病隨訪監(jiān)測項目首鋼地區(qū)隊列于2018年9—12月參與隨訪的人群。納入標準：年齡＞40歲，簽署書面知情同意書。排除標準：（1）交流障礙，有嚴重失語、視聽障礙等妨礙評估的軀體功能缺陷者；（2）有嚴重精神疾病，難以配合調(diào)查者；（3）行動不便者；（4）孕婦或其他研究者判斷不適合參與本次調(diào)查者。

1.2 方法 采集研究對象的人口學特征、疾病史、體格檢查、血液生化及SAF檢測結(jié)果。（1）慢性病病史主要包括受試者自我報告的既往明確診斷的高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病、高尿酸血癥、慢性腎功能不全病史，結(jié)合此次應用日立全自動生化分析儀7600檢測的血脂（HMMPS法）、血尿酸（HMMPS法）、血肌酐（HMMPS法）、空腹血糖（己糖激酶法）、糖負荷后2 h血糖（己糖激酶法），判定受訪者是否存在上述慢性病。（2）測量受訪者身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。（3）由專業(yè)超聲醫(yī)師進行B超檢查，檢查雙側(cè)頸內(nèi)動脈、頸外動脈、頸總動脈、頸動脈竇，觀察任一部位是否存在動脈粥樣硬化斑塊。（4）由經(jīng)過規(guī)范化培訓的醫(yī)師應用DM Scan進行皮膚AGEs熒光值檢測，受試者將左臂置于測量儀上，測試部位避開瘢痕、苔蘚樣硬化和畸形皮膚，避免涂抹護膚品及防曬霜，自動測量3次后取平均值。

1.3 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)整理采用Excel 2010軟件，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0軟件。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以（x± s）描述，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（第1四分位數(shù)，第3四分位數(shù)）〔M（P25，P75）〕描述，分類變量以頻數(shù)（頻率）描述。非正態(tài)連續(xù)變量兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；分類變量組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析頸動脈粥樣硬化斑塊的影響因素。性別構(gòu)成比差異較大進行了Z標準化處理后納入回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本特征 本研究納入6 055例受試者，中位年齡62（58，66）歲；其中男2 068例（34.15%），女 3 987例（65.85%）； 中 位 BMI為 25.1（23.1，27.3）kg/m2；吸煙1 210例（19.98%）；糖尿病 1 794例（29.63%）；高血壓2 309例（38.13%）；脂代謝紊亂3 460例（57.14%）；高尿酸血癥801例（13.23%）；腎功能不全25例（0.41%）。兩組年齡、性別、BMI、吸煙者占比、糖尿病患者占比、高血壓患者占比、脂代謝紊亂患者占比、高尿酸血癥患者占比、慢性腎功能不全患者占比比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2 953例（48.77%）受試者超聲發(fā)現(xiàn)存在頸動脈粥樣硬化斑塊，3 102例（51.23%）受試者無頸動脈粥樣硬化斑塊，頸動脈粥樣硬化斑塊組SAF測量值中位數(shù)為77.2（70.8，85.1）AU，高于無頸動脈粥樣硬化斑塊組SAF測量值中位數(shù)73.4（68.0，80.1）AU，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.001，見表 1）。

2.2 頸動脈粥樣硬化斑塊的影響因素的Logistic回歸分析 以頸動脈粥樣硬化斑塊為因變量（賦值：無頸動脈粥樣硬化斑塊=0，頸動脈粥樣硬化斑塊=1），以標準化性別、年齡、不同體型（BMI 18.5～23.9 kg/m2正常體型，BMI＜18.5 kg/m2消瘦體型，BMI 24.0～27.9 kg/m2超重體型，BMI≥28.0 kg/m2肥胖體型），是否吸煙，是否診斷糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、慢性腎功能不全等傳統(tǒng)心腦血管病變危險因素及SAF為自變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：女性、年齡、肥胖體型、吸煙、糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、SAF是頸動脈粥樣硬化斑塊的危險因素（P＜0.05，見表2）。

以SAF值的第25，50，75百分位值69.2、75.1、82.4 AU為界分為SAF低、中、高、明顯升高4組。以頸動脈粥樣硬化斑塊為因變量（賦值：無頸動脈粥樣硬化斑塊=0，頸動脈粥樣硬化斑塊=1），將SAF轉(zhuǎn)換為分類變量后，以標準化性別、年齡、BMI、是否吸煙，是否診斷糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、慢性腎功能不全等傳統(tǒng)心腦血管病變危險因素及SAF分組為自變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：女性、年齡、高BMI、吸煙、糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、明顯升高SAF影響頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生（P＜0.05，見表3）。

表1 頸動脈粥樣硬化斑塊和無頸動脈粥樣硬化斑塊受訪者特征比較Table 1 Characteristics of participants with and without carotid artery disease

表2 整體人群頸動脈粥樣硬化斑塊的影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression of the factors associated with carotid artery disease in all participants

因年齡、吸煙、血糖是影響SAF的主要因素［11-13］，分別在年齡＜60歲、年齡≥60歲、不吸煙、吸煙、非糖尿病、糖尿病人群中，以標準化性別、BMI、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、慢性腎功能不全為控制變量，以SAF分組為自變量，進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，在年齡＜60歲人群、吸煙人群中，SAF明顯升高較SAF低值人群患頸動脈粥樣硬化斑塊風險更高（P＜0.05，見表4）。

