衛(wèi)旭東，王牧笛，段俊，鄭麗明，呂正梅

1. 安徽醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院組織胚胎學教研室，合肥 230032 2. 安徽醫(yī)科大學生命科學學院，合肥 230032 3. 中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院安徽光學精密機械研究所，中國科學院環(huán)境光學與技術重點實驗室，合肥 230031

隨著經(jīng)濟持續(xù)快速發(fā)展與城鎮(zhèn)化水平不斷提高，我國主要大氣污染物排放量已升至世界第一，遠超出大氣環(huán)境承載能力，導致以細顆粒物(fine particulate matter, PM2.5)為特征的區(qū)域性大氣污染問題突出，嚴重影響人民的身心健康[1]。根據(jù)最近的一篇全球疾病負擔報告，大氣細顆粒物污染被認為是全球范圍內(nèi)致死和致殘的主要風險因素之一[2]。流行病學和毒理學的大量研究證明，短期或長期暴露在PM2.5中會對機體造成損害，引起與呼吸系統(tǒng)[3]、心血管系統(tǒng)[4]、神經(jīng)系統(tǒng)[5]、免疫系統(tǒng)[6]以及生殖系統(tǒng)等相關的疾病。生殖系統(tǒng)作為健康生命體的重要組成部分，保證物種的延續(xù)和發(fā)展，本文在前人研究的基礎上，結合近年來國內(nèi)外關于PM2.5生殖毒性效應的研究現(xiàn)狀，重點探討PM2.5對人類和模型動物生殖系統(tǒng)的病理影響和毒性機制，并對現(xiàn)有研究熱點問題進行討論，旨在為探索PM2.5在生殖毒理學效應中的作用及其機制提供一定的參考。

1 流行病學研究(Epidemiological study)

隨著對PM2.5毒性研究的不斷深入，其生殖毒性逐漸受到廣泛關注。國內(nèi)外人群流行病學調(diào)查及毒理學實驗表明，PM2.5接觸可對男性、女性生殖和后代產(chǎn)生不利的影響，PM2.5對人體具有一定的生殖毒性。

1.1 PM2.5對男性生殖的影響

多項研究表明，PM2.5暴露對男性生殖具有一定的毒性作用。PM2.5暴露會導致精子質(zhì)量下降，主要表現(xiàn)為精子質(zhì)量、精子活力、精子數(shù)量和濃度的下降以及精子的形態(tài)學改變，PM2.5致男性生殖毒性的流行病學相關調(diào)查研究匯總于表1[7-14]。胡富宇等[7]發(fā)現(xiàn)PM2.5日均暴露濃度升高會導致精子密度下降、精子活率和活力不合格的風險增加。Guan等[8]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露濃度與精子密度、精子數(shù)量和精子活力之間呈負相關。Santi等[9]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露濃度與精子活力和異常形態(tài)呈負相關。Lao等[10]分析了取精前2年內(nèi)PM2.5暴露對精子質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)2年內(nèi)PM2.5暴露濃度和精子形態(tài)水平下降存在相關性。吳黎等[11]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露濃度與精子活力之間存在線性關聯(lián)，呈顯著下降趨勢。Radwan等[12]發(fā)現(xiàn)PM2.5污染有可能會導致性別比例發(fā)生變化。

表1 PM2.5致男性生殖毒性的流行病學調(diào)查Table 1 Epidemiological investigations of PM2.5-induced male reproductive toxicity

