季易環(huán),王 軍,姚 惠

(1.皖南醫(yī)學(xué)院;2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院皮膚科,安徽 蕪湖 241001)

雄激素性脫發(fā)(androgenic alopecia,AGA)又稱早禿，是目前臨床上最為常見(jiàn)的脫發(fā)類型之一，現(xiàn)研究認(rèn)為男性AGA是一種與雄激素依賴有關(guān)的多基因遺傳病[1]，女性患者是否與雄激素依賴有關(guān)尚未明確；本病主要臨床表現(xiàn)為前額、頭頂部(男性型)或頭皮中央?yún)^(qū)(女性型)的毛發(fā)脫落，可伴有毛發(fā)細(xì)軟、密度減低或頭皮油膩等情況；皮膚鏡下可見(jiàn)毛干直徑差異>20%、毳毛增多、單位毛囊內(nèi)毛發(fā)數(shù)量減少、褐色毛周征、黃點(diǎn)征等[2]；病理特點(diǎn)主要為毛囊體積進(jìn)行性縮小。脫發(fā)會(huì)影響到患者的工作、生活等多方面，且易摧毀患者的自信心，以致其出現(xiàn)情緒低落、焦慮等行為[3]。目前臨床常用療法為藥物治療，但現(xiàn)有研究表明微針、激光等治療AGA也可取得顯著效果，本文旨在探討該病的治療進(jìn)展。

1 藥物治療

治療AGA的首選藥物有米諾地爾和非那雄胺片，單用米諾地爾可促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，但改善毛囊微小化的作用甚微；而非那雄胺促生發(fā)的同時(shí)又可逆轉(zhuǎn)毛囊小型化。臨床中常將以上兩種藥物與其他藥物聯(lián)合使用，以提高療效。

1.1 米諾地爾(1)外用制劑：米諾地爾是一種K+通道開(kāi)放劑,可舒張血管,增加皮膚血流量，具有促生發(fā)的作用，現(xiàn)常用制劑類型包括口服和外用兩種。外用治療AGA的為2%和5%的米諾地爾搽劑或5%米諾地爾酊劑，使用方法為每次局部使用1 mL(2%濃度含米諾地爾20 mg，5%濃度含米諾地爾50 mg)，每日2次，起效時(shí)間為12周，推薦療程為6個(gè)月～1年；多數(shù)患者使用后可見(jiàn)原脫發(fā)區(qū)新生毳毛增多。但有研究發(fā)現(xiàn)該藥外用時(shí)存在一些弊端，如會(huì)增加頭發(fā)油膩感，美容性能較差，且頭皮可能會(huì)出現(xiàn)紅斑、瘙癢、脫屑等過(guò)敏反應(yīng)；這一定程度上降低了患者的依從性[4]。此外，在治療前期，患者可能會(huì)暫時(shí)性脫發(fā)增多，出現(xiàn)焦慮情緒，且用藥方式不規(guī)范會(huì)導(dǎo)致藥物分布不均或未達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)濃度，以上情況均降低了米諾地爾的臨床療效。(2)口服制劑:口服小劑量米諾地爾在治療AGA中的應(yīng)用也日趨廣泛，RAMOS PM等[5]研究觀察了口服小劑量米諾地爾治療50名AGA患者的效果，研究使用劑量為0.25～0.5 mg，1次/d，治療4周后皮膚鏡下可見(jiàn)口服米諾地爾患者毛發(fā)密度增加了約12%，增量是外用米諾地爾的2倍，該研究認(rèn)為使用該療法至少要>6個(gè)月，才可有顯著穩(wěn)定的療效；該劑量最大程度上降低了多毛癥的副作用，且下肢水腫、血壓改變及心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)的概率也較低，需注意的是現(xiàn)階段尚不建議患有嚴(yán)重高血壓的脫發(fā)患者口服該藥[6]。在臨床中，往往在使用米諾地爾的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療AGA，如聯(lián)合非那雄胺片、螺內(nèi)酯、丹參酮、維生素B6或糖皮質(zhì)激素(如地塞米松磷酸鈉注射液)等藥物，可取得比單藥治療更好的臨床效果。

