李曉陵，劉曉慧，曹丹娜，王豐，曲冰*，姜曉旭，蔡麗娜，姚春麗，崔璇

作者單位：1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院CT磁共振科，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，哈爾濱 150040

血管性認(rèn)知障礙是目前臨床中老年群體常見的認(rèn)知障礙類疾病，其發(fā)病率在65歲以上患者中占比約為2.6%[1]，是僅次于阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)誘發(fā)老年性癡呆的病因。既往影像學(xué)表現(xiàn)中，腦白質(zhì)病變(white matter lesion，WML)被認(rèn)為是人體走向衰老的正?，F(xiàn)象，但近年來發(fā)現(xiàn)其與進(jìn)行性認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，WML患者患癡呆和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加了三倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍[2]。WML 為影像學(xué)中腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的主要診斷指征之一，與執(zhí)行功能下降及處理速度減慢[3]和工作記憶功能障礙有關(guān)[4]，WML 還可能對(duì)患者的語言流暢性產(chǎn)生影響[5]。通過調(diào)控引起WML 的血管有害因素，可以預(yù)防或減緩認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)[6]。因此，探討WML 同VCI 之間的內(nèi)在關(guān)系，對(duì)WML盡早診斷及干預(yù)可利于降低VCI 的進(jìn)展率。磁共振成像是診斷WML的有效手段，能夠直觀準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)WML的程度[7]，可以提示認(rèn)知障礙的特點(diǎn)，對(duì)CSVD 等早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，延緩及改善認(rèn)知障礙的發(fā)生[8]，并為相關(guān)研究提供輔助技術(shù)和方法。

1 WML與VCI的相關(guān)研究

WML是加拿大學(xué)者Hachinski在1987年最先提出，運(yùn)用磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)在腦室旁和半卵圓中心對(duì)稱出現(xiàn)的T2WI高信號(hào)影，人腦同行為、情緒、記憶和學(xué)習(xí)相關(guān)的認(rèn)知功能和大量神經(jīng)元與神經(jīng)纖維集中于側(cè)腦室周圍及半卵圓中心區(qū)域，這些區(qū)域與額葉也存在廣泛聯(lián)系，因此，WML可引起多種認(rèn)知功能障礙。CSVD 是WML 的主要病因，發(fā)病機(jī)制包括血腦屏障損傷、低灌注和彌漫性腦微血管病[9-10]。病理上WML 有脫髓鞘、膠質(zhì)增生、纖維和少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失[11]。腦室旁白質(zhì)多為投射纖維，腦室周圍存在三種邊緣環(huán)路分別與記憶、情緒和認(rèn)知功能有關(guān)，WML能夠損傷其邊緣環(huán)路及投射纖維且減慢神經(jīng)信號(hào)的處理和傳導(dǎo)速度[12]，進(jìn)而增加CSVD 發(fā)生VCI 的概率[13-14]。云強(qiáng)等[15]通過比較合并腦白質(zhì)疏松的CSVD 患者與健康組發(fā)現(xiàn)，受試組發(fā)生VCI 的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，WML 與認(rèn)知障礙之間存在顯著關(guān)聯(lián)性。不同解剖區(qū)域的白質(zhì)病變分別與認(rèn)知功能的不同亞區(qū)相關(guān)，室周WML 與精神運(yùn)動(dòng)速度呈負(fù)相關(guān)，皮層下WML與視覺記憶呈負(fù)相關(guān)[16]，CSVD皮質(zhì)下WML能夠破壞注意力執(zhí)行傳導(dǎo)通路，首先累及前額葉的執(zhí)行功能[17]，病變位于扣帶回、前縱束、額枕束等長(zhǎng)聯(lián)系纖維時(shí)更加明顯。WML的結(jié)構(gòu)改變與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal Cognitive Assessment scale，MoCA)評(píng)分之間的相關(guān)性尤為顯著[18]，這種結(jié)構(gòu)變化與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性對(duì)于理解WML 促進(jìn)VCI 發(fā)生的病理生理機(jī)制具有重要意義。