1.2 PM2.5對女性妊娠的影響

大量研究表明，PM2.5暴露對女性的生殖毒性主要表現(xiàn)為孕婦自然流產(chǎn)、胎兒生長受限、早產(chǎn)、死產(chǎn)和出生缺陷的發(fā)生率增高，PM2.5致女性生殖毒性的流行病學調(diào)查相關研究匯總于表2[15-30]。Yang等[15]發(fā)現(xiàn)孕婦在妊娠期間接觸PM2.5會顯著增加出現(xiàn)死產(chǎn)的風險。Green等[16]計算了死胎率與在妊娠期間PM2.5暴露濃度的關系，發(fā)現(xiàn)PM2.5與死產(chǎn)發(fā)生有關。Arroyo等[17]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露濃度與早產(chǎn)風險增加呈正相關。Liu等[18]發(fā)現(xiàn)懷孕第12～20周之間的PM2.5平均暴露濃度與早產(chǎn)發(fā)生風險呈正相關。但Stieb等[19]和Melody等[20]等的研究表明，妊娠期間的PM2.5暴露未增加早產(chǎn)發(fā)生風險，并且不影響胎兒發(fā)育，結果差異的產(chǎn)生可能因研究對象的選取方式、暴露水平和暴露評估方法等因素不同所導致。

表2 PM2.5致女性生殖毒性的流行病學調(diào)查Table 2 Epidemiological investigations of PM2.5-induced female reproductive toxicity

Liang等[21]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露會造成新生兒的出生體質(zhì)量偏低。新生兒先天性畸形的研究顯示，懷孕母親在妊娠期暴露于高濃度PM2.5環(huán)境可導致新生兒主動脈縮窄、主動脈弓斷離和全肺靜脈回流異常等先天性心臟疾病的發(fā)生風險增加[22-23]。Saenen等[24]發(fā)現(xiàn)懷孕早期PM2.5平均暴露濃度升高會導致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷。潘曉等[25]通過染毒實驗發(fā)現(xiàn)，高濃度PM2.5暴露會明顯降低人卵巢顆粒細胞活性、減少激素分泌，阻礙女性生殖系統(tǒng)發(fā)育，并對胎兒的生長帶來危害。

2 動物實驗(Animal experimentation)

2.1 哺乳動物實驗

除流行病學研究外，大量動物實驗表明PM2.5暴露會對生物生殖系統(tǒng)造成不良影響。PM2.5對哺乳動物的生殖毒性集中體現(xiàn)在對生殖細胞的影響、生殖器的破壞、性激素的抑制，以及對后代的影響。對不同暴露條件下PM2.5對哺乳動物生殖系統(tǒng)毒性影響的研究結果匯總于表3。

2.1.1 PM2.5對雄性生殖的影響

周逢海等[31]發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露會導致雄性小鼠睪丸組織出現(xiàn)炎癥反應，精子濃度降低，交配實驗中雌鼠受孕率明顯降低。Yang等[32]發(fā)現(xiàn)小鼠暴露于高濃度PM2.5后精子濃度和活性下降，異常精子形態(tài)比例增加，并影響雄性內(nèi)分泌，進而影響生殖。Qiu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5通過抑制下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸影響雄性生殖，還使卵泡刺激素的靶基因在睪丸中的表達降低。嚴超等[34]發(fā)現(xiàn)PM2.5可以通過破壞大鼠的血睪屏障完整性，使有毒有害物質(zhì)進入生精小管損傷生精細胞，影響精子質(zhì)量。

2.1.2 PM2.5對雌性生殖的影響

Liao等[35]發(fā)現(xiàn)PM2.5促使雌性小鼠卵巢細胞凋亡，降低了卵巢的儲備能力，從而降低雌性鼠的生殖潛力。張豐泉等[36]研究發(fā)現(xiàn)PM2.5能夠明顯降低雌鼠妊娠前后血清中雌二醇、孕酮和絨毛膜促性腺激素等對于卵泡的發(fā)育與排卵有非常重要作用的激素含量，影響雌鼠體內(nèi)內(nèi)分泌激素的分泌水平，進而影響雌鼠的生殖系統(tǒng)。此外，PM2.5能夠促使子宮組織中炎性因子的釋放，能夠誘發(fā)大鼠的子宮炎癥反應，造成子宮組織損傷[37]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)PM2.5對子宮的損傷作用可能與細胞凋亡有關，經(jīng)過PM2.5短期暴露后大鼠子宮組織形態(tài)發(fā)生改變，證明了PM2.5毒性機制可能與PERK-eIF2α-CHOP信號通路介導的子宮組織發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應有關，進而使子宮組織發(fā)生細胞凋亡[38]。