1.2 非那雄胺片(Finasteride)非那雄胺片是一種Ⅱ型5α還原酶抑制劑，可抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT)，顯著降低DHT水平，改善脫發(fā)情況；最佳劑量為每日口服1 mg，該劑量在人體內(nèi)的平均生物利用度為65%，連續(xù)服用1年后80%患者的療效顯著，早期患者使用效果更佳，且療效并不會(huì)隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)而降低；經(jīng)治療后肉眼和皮膚鏡下均可見(jiàn)頭發(fā)密度顯著增加。此藥用于治療AGA已有幾十余年，其安全性和有效性都廣為皮膚科專家所認(rèn)可；然而少數(shù)患者持續(xù)使用后會(huì)出現(xiàn)性欲減低、勃起功能障礙、陰囊敏感性喪失、體重增加(>2 kg)及皮膚干燥等副作用，稱之為非那雄胺綜合征；這些不良反應(yīng)會(huì)對(duì)患者的生活和心理造成較大影響；有的患者甚至在停藥之后副作用仍存在[7]；盡管非那雄胺療效佳，但多數(shù)年輕患者會(huì)因其副作用而不愿使用；再者，非那雄胺和米諾地爾均存在服藥周期長(zhǎng)，患者依從性弱等缺陷。

1.3 克拉司酮(Clascoterone)Clascoterone(可的松-17α-丙酸可的松)是一種雄激素抑制劑，主要通過(guò)與細(xì)胞中雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合對(duì)抗二氫睪酮(DHT ),研究發(fā)現(xiàn)克拉司酮與雄激素受體的結(jié)合比非那雄胺強(qiáng)，同時(shí)可拮抗皮脂腺細(xì)胞中雄激素依賴的脂質(zhì)和炎性細(xì)胞的形成，基于這些機(jī)制，該藥主要被用于治療包括AGA在內(nèi)的雄激素依賴性皮膚病[8]?，F(xiàn)已開(kāi)發(fā)出溶液(2%、5%、7.5%濃度)和乳膏(1%濃度)制劑。1%乳膏在痤瘡治療中效果顯著，且無(wú)明顯全身性副作用，表明克拉司酮僅具有局部而非全身性的抗雄激素作用，故推斷克拉司酮局部治療AGA可能是有效的。CARTWRIGHT M等人[9]研究觀察了344名AGA患者使用不同濃度克拉司酮溶液治療后的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用7.5%克拉司酮溶液治療每日2次，療程12個(gè)月，60%患者的脫發(fā)得到明顯改善，毛發(fā)密度顯著增加，且未見(jiàn)明顯副作用，少數(shù)患者局部皮膚會(huì)出現(xiàn)輕度過(guò)敏現(xiàn)象，停藥后可好轉(zhuǎn)。因此研究認(rèn)為克拉司酮在促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)方面具有與一線藥物同等功效，且不良反應(yīng)更少，這為治療AGA提供了新的治療希望。但現(xiàn)國(guó)內(nèi)關(guān)于此藥的研究證據(jù)尚不充分，需更多臨床研究驗(yàn)證。

2 納米技術(shù)

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)將米諾地爾通過(guò)納米途徑給藥(如納米脂質(zhì)載體、聚丙烯鈉制劑、聚合物納米顆粒、囊泡納米等)，或局部外用含有卵磷脂微粒的米諾地爾，可增加皮膚和毛囊中的藥物滯留量，提高療效的同時(shí)也減少了不良反應(yīng)[10]。局部外用非那雄胺也是近年研究熱點(diǎn)，國(guó)外發(fā)現(xiàn)一種以維生素E油、膽固醇和大豆卵磷脂等為原料制備的非那雄胺脂質(zhì)納米乳劑凝膠，治療AGA療效顯著；與以往制劑類型相比，該凝膠可有效減慢藥物在皮膚中的滲透速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且其酸堿度與皮膚的酸堿度接近，刺激性較小，具有較大的臨床實(shí)用性[11]。此外，也有研究表明缺鐵與脫發(fā)加劇有關(guān)，使用鐵納米作為載體除不僅可減少脫發(fā)，還會(huì)呈現(xiàn)出令人滿意的視覺(jué)特性，因?yàn)樯钌囊幻鏁?huì)幫助掩飾毛囊稀少的區(qū)域[12]。這些發(fā)現(xiàn)均表明納米制劑在治療脫發(fā)方面非常有前景。

