吳珊珊，楊 進(jìn)，胡小艷，周燕萍

(1.興文縣人民醫(yī)院，四川 宜賓 644400；2.宜賓市第二人民醫(yī)院，四川 宜賓 644000)

美羅培南是常用于治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株的碳青霉烯類(lèi)藥物，治療過(guò)程中導(dǎo)致肝功能指標(biāo)ALT異常的幾率為5.2%[1]，通過(guò)分析15例美羅培南對(duì)肝功能損傷病例，探索發(fā)生機(jī)制、類(lèi)型、程度與轉(zhuǎn)歸情況，從而建立相應(yīng)的治療方案。

1 資料來(lái)源

1.1 一般資料

選擇我縣人民醫(yī)院與中醫(yī)醫(yī)院2015年1月-2020年4月使用美羅培南后發(fā)生肝功能異常的15份病例進(jìn)行分析。其中男性8例，女性7例；一歲以下患兒1例，35～64歲患者5例，大于等于65歲患者9例。運(yùn)用RUCAM[2]量化表，入選病例達(dá)到很可能有關(guān)以上評(píng)分11例，評(píng)分為可能的病例4例。誘發(fā)藥物為美羅培南，但排除具有心腦血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病，使用前肝功能異常與服用可能致肝功能損傷藥物的病例。

1.2 方法

分析15例美羅培南致肝功能損傷的臨床資料，對(duì)患者用藥前后肝功能ALT與堿性磷酸酶(ALP)指標(biāo)、不良反應(yīng)及處理、預(yù)后情況統(tǒng)計(jì)。

1.3 儀器及判定標(biāo)準(zhǔn)

貝克曼庫(kù)爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀；ALT與ALP正常取值范圍：5～40(U/L)，40～150(U/L)。

2 結(jié)果

2.1 用藥情況

15例患者在治療中都使用美羅培南，3例患者合并使用了其他抗菌藥物，分別為阿米卡星2例、慶大霉素1例；其他聯(lián)合藥物有蘭索拉唑、氨溴索、溴己新、多索茶堿等。所有分析病例感染診斷明確，且在治療前都進(jìn)行了痰液、尿液或者分泌物培養(yǎng)。根據(jù)藥物敏感性報(bào)告使用12例,3例培養(yǎng)結(jié)果陰性。都采用靜脈滴注的方式給藥，1例兒童使用劑量0.15g q8h；1例89歲患者使用劑量0.5g q8h；其余使用劑量1.0g q8h。

2.2 肝功能損傷分布情況

2.2.1肝功能損傷分型

根據(jù)藥物性肝損傷診治指南[3]，為更準(zhǔn)確地判斷藥物性肝損傷的臨床類(lèi)型及其演變過(guò)程，當(dāng)ALT≥3ULN，且R≥5時(shí)判定為肝細(xì)胞損傷型8例，占比53.33%，見(jiàn)表1；當(dāng)ALP≥2ULN，且R≥2時(shí)判定為膽汁淤積型1例，占比6.67%;當(dāng)ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2

表1 美羅培南使用前后ALT變化(肝細(xì)胞損傷型)

R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)。

表2 肝臟生化學(xué)檢查異常型使用前后情況

2.2.2肝功能異常發(fā)生時(shí)間情況

在排除保肝治療與停用美羅培南前，肝功能異常隨時(shí)間變化為：最早發(fā)現(xiàn)肝臟生化學(xué)檢查異常為使用后1天；最早發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞損傷為使用后2天;膽汁淤積型與混合型數(shù)據(jù)較少，存在個(gè)體化差異未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.2.3肝功能異常情況

發(fā)現(xiàn)肝臟生化學(xué)檢查異常為ALT最高53U/L,最低46U/L；發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型ALT最高560U/L，最低169U/L；發(fā)現(xiàn)膽汁淤積型ALT20U/L,ALP396U/L；發(fā)現(xiàn)混合型ALT219U/L,ALP306U/L。

2.3 轉(zhuǎn)歸

出現(xiàn)肝臟生化學(xué)檢查異常患者立即停用美羅培南，最早3天后復(fù)查肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)情況見(jiàn)表3；膽汁淤積型患者立即停藥并給予硫普羅寧護(hù)肝治療，20天后ALP恢復(fù)至正常水平?；旌闲拖仁褂昧蚱樟_寧保肝治療3天，肝功能指標(biāo)未見(jiàn)明顯下降，停用美羅培南，聯(lián)合多烯磷脂膽堿治療后9天，ALT降至79U/L，ALP降至60U/L。2例肝細(xì)胞損傷型停藥后選擇還原性谷胱甘肽平均護(hù)肝治療5天，ALT平均下降130U/L；3例選用甘草酸二胺平均護(hù)肝治療3天，復(fù)查ALT平均下降195U/L。