2.1.3 PM2.5對哺乳動物后代的影響

PM2.5暴露同樣會導致子代的發(fā)育毒性。一些研究表明，空氣污染能夠影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，胚胎期母體長期暴露于PM2.5中可導致子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育出現(xiàn)異常。李久存等[39]發(fā)現(xiàn)在妊娠期和哺乳期暴露于大氣顆粒物中的雌鼠所產(chǎn)仔鼠海馬體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量減少，其主要表現(xiàn)為記憶和學習能力的下降。Klocke等[40-41]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期間小鼠暴露于PM2.5會導致子代胼胝體少突膠質(zhì)細胞加快成熟，并使總少突膠質(zhì)細胞的數(shù)量減少。在神經(jīng)炎癥方面，王婷婷等[42]研究發(fā)現(xiàn)，7～8周齡小鼠在妊娠期暴露于PM2.5環(huán)境中，會導致子代小鼠腦中釋放高水平的炎癥因子和細胞毒性物質(zhì)，對神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴重損傷。Ren等[43]的研究表明，經(jīng)PM2.5暴露后的成年雄性子代精子濃度和精子活力下降，精子畸形率增加，以自噬的形式影響成年雄性小鼠睪丸組織。鄭昕蕊等[44]觀察到PM2.5暴露使新生子代鼠心、肝、脾、肺和腎組織結構受損，各主要器官細胞的超微結構發(fā)生不同程度的細胞核周間隙增寬、自噬體增多、線粒體嵴模糊和斷裂等變化。鞏艷等[45]發(fā)現(xiàn)新生小鼠肝臟蛋白表達量出現(xiàn)異常，表明PM2.5妊娠期暴露可通過抑制胚胎肝臟細胞的增殖并促進其發(fā)生細胞凋亡，對子代小鼠肝臟發(fā)育產(chǎn)生影響。林彬彬[46]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠母體妊娠期滴注暴露于3.68 μg·μL-1PM2.5，子代大鼠出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥細胞浸潤、腎小管上皮細胞壞死，尿液中蛋白量升高等病理學變化。湯雯婷等[47]對妊娠期暴露于PM2.5的大鼠研究發(fā)現(xiàn)，仔鼠肺泡數(shù)和肺泡等效面積均減小、肺泡間隔等效厚度增大，引起肺功能下降。de Barros Mendes Lopes等[48]的研究證明了在出生前和出生后早期暴露于PM2.5會導致肺泡數(shù)量減少，肺泡空間增大，肺彈性增加。洪新如等[49]研究發(fā)現(xiàn)母體PM2.5暴露可影響子代免疫系統(tǒng)的發(fā)育，導致子代免疫功能相關指標發(fā)生改變。

2.2 其他動物實驗

除小鼠這些哺乳動物以外，斑馬魚和線蟲等因結構簡單也經(jīng)常被用于生殖毒性研究，在表4中匯總了近年來有關PM2.5對斑馬魚和秀麗隱桿線蟲生殖毒性的研究。

表3 PM2.5致哺乳動物生殖毒性研究Table 3 Mammalian studies on PM2.5-induced reproductive toxicity

Rhee等[50]研究發(fā)現(xiàn)，隨著PM2.5濃度的增加，孵化出的斑馬魚出現(xiàn)心動過緩、毛細胞數(shù)量下降的現(xiàn)象，其中心動過緩和暴露濃度呈正相關。吳德生等[51]發(fā)現(xiàn)斑馬魚胚胎孵化率隨PM2.5劑量增加而降低的趨勢，這是因為PM2.5造成了斑馬魚胚胎組織的氧化損傷和遺傳基因的改變[52]。Zhang等[53]發(fā)現(xiàn)斑馬魚幼仔炎癥相關基因的表達增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和細胞自噬通路顯著增加，這些變化使得斑馬魚幼仔的死亡率和畸形率增加。