3 物理治療

3.1 激光治療(1)低強(qiáng)度激光治療(Low-level laser light therapy，LLLT):也被稱為紅光療法、冷激光和軟激光，近年來(lái)，紅光被發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)血液循環(huán)、抗炎等多種生物學(xué)作用，在皮膚科中的應(yīng)用日益廣泛；目前關(guān)于LLLT治療AGA的機(jī)制眾多，可能與加速細(xì)胞有絲分裂，或通過(guò)減輕炎癥，誘導(dǎo)毛囊從休止期向生長(zhǎng)期過(guò)渡等相關(guān)。美國(guó)食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已于2017年批準(zhǔn)LLLT用于治療AGA，該療法為每周3次，每次治療15 min，常用波長(zhǎng)范圍為630～660 nm；分別于治療后第16周和24周評(píng)價(jià)效果，可觀察到患者末端毛發(fā)密度顯著增加，同時(shí)脫發(fā)減少，且療效無(wú)性別差異。研究認(rèn)為長(zhǎng)期療程(>20周)與短期療程(16～20周)對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)的影響無(wú)明顯差異，低治療頻率(<60 min/周)較高治療頻率(>60 min/周)更有效[13]。此外，LLLT還可作為輔助手段，增強(qiáng)一線藥物的療效，目前尚未發(fā)現(xiàn)該方法明顯的副作用，與藥物治療相比，其可保持頭皮的相對(duì)清潔，這也潛在提高了患者的依從性。但LLLT的治療間隔時(shí)間短、頻次多，一定程度上也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，該療法的最佳波長(zhǎng)、功率及最佳候選患者仍需更多研究來(lái)確定。(2)CO2激光：CO2點(diǎn)陣激光是治療脫發(fā)的常用方法，其治療機(jī)制可能與Wnt-10b信號(hào)通路和β-連環(huán)蛋白的上調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)使用每隔2周一次(共6次)的低能量、高密度的方案，治療4個(gè)月后評(píng)價(jià)效果，肉眼和皮膚鏡下頭發(fā)密度和毛發(fā)直徑均顯著增加，表明CO2激光療法可在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)不錯(cuò)的效果[14]。CO2激光的能量參數(shù)與其療效關(guān)系密切，常根據(jù)患者毛發(fā)密度或紅斑面積進(jìn)行設(shè)置。高能激光可能會(huì)破壞表皮，增加毛干斷裂數(shù)目；頻繁治療(>每周2次)可能會(huì)導(dǎo)致毛囊周圍纖維化。CO2激光也具備增強(qiáng)傳統(tǒng)藥物輸送，從而促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的特點(diǎn)。近幾年，有關(guān)激光療法的研究越來(lái)越多；盡管激光療法優(yōu)點(diǎn)顯著，但在臨床運(yùn)用中需對(duì)患者進(jìn)行全面的評(píng)估，各型激光的確切適應(yīng)患者尚未完全明確。1064 nm(Nd:YAG)激光和1540 nm激光等也在被嘗試用于治療AGA。

3.2 微針治療微針是一種新型的微創(chuàng)治療方法，主要通過(guò)細(xì)針刺穿角質(zhì)層，誘導(dǎo)脫發(fā)區(qū)膠原、新生血管和其他生長(zhǎng)因子的生成，促進(jìn)毛囊的生長(zhǎng)；有學(xué)者觀察了60名患者經(jīng)不同深度微針治療后的效果，受試患者每周2次進(jìn)行微針治療，療程12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的進(jìn)針深度其效果具有差異性，0.6 mm左右深度較1.2 mm效果更佳[15]；經(jīng)治療后，使用臨床影像學(xué)或皮膚鏡進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果示幾乎所有患者脫發(fā)較前減少、毛發(fā)密度增加、毛干直徑增大[16]，且尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同樣，通過(guò)微針給藥的方式，也可促進(jìn)一線藥物的滲透。雖然目前尚無(wú)證據(jù)表明微針療法優(yōu)于其他療法，其最佳深度也有待于探究，但微針療法在改善毛發(fā)生長(zhǎng)方面具有極大潛能。