表3 肝細(xì)胞損傷型ALT恢復(fù)情況

3 結(jié)論

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委2018年《碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》，15例患者用藥基本合理且在治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。阿米卡星與慶大霉素說(shuō)明書(shū)雖有提示可能導(dǎo)致肝功能異常，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，故此類(lèi)病例綜合評(píng)分為可能，其他聯(lián)合用藥未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。所選病例治療后臨床癥狀都明顯好轉(zhuǎn)，使用前肝功能正常，使用后均出現(xiàn)異常，停藥后均能恢復(fù)正常。因此考慮為美羅培南相關(guān)性肝功能異常。

美羅培南作為繁殖期殺菌劑，主要由腎臟進(jìn)行排泄，膽總管排泄僅為2%。通過(guò)張紅等[4]對(duì)正?；颊吲c肝硬化患者的藥動(dòng)學(xué)的研究表明，美羅培南的半衰期、峰濃度、表觀分布容積等無(wú)差異，故筆者認(rèn)為美羅培南對(duì)肝功能的損傷無(wú)直接關(guān)系。肝臟是人體的主要解毒器官，其中的巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素具有解毒作用，但大量的內(nèi)毒素可導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥所致的肝損傷[5]。又有報(bào)道[6]稱(chēng)免疫性損傷主要系因藥物與機(jī)體結(jié)合形成新的抗原，在部分患者中引起過(guò)敏反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞受損。故筆者認(rèn)為美羅培南致肝功能異常的原因可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。膽汁淤積型與混合型患者具有膽結(jié)石病史，故膽囊結(jié)石可能是誘發(fā)肝功能損傷分型的因素。

急性藥物性肝功能損傷患者，臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性，肝臟超聲檢查多無(wú)明顯改變或僅有輕度腫大[3]，對(duì)于急性藥源性肝損傷在無(wú)相關(guān)表現(xiàn)前不常規(guī)推薦行肝臟超聲檢查。對(duì)比分析統(tǒng)計(jì)患者的病例，即使肝細(xì)胞損傷型ALT達(dá)到560U/L，R值為11.58時(shí)，肝臟超聲檢查仍提示無(wú)異常。因此，肝臟超聲檢查無(wú)法用于早期藥物性肝損傷的診斷。

美羅培南致肝功能異常以肝細(xì)胞損傷型為主且以3級(jí)以上重度肝損傷為主要實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)。臨床中可伴或不伴有惡心、厭食、右上腹疼痛、瘙癢等癥狀。因此，臨床治療過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注臨床癥狀，尤其對(duì)有高發(fā)因素如具有病毒性肝炎、酒精性肝炎、年齡較大等患者。

因治療過(guò)程中肝功能異常指標(biāo)監(jiān)測(cè)主要由血液生化進(jìn)行，而臨床治療過(guò)程中患者無(wú)異常時(shí)，一般不會(huì)短時(shí)間間隔復(fù)測(cè)，從而導(dǎo)致對(duì)發(fā)生時(shí)間無(wú)法準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)。本研究結(jié)果顯示使用美羅培南最早第2天即可發(fā)現(xiàn)肝功能損傷，證明了吳剛等[7]的研究觀點(diǎn)，體外的內(nèi)毒素可直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，且此效應(yīng)最早可發(fā)生在使用藥物16小時(shí)后。因此建議對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)的患者(肝炎、肝總管結(jié)石、休克、高齡等)在使用美羅培南治療后2～3天復(fù)查肝功能。

發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)，及時(shí)停用可疑藥物是主要治療方案，但貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病的加重。根據(jù)藥物性肝損傷診治指南[3]與周聊生等[8]的建議，當(dāng)伴發(fā)有疲勞及消化道癥狀等逐漸加重時(shí)，肝細(xì)胞損傷型可給予保肝藥物治療。因N-乙酰半胱氨酸可清除多種自由基，國(guó)際上對(duì)于重癥患者建議可盡早選用且療程大于3天。對(duì)于中輕癥患者，如需護(hù)肝，應(yīng)優(yōu)先選擇甘草酸制劑。因藥物性肝損主要為免疫損害,可優(yōu)先選擇具有抑制免疫又有抗炎作用的甘草酸制劑[9]。

“護(hù)肝”藥物的選擇宜適當(dāng)抑制免疫,同時(shí)由于目前無(wú)證據(jù)顯示多種保肝藥物聯(lián)合使用較單用使用對(duì)藥物性肝損傷有更好的治療效果，且增加藥物種類(lèi)反而加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)，因此不推薦多種保肝藥物聯(lián)用。