王云彪等[54]發(fā)現(xiàn)PM2.5可能導致線蟲生殖系統(tǒng)功能異常，但PM2.5對卵的孵化率沒有影響。Sun等[55]和Zhao等[56]均發(fā)現(xiàn)，對線蟲進行高濃度PM2.5急性暴露或中低濃度PM2.5長期暴露均會導致后代數(shù)量顯著減少。Wang等[57]用柴油機尾氣顆粒物(DPM，一種重要PM2.5組分)對線蟲進行了連續(xù)世代暴露，DPM顯著增加了F0代生殖細胞的凋亡，DPM顯著減少了F2代后代數(shù)目，表明PM2.5不僅能影響親代的繁殖能力，甚至會對子代及后續(xù)世代產(chǎn)生影響；并通過一系列線蟲缺陷型品系的暴露實驗，發(fā)現(xiàn)DPM的不良影響在長期多代暴露后，仍有明顯影響，這是通過影響DNA損傷檢驗點基因的表達來產(chǎn)生的。

表4 PM2.5致其他動物生殖毒性研究Table 4 Other animal studies on PM2.5-induced reproductive toxicity

3 機制研究(Mechanism study)

PM2.5化學組分復雜，包括碳質(zhì)組分、無機組分、有機組分和生物組分等，且因地域因素、氣象因素和季節(jié)不同而存在很大差異，目前PM2.5的生殖毒性作用機制尚未完全掌握，近年來國內(nèi)外PM2.5生殖毒性機制研究主要集中在以下幾點。

3.1 PM2.5不同化學組分對生殖的影響

PM2.5是多種無機和有機成分的混合物，其健康影響可能因其成分和來源的不同而不同。Ebisu和Bell[58]的研究表明，在PM2.5化學成分中，不同成分對胎兒發(fā)育的影響效果有一定差異，鋅、鎳、鈦、釩、有機碳、硝酸鹽和元素碳這些與出生體質(zhì)量呈明顯的負相關。鋅暴露量每增加10 mg·min-1出生體質(zhì)量下降7.5 g，鈦暴露量每增加10 mg·min-1，低出生體質(zhì)量(LBW)風險增加15.9%[59]，這可能表明它們的毒性作用大于其他成分。Bell等[60]調(diào)查了PM2.5的質(zhì)量、成分和來源與足月新生兒的出生體質(zhì)量的關系，發(fā)現(xiàn)有下列元素影響新生兒的出生體質(zhì)量，鋅(LBW風險增加12%)、元素碳(LBW風險增加13%)、硅(LBW風險增加10%)、鋁(LBW風險增加11%)、釩(LBW風險增加8%)和鎳(LBW風險增加11%)，其中，硅和鋁與道路粉塵相關，元素碳和鋅與汽車相關，釩和鎳與石油燃燒相關。PM2.5還會導致母親肺部炎癥，從而降低胎兒可獲得的氧氣水平，而胎盤炎癥也會損害氣體和營養(yǎng)交換。特別是PM2.5中的某些成分，如金屬和多環(huán)芳烴，可能會引起氧化應激，導致胎兒本身的DNA損傷。值得注意的是，金屬也可以在胎兒組織中積累，可能影響胎兒生長。

3.2 PM2.5誘導氧化應激

體外研究表明，PM2.5通過呼吸系統(tǒng)進入體內(nèi)，其表面大量附著的有機化合物被代謝激活成為親電反應代謝物，使得機體產(chǎn)生大量的活性氧自由基(ROS)，在生殖器官如睪丸和卵巢中也可以檢測到較多的ROS產(chǎn)生。線粒體通路是PM2.5引起細胞凋亡的主要途徑，過多的ROS刺激引起B(yǎng)H3-only蛋白激活，通過Bcl-2家族調(diào)控線粒體，使線粒體外膜滲透，導致細胞色素C釋放到胞質(zhì)中，與凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1結合，并聚集Caspase-9形成凋亡小體，進而裂解激活下游的凋亡調(diào)控蛋白Caspase-3，引起細胞凋亡[61]。