WML 的發(fā)生同小血管病的嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，其中小血管病患者認(rèn)知功能障礙的主要危險(xiǎn)因素是WML損傷程度[19]。統(tǒng)計(jì)結(jié)果[19]表明，WML 程度和認(rèn)知功能障礙程度存在正相關(guān)性，學(xué)者對(duì)WML 在認(rèn)知損害中的影響予以認(rèn)同[20]，并認(rèn)為WML是血管性癡呆患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素[21]，其初期便會(huì)影響認(rèn)知功能[22]。WML 與認(rèn)知功能間極為可能具有某種閾值效應(yīng)，在WML 達(dá)到一定程度才能引發(fā)臨床癥狀。WMLs 患者與MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)趨勢(shì)，即隨著WMLs 0～3 級(jí)逐級(jí)增加而遞增。延遲記憶、空間與執(zhí)行功能異?？捎赪MLs 2級(jí)開始出現(xiàn)，在WMLs 3 級(jí)時(shí)上述功能異常尤為顯著[23]。這可能與腦室周圍分布Livengston、Papez 環(huán)路的神經(jīng)纖維，中斷后將損傷邊緣系統(tǒng)功能有關(guān)。臨床試驗(yàn)可見，程度較重的WML患者主要表現(xiàn)出執(zhí)行功能/視覺結(jié)構(gòu)損傷，程度較輕的WML 患者則可見更為明顯的記憶、語言障礙[24]。另有研究者[25]通過招募未有大血管疾病的50～80 歲中重度WMLs 或4 個(gè)以上腔隙性梗死和認(rèn)知主訴患者，通過神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試得分分為有非癡呆性血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)的CSVD組和無VCIND的CSVD組，比較兩組的灰質(zhì)體積和分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值可見，伴有VCIND 的CSVD 患者的灰質(zhì)體積(gray matter volumes,GMV)，尤其是額葉皮質(zhì)、雙側(cè)距狀溝和梭狀回處GMV明顯減少。此外，有VCIND 的CSVD 患者FA 值低于無VCIND 的CSVD 患者。這一結(jié)果顯示皮質(zhì)萎縮與中重度WML 或腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)患者的認(rèn)知損害有關(guān)，提示CSVD 引發(fā)的血管性認(rèn)知損害中，皮質(zhì)萎縮可能繼發(fā)于白質(zhì)損害。曹月洲等[26]分析，符合MRI 表現(xiàn)的CSVD 患者WML 與LI 病灶和數(shù)量可知，認(rèn)知障礙組的LI 病灶總數(shù)和腦WML 分值顯著高于非認(rèn)知障礙組，同時(shí)MoCA 量表得分和WML 有關(guān)，LI 病灶總數(shù)與WML 均為預(yù)測(cè)MoCA 得分的因素，這些說明WML 與LI 的數(shù)目與部位同CSVD 患者認(rèn)知障礙具有關(guān)聯(lián)性。已有研究結(jié)果顯示，不同程度WML 患者腦組織代謝中的多個(gè)指標(biāo)存在差異[27]。如Wang 等[28]的研究結(jié)果顯示，隨著WML 病情加重，血清25-羥基維生素D水平偏低的患者比例增加，這些患者的MoCA總分，及量表中所包含的多數(shù)單項(xiàng)認(rèn)知評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)均明顯低于血清25-羥基維生素D 水平高的患者。類似的結(jié)果也可見于腦局部葡萄糖代謝中，患有重度WML 者雙側(cè)額葉、顳葉、頂葉皮質(zhì)及邊緣葉的局部葡萄糖代謝水平均顯著低于輕度WML 者[29]。將這些生化指標(biāo)與影像學(xué)指標(biāo)相結(jié)合，對(duì)WML 程度進(jìn)行更加精準(zhǔn)、多方面的評(píng)估，經(jīng)由分析患者WML 程度對(duì)患有血管性病變者進(jìn)行早期篩查，延緩其向VCI 發(fā)展進(jìn)程。目前CSVD 患者WML與VCI之間的關(guān)聯(lián)性仍存在爭(zhēng)議，現(xiàn)有理論不能對(duì)其進(jìn)行充分解釋，其深部機(jī)制仍需繼續(xù)深入有力論證。