3.3 富血小板血漿(Platelet-rich Plasma,PRP)富血小板血漿(PRP)是一種自體來(lái)源富含高濃度血小板和多種生長(zhǎng)因子的生物制品[17]，PRP治療AGA的機(jī)制僅得到部分闡明，可能與MAPK/ERK途徑等有關(guān)。PRP療法推薦注射頻次為每月3次或者每月1次，連續(xù)3個(gè)月，有研究對(duì)治療第1.5月和第3月的效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)60%患者毛發(fā)直徑和密度均較前增加，且原已充滿角栓的無(wú)功能毛囊也見(jiàn)新生毛發(fā)；注射完畢后再進(jìn)行3至6個(gè)月的維護(hù)期，可使療效更加穩(wěn)定。局部注射疼痛是其主要不良反應(yīng)，暫未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重副作用。PRP療法較藥物治療而言起效更快，輕度脫發(fā)患者反應(yīng)更佳。也有研究發(fā)現(xiàn)PRP中的血小板因子Ⅳ可能會(huì)上調(diào)雄激素受體信號(hào)、抑制毛囊的生長(zhǎng)[18]，這與PRP療法所追求的效果相違背，因此這一發(fā)現(xiàn)也為PRP在治療脫發(fā)方面的應(yīng)用和優(yōu)化提供新的思路。近年來(lái)，關(guān)于PRP療法的研究逐漸增多，其作用機(jī)制和臨床療效逐步被揭示，PRP除可誘導(dǎo)毛發(fā)再生外，在促進(jìn)組織修復(fù)、止血、結(jié)締組織重塑及血管化方面也具有重要作用，因此，該療法在關(guān)節(jié)骨科、內(nèi)分泌多學(xué)科領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越多。

4 手術(shù)治療

手術(shù)治療通常是指毛發(fā)移植術(shù)(Hair Transplantation,HT)，該方法常用于經(jīng)藥物、物理等治療后無(wú)效，或重度AGA毛囊萎縮的患者；常使用毛囊單位移植(Follicle Unit Transplantation，F(xiàn)UT)，臨床中常選取FUT供體的部位為枕葉區(qū)或左右頂葉等[19]，且供體部位需滿足>80個(gè)FUs/cm2，而<40個(gè)FUs/cm2時(shí)較少考慮；HT主要采用小供體-大受贈(zèng)區(qū)模式，因患者本身可用的供體單位是非常受限的，所以移植相對(duì)小數(shù)量的供體以獲得滿意的頭發(fā)密度是必要的?，F(xiàn)也有研究嘗試使用頭發(fā)、胡須、胸毛等進(jìn)行毛發(fā)移植，結(jié)果顯示在最初2個(gè)月內(nèi)，胡須成活率優(yōu)良，頭發(fā)次之；此研究表明非頭皮毛發(fā)可能會(huì)成為HT的良好供體來(lái)源。最新研究發(fā)現(xiàn)在尚未脫發(fā)時(shí)，在不影響外觀前提下從額部提取出毛囊，并采用玻璃化冷凍技術(shù)進(jìn)行保存；當(dāng)脫發(fā)進(jìn)展時(shí)，可用來(lái)進(jìn)行毛發(fā)移植，從而增加毛發(fā)密度。經(jīng)HT治療后多數(shù)患者可以見(jiàn)到非常滿意的效果，但也可伴隨一定的副作用，如頭皮腫脹、暫時(shí)性脫發(fā)增多、或頭皮敏感性受影響等[20]。此外，毛發(fā)移植往往花費(fèi)較高，因此非多數(shù)患者的第一選擇；植發(fā)現(xiàn)仍處于起步階段，還有巨大的優(yōu)化空間。

5 結(jié)論

此綜述主要闡述了近年來(lái)有關(guān)雄激素脫發(fā)的治療進(jìn)展，目前臨床首選治療方案仍為藥物治療。根據(jù)前期關(guān)于CO2點(diǎn)陣激光及納米技術(shù)在治療AGA方面的研究成果來(lái)看，前者較其他療法而言起效相對(duì)較快，受眾人群廣且副作用小；后者除可促進(jìn)生發(fā)外還有一定程度遮掩脫發(fā)區(qū)的效果，這兩種方案在臨床中具有較好的應(yīng)用前景；近年來(lái)毛發(fā)組織工程和干細(xì)胞在不斷被嘗試用于治療AGA，也有一定的療效及滿意度；但以上治療方案仍需更多中心、大量臨床數(shù)據(jù)的前瞻性研究，進(jìn)一步明確二者的有效性及可靠性?，F(xiàn)AGA發(fā)病年齡日趨年輕化，已困擾到各年齡階段人群；故在臨床中，皮膚科醫(yī)生應(yīng)依據(jù)個(gè)體化差異，對(duì)不同年齡段患者進(jìn)行全面評(píng)估，從而制定最優(yōu)治療方案。相信隨著醫(yī)療水平的不斷提高及科技的進(jìn)步，更加安全、高效療法出現(xiàn)指日可待。