氧化應激對精子具有潛在的危害。人類精子對ROS特別敏感，過多的ROS可導致精子數(shù)量減少，精子質(zhì)量和活力下降。商學軍等[62]選擇具有正常生理功能的男性精子作為模型，發(fā)現(xiàn)在ROS的攻擊后精子膜中的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應，使精子膜失去完整性和流動性，對精子運動功能造成影響，最終使精子功能發(fā)生障礙導致男性不育。

正常情況下氧化反應為卵泡發(fā)育提供能量，卵泡液中的ROS主要來自于顆粒細胞[63]，但PM2.5會誘導機體產(chǎn)生過多的ROS導致細胞發(fā)生氧化應激，影響卵巢功能。潘曉等[25]研究PM2.5對人卵巢顆粒細胞氧化損傷時發(fā)現(xiàn)，隨著PM2.5濃度的升高人卵巢顆粒細胞上清液中丙二醛(MDA)含量、ROS含量升高，超氧化物歧化酶活性明顯下降，卵巢顆粒細胞的細胞活性下降，卵巢顆粒細胞氧化與抗氧化之間的平衡遭到破壞。

3.3 PM2.5導致炎癥反應

正常情況下，促炎因子和抗炎因子屬于相互拮抗的關系，炎癥過程中外界刺激使細胞或體液釋放產(chǎn)生促炎因子，伴隨著血管擴張通透性增加以及組織損傷，這時機體會產(chǎn)生抗炎因子來減輕炎癥反應，幫助機體修復，而PM2.5的刺激會導致機體中一系列炎癥相關因子的水平增高，使兩者的平衡被打破，機體會出現(xiàn)自我損傷或免疫低下等癥狀。張豐泉等[37]發(fā)現(xiàn)暴露在PM2.5中雌性大鼠的促炎因子TNFα、IL-1β和IL-6表達水平顯著升高，但抗炎因子不足以完全抵消PM2.5所產(chǎn)生的炎癥因子，從而發(fā)生炎癥反應造成子宮組織損傷。De Melo等[64]對懷孕的大鼠進行暴露處理，發(fā)現(xiàn)大鼠在懷孕期間胎盤中胎兒IL-4含量升高，表明PM2.5的接觸使大鼠產(chǎn)生了胎盤炎癥反應。Zhou等[65]的研究表明，PM2.5暴露明顯導致睪丸DNA損傷和組織病理學改變，小鼠精子密度顯著降低。PM2.5暴露顯著增加NACHT、LRR和PYD域含蛋白3(NALP3)炎性小體主要成分的表達，同時在睪丸中靶向FOXO1的miR-183/96/182表達增加。其分子機制依賴于NALP3炎性小體的激活以及靶向睪丸FOXO1的miR-183/96/182表達的增加。黃佳偉等[66]和鄒楊等[67]發(fā)現(xiàn)PM2.5促進金黃色葡萄球菌肺炎和支氣管上皮細胞炎癥，PM2.5誘導炎癥反應是通過激活細胞內(nèi)核因子NF-κB信號通路，促使TNF-α、IL-6等促炎因子表達與釋放增加，導致炎癥反應。