2 WML與VCI的相關(guān)機(jī)制研究

對(duì)現(xiàn)有研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析可知，WML 與VCI 發(fā)生存在高度正相關(guān)性[30]，VCI 對(duì)WML 發(fā)生具有促進(jìn)作用，并與認(rèn)知功能相關(guān)[31]。所以，探討WML 引發(fā)VCI 的機(jī)制用于延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生及臨床治療意義重大，目前WML導(dǎo)致VCI機(jī)制尚未有明確結(jié)果，主要集中于腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)破壞及膽堿能系統(tǒng)破壞兩方面，以下將從這兩方面進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

2.1 腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)破壞

VCI 發(fā)生的組織病理學(xué)改變主要有小血管病變(small vessel disease，SVD)、大血管病變及低灌注，廣泛的腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)破壞是SVD 合并WML 的主要病理表現(xiàn)，其包括聯(lián)合、聯(lián)絡(luò)和投射纖維等的損傷，白質(zhì)完整性受損，從而影響腦區(qū)間信息傳遞，致使患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙。磁共振成像可以用以早期診斷腦白質(zhì)損傷相關(guān)性認(rèn)知障礙疾病[32]，擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)在探究VCI 患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)和纖維損傷中具有一定優(yōu)勢(shì)。有相關(guān)研究顯示，VCI 與AD 患者白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)損傷存在差異[33]，VCI患者較AD患者在除枕葉外全部白質(zhì)區(qū)域FA均下降，平均彌散率(mean diffusivity，MD)均升高現(xiàn)象。另有結(jié)果可見，同認(rèn)知正常組對(duì)比，VCI組在雙側(cè)額葉前部、側(cè)腦室前角和后角區(qū)、下額枕束、扣帶束區(qū)域FA 值明顯降低，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值明顯增高；左側(cè)上縱束、胼胝體膝部FA值減低，ADC 值增高[34]。類似研究運(yùn)用與年齡相關(guān)白質(zhì)改變?cè)u(píng)分(age related white matter changes，ARWMC)分析側(cè)腦室周圍WMH損傷程度關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)，ARWMC 得分隨著側(cè)腦室前角區(qū)及后角區(qū)FA值下降而出現(xiàn)增長(zhǎng)，隨著ADC 值升高而升高的現(xiàn)象[34]。輕度VCI 與VD 綜合征較正常對(duì)照組MD 均升高，F(xiàn)A 只在癡呆綜合征中下降[35]，可見白質(zhì)纖維破壞水平隨病程進(jìn)展所改變。

部分研究者認(rèn)為不同腦區(qū)WML 間的認(rèn)知功能也存在差異，皮質(zhì)下WML 會(huì)阻礙與額葉相連接纖維的信息傳導(dǎo)，影響形成和存儲(chǔ)記憶，腦室旁WML 降低精神處理速度，額葉WML 影響記憶、執(zhí)行及精神運(yùn)動(dòng)處理速度等[16-17]。另有研究者認(rèn)為認(rèn)知障礙和WML病變體積相關(guān)性更高，而與病變部位無關(guān)[36]。相關(guān)研究仍未有較為統(tǒng)一的結(jié)論，需后續(xù)研究者進(jìn)行細(xì)致深入鉆研以取得更具說服力的結(jié)果。

2.2 膽堿能系統(tǒng)破壞

膽堿能通路(cholinergic pathway，CP)損傷可能是影響WML 伴認(rèn)知障礙發(fā)生的重要影響因素。膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)并通過突觸形成復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行信息傳遞，與認(rèn)知、記憶等功能調(diào)節(jié)關(guān)系密切。膽堿能神經(jīng)分布于大腦特定的白質(zhì)區(qū)，從Meynert 基底核(nucleus basalis of Meynert，NbM)發(fā)出的大部分通向皮質(zhì)和杏仁核的膽堿能纖維是最易受SVD 影響的無髓鞘纖維所組成，控制SVD 致病因素能夠延緩WML 進(jìn)展及認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)。研究認(rèn)為基底前腦膽堿能環(huán)路是CP 中和認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)性極為緊密的環(huán)路，膽堿能認(rèn)知系統(tǒng)神經(jīng)元中分布于基底前腦膽堿能神經(jīng)元是膽堿能系統(tǒng)投射到大腦新皮層、海馬、杏仁核的主要核團(tuán)[37]，這些區(qū)域與記憶、感覺、情緒等功能聯(lián)系緊密，當(dāng)這些區(qū)域發(fā)生WML 后，CP 網(wǎng)絡(luò)連接紊亂，從而產(chǎn)生相應(yīng)認(rèn)知損害。膽堿能系統(tǒng)可以對(duì)調(diào)節(jié)腦血流速度產(chǎn)生確定影響，其功能紊亂能夠減少腦血流量，腦組織低灌注加劇WML 進(jìn)而使認(rèn)知功能障礙更為嚴(yán)重。