3 討論

SAF檢測法利用熒光AGEs的自發(fā)熒光特性，采用熒光測量儀對皮膚AGEs水平進行檢測，MEERWALDT等［14］研究表明，體外檢測的局部皮膚AGEs熒光水平與該處皮膚組織活檢AGEs水平高度相關(guān)。AGEs可以通過直接作用和受體介導途徑增加氧化應激和炎性反應，造成血管內(nèi)皮及基底膜的損傷，從而增加心腦血管疾病的發(fā)生率［15］。

在糖尿病人群中存在大血管病變者較無大血管病變者SAF值升高，SAF與最大頸動脈內(nèi)膜中膜厚度、動脈硬化程度相關(guān)［2，16-17］。JUJIC 等［18］分析Malm?飲食與癌癥心血管隊列的513例年齡偏大的受訪者，發(fā)現(xiàn)在老年人群中SAF與頸動脈粥樣硬化斑塊的體積呈明顯相關(guān)。MUKAI等［7］研究提示在慢性腎臟病人群中AGE與心血管事件明顯相關(guān)。少有研究關(guān)注在一般人群中AGEs與心腦血管疾病之間的關(guān)系，且既往研究人群樣本量有限。

目前國際上主要應用的針對白種人的皮膚熒光檢測 儀（Diagn Optics Technologies B.V.，Groningen，the Netherlands），而有色人種膚色會減弱紫外光的反射率，黑色素會吸收部分散射光，對有色人種SAF的檢測熒光儀需要經(jīng)過特殊校正，本研究應用我國安徽光學精密機械研究所自主研發(fā)的針對黃種人的皮膚AGEs熒光檢測儀 DM Scan進行了 SAF 檢測［9-10］。

本研究主要針對我國大樣本量的社區(qū)人群，觀察SAF與動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系。全部6 055例受試者中，2 953例發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化斑塊，3 102例無頸動脈粥樣硬化斑塊，存在頸動脈粥樣硬化斑塊受試者SAF測量值為77.2（70.8，85.1） AU，高于無頸動脈粥樣硬化斑塊受試者SAF測量值73.4（68.0，80.1）AU（P＜0.001），在校正標準化后性別、BMI、吸煙、血糖、血脂、血壓、腎功能等傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素后顯示SAF與頸動脈粥樣硬化斑塊獨立相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致［16-18］，但既往研究多在糖尿病及老年人群中進行，本研究為社區(qū)自然人群且年齡范圍涵蓋更廣，提示SAF在整體人群對于頸動脈粥樣硬化斑塊篩查有一定意義。本研究采用了安徽光學研究所研發(fā)專門針對國人的SAF監(jiān)測儀DM Scan，參考值針對國人進行了校正，與國際上主要應用的針對白種人皮膚的檢測儀存在明顯差異，因此根據(jù)SAF數(shù)值升高程度進行了分層，SAF＞82.4 AU 的人群比 SAF＜69.2 AU 的人群頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生風險明顯增高，且在＜60歲人群及吸煙人群中SAF明顯升高與頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生相關(guān)性更為明顯，甚至超過了血壓、血脂、血糖等傳統(tǒng)心腦血管病變危險因素。但本研究人群存在頸動脈粥樣硬化斑塊比例較其他研究明顯偏高，考慮與本研究人群年齡＞40歲及研究方法缺陷導致人群代表性有限相關(guān)。

表3 SAF轉(zhuǎn)換為分層變量后對整體人群頸動脈粥樣硬化斑塊的影響的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression of the factors associated with carotid artery disease in SAF quartile subgroups

表4 不同亞組中校正傳統(tǒng)心血管危險因素后SAF明顯升高對頸動脈粥樣硬化斑塊的預測價值Table 4 Predictive value of SAF for carotid artery disease in SAF quartile subgroups after adjusting for traditional cardiovascular risk factors

本研究存在局限性，選取了首鋼社區(qū)慢性病隨訪隊列于2018年9—12月參與隨訪的部分人群，存在代表性偏倚，不能充分代表社區(qū)自然人群，其中慢性病史為自我匯報存在報告偏倚，存在方法學局限性，進一步需要進行針對國人的前瞻性研究明確SAF在全科醫(yī)學診療中的價值。SAF作為一種無創(chuàng)、快捷、成本低的檢測方法，其在自然人群中對頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生明顯相關(guān)，在吸煙及相對年輕人群中價值更為明顯，在全科醫(yī)學診療中可能對于篩查心腦血管疾病高危人群有一定的應用價值。文獻報道吸煙、油炸食品攝入過多、久坐不動等不良的生活方式均會導致SAF檢測水平升高［11-12］，在全科醫(yī)學中對于慢性病生活方式干預指導有一定的意義。

作者貢獻：劉林進行文章構(gòu)思與設計、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫與修訂；張健、劉薇、黃有媛、賈佳、張洋、王貽坤、王安平、司莫奎進行數(shù)據(jù)收集、質(zhì)量控制；王淑玉、東黎光、高瑩負責方案設計、質(zhì)量控制；張俊清對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。