3.4 PM2.5誘導DNA損傷

研究顯示，PM2.5中的某些成分具有基因毒性和致突變作用，其中，多環(huán)芳烴(PAHs)、金屬成分和硝基化合物被認為是PM2.5攜帶的主要致癌物質(zhì)。通過DNA加合物的形成誘導核酸鏈斷裂、堿基錯配、插入或缺失、嘧啶聯(lián)合、交聯(lián)和甲基化等，從而導致DNA的損傷[68]。苯并[b]熒蒽、苯并[k]熒蒽等PAHs可在體內(nèi)轉化為二氫二醇環(huán)氧苯并芘(BPDE)并與DNA共價結合成BPDE-DNA加合物，PM2.5中的一些金屬成分也可引起DNA加合物的形成，例如Fe2+介導形成的8-OHdG加合物[68]等，這些加合物能夠造成DNA的損傷，并誘導基因突變，最終可能帶來細胞癌變[69]。Topinka等[70]的研究表明，PM2.5會導致大量的DNA加合物產(chǎn)生以及氧化性DNA損傷。這2種作用都通過微粒體細胞色素P-450酶的代謝激活而增強，且c-PAHs對這2種作用有顯著影響。張琳等[71]采用氣管滴注對雄性大鼠進行用不同劑量的PM2.5染毒，并對睪丸組織細胞周期及核DNA量進行檢測，發(fā)現(xiàn)大鼠睪丸二倍體細胞數(shù)顯著減少，S期細胞數(shù)量減少。

3.5 PM2.5導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

PM2.5可以導致生殖細胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress, ERS)是細胞和組織損傷的重要機制之一。其主要作用途徑為未折疊蛋白反應(UPR)，可促進蛋白正確折疊，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復穩(wěn)態(tài)，有利于細胞的正常存活。然而，當UPR持續(xù)時間過長或強度過高時，細胞便會啟動凋亡程序[72]。

Liu等[73]發(fā)現(xiàn)大鼠在PM2.5暴露后，精子的存活率以及活性顯著降低，畸形率明顯升高，曲細精管出現(xiàn)輕微的壞死、萎縮變形和中度出血；附睪中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP78 mRNA表達水平明顯上升，是對照組的4倍，在進行蛋白水平檢測后，發(fā)現(xiàn)大鼠睪丸中ERS的標志蛋白GRP78蛋白、X-盒結合蛋白-1、CHOP蛋白和Caspase-12蛋白表達水平升高。張豐泉等[38]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露后大鼠子宮組織出現(xiàn)損傷，大鼠子宮組織細胞的凋亡率升高，免疫印跡(WB)法檢測子宮ERS相關蛋白發(fā)現(xiàn)GRP78、PERK、eIF2α和CHOP蛋白表達水平均明顯升高，證明了ERS在PM2.5生殖毒性中的作用。

3.6 PM2.5對血睪屏障完整性的破壞

生精小管與相鄰的精細管支持細胞之間通過細胞連接形成的一種特殊結構，即血睪屏障(blood testis barrier, BTB)，血睪屏障能夠提供健康環(huán)境，使有毒有害物質(zhì)不能進入生精小管，從而使精子得以正常形成，對精子的產(chǎn)生具有重要意義。嚴超等[34]和Cao等[74]前后進行了多次實驗，對大鼠進行了PM2.5暴露處理，檢測精子質(zhì)量、附睪形態(tài)及睪丸組織表達和BTB連接蛋白表達等指標，發(fā)現(xiàn)PM2.5升高了大鼠睪丸ROS水平，導致Sertoli細胞氧化損傷，促進其發(fā)生細胞凋亡，從而破壞BTB的完整性；另外，PM2.5暴露使BTB連接蛋白表達水平均明顯下降，生精微環(huán)境保護缺失，精子產(chǎn)生中斷，導致精子質(zhì)量變差。Liu等[75]探究PM2.5對Sertoli細胞的細胞毒性，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露后，細胞內(nèi)ROS增多，細胞凋亡增加，BTB相關蛋白的表達明顯減少，纖維形肌動蛋白完全無序，表明BTB受到了損傷；PM2.5還會引起Sertoli細胞的細胞凋亡和血睪丸屏障的損傷，導致男性精子發(fā)生功能障礙。Liu等[76]研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可通過TGF-β3-p38 MAPK通路抑制BTB相關蛋白的表達，PM2.5會通過影響睪丸激素對BTB造成損害，檢測發(fā)現(xiàn)血清總睪酮和促黃體生成素濃度降低，并且其靶基因的mRNA表達也出現(xiàn)下降，性激素的生成與接受都受到阻礙使BTB出現(xiàn)損傷，并直接導致精子生成受損。