目前膽堿能系統(tǒng)損害與VCI 相關(guān)機(jī)制未有明確定論，但兩者之間的關(guān)聯(lián)性已被予以肯定。膽堿能系統(tǒng)的完整性在正常衰老和包括阿爾茲海默病和VCI 在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)知衰退中起著核心作用[38]。已有研究可見血管性癡呆(VaD)患者中存在AcH水平明顯下降[39]現(xiàn)象，并且膽堿能系統(tǒng)在慢性腦低灌注所致認(rèn)知功能障礙中起重要作用，可作為VaD 治療的有效靶點(diǎn)[40]。臨床試驗(yàn)對(duì)膽堿能藥物在VaD 患者潛在獲益可能進(jìn)行了證明，這些能夠側(cè)面說明膽堿能系統(tǒng)損傷與VCI 之間具有的關(guān)聯(lián)性。

3 小結(jié)與展望

MRI 技術(shù)出現(xiàn)至今，逐漸進(jìn)展為一種多模態(tài)成像技術(shù)，能夠從結(jié)構(gòu)、功能、代謝等多角度對(duì)組織進(jìn)行檢測(cè)。MRI 技術(shù)的發(fā)展使WML 在中老年人群中愈加易于發(fā)現(xiàn)，通過大量的臨床研究可見，WML 與VCI 間存在著緊密聯(lián)系。CSVD 是引起WML 的主要病因，WML 逐漸加重又可促使CSVD 進(jìn)展為VCI，兩者相互作用進(jìn)而加重患者病情，降低患者生存質(zhì)量。WML發(fā)生區(qū)域差異損傷不同的認(rèn)知領(lǐng)域，使臨床患者出現(xiàn)表現(xiàn)各異的認(rèn)知功能障礙，且WML 可能需積累到一定量后才會(huì)影響認(rèn)知障礙，兩者間呈正相關(guān)性?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，WML引起VCI的病理機(jī)制主要集中于腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)破壞及膽堿能通路損傷兩方面，腦白質(zhì)纖維完整性及膽堿能神經(jīng)環(huán)路損傷，信息傳遞出現(xiàn)阻礙，致使認(rèn)知功能障礙發(fā)生，但其具體作用機(jī)制尚不明確。目前研究成果角度較片面，對(duì)指導(dǎo)臨床治療作用局限，需后續(xù)研究者繼續(xù)深入探討。

VCI 是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，前期癥狀隱匿不易察覺，發(fā)病后期易進(jìn)展為VaD，對(duì)患者及家屬傷害巨大，所以前期有效診斷治療對(duì)延緩其發(fā)展意義重大。鑒于其日益增長(zhǎng)的健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，VCI 的預(yù)防和治療是臨床護(hù)理和研究需要優(yōu)先解決的關(guān)鍵事項(xiàng)。臨床證實(shí)WML與VCI 關(guān)系密切，探討相應(yīng)機(jī)制能夠?qū)χ委熕悸愤x擇提供幫助。目前絕大多數(shù)WML 通過影像學(xué)手段診斷，MRI 技術(shù)無創(chuàng)、高分辨率及多模態(tài)優(yōu)勢(shì)，能夠從功能及代謝等多角度[41-42]對(duì)WML 合并VCI 患者進(jìn)行全方位的診斷及機(jī)制研究，以期提高VCI檢出率并進(jìn)行精準(zhǔn)治療，能夠?yàn)闇p輕患者身心及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)做出貢獻(xiàn)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。