3.7 PM2.5對內(nèi)分泌的干擾

PM2.5成分復雜，包含PAHs等內(nèi)分泌干擾物[77]，其中睪丸是其重要靶點。睪酮在細胞黏附中起著重要的作用，使精細胞能夠在生精上皮細胞上附著，睪酮水平的降低導致了精原細胞在生精上皮細胞上的分離[78]。LH是由垂體前葉分泌的糖蛋白激素，直接作用于睪丸，刺激體細胞功能，支持精子形成。低LH濃度會導致精子生成受損[79]。在正常生理條件下，睪丸間質(zhì)部分在垂體分泌的LH的影響下產(chǎn)生睪丸激素[80]。當睪酮降低時，血清LH水平被睪酮水平負調(diào)控。Qiu等[33]在研究中發(fā)現(xiàn)暴露于環(huán)境濃度的PM2.5顯著降低了循環(huán)睪酮和促黃體生成素靶基因P450scc、17bHSD和StAR的mRNA表達，表明PM2.5會通過內(nèi)分泌干擾對生物造成生殖毒性。

PM2.5通過氧化損傷直接導致卵巢顆粒細胞的損害并抑制性激素的分泌[25]。長期暴露于PM2.5可顯著降低雌二醇(E2)、孕酮(PROG)、絨毛膜促性腺激素(CG)、黃體生成素(LH)和促卵泡生成素(FSH)等激素水平[36]。Qiu等[33]的研究證明了PM2.5會對機體HPG軸產(chǎn)生影響，暴露在PM2.5中的雄鼠腦垂體激素FSH(HPG軸的一個關鍵組成部分)的循環(huán)和睪丸水平明顯降低，還伴隨著促炎細胞因子TNFα和抗炎因子IL-1b在下丘腦中表達的增加，表明PM2.5暴露可通過局部炎癥抑制下丘腦功能，降低了GnRH的下丘腦表達，從而抑制HPG軸。因此PM2.5被認為是一種內(nèi)分泌干擾物。

4 總結與展望(Summary and forecast)

在世界范圍內(nèi)，PM2.5污染仍然是威脅人類健康的重要問題。除了能引起嚴重的呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等相關的疾病以外，國內(nèi)外人群流行病學調(diào)查及動物實驗研究表明，PM2.5長期暴露對生殖系統(tǒng)及后代發(fā)育造成不利影響，PM2.5具有一定的生殖毒性，但目前關于PM2.5導致生殖毒性的作用機制研究仍不夠全面和深入，目前對于生殖的機制探究主要停留在氧化應激、炎癥反應、DNA損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等方面，其中，氧化應激被認為是PM2.5對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生一系列不良影響的核心機制，但對PM2.5生殖毒性的復雜信號通路的研究中仍存在較多空白。

對于研究對象的選擇，除了小鼠、大鼠這些傳統(tǒng)動物實驗外，秀麗隱桿線蟲、斑馬魚等結構簡單的模式生物以及體外培養(yǎng)細胞實驗也越來越多地用于探究PM2.5的毒性效應及機制，在今后的研究中，可以嘗試開展多種生物體相結合的方式來研究PM2.5的生殖毒性。

此外，目前PM2.5的來源、組分及致病機制復雜多樣，PM2.5的毒性作用主要取決于其化學成分，但是具體哪種成分發(fā)揮毒性效應是目前研究的熱點和難點，目前毒性研究多針對顆粒物的混合組分，因此在今后的研究中，對于單一組分的PM2.5生殖毒性的致病機理、損傷機制和復雜信號通路有待進一步探討，了解PM2.5的哪些化學成分對生殖毒性影響最大，制定統(tǒng)一的劑量響應指標及相關評價標準和體系，有助于為PM2.5的日常防護、政策制定和污染控制方面提供科學依據(jù)，最終減少PM2.5對公共健康產(chǎn)生的不良影響。