顧剛壽，崔淑娟，李成彪

(1.武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000；2.武威市涼州醫(yī)院，甘肅 武威 733000)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是正常B細(xì)胞在成熟過(guò)程的不同階段而發(fā)生惡性增殖的一種B細(xì)胞淋巴瘤，在我國(guó)占非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin’ s lymphoma，NHL)病例的30%～40%，發(fā)病率約為16.5/10萬(wàn)人，男性略高于女性[1]。盡管R-CHOP方案能夠改善DLBCL的預(yù)后，但約有1/3的患者復(fù)發(fā)或初始治療無(wú)效成為難治性DLBCL[2]。目前各大指南推薦對(duì)復(fù)發(fā)或難治性DLBCL給予二線方案化療，CR或PR且適合移植的患者應(yīng)該接受HD-SCT，對(duì)化療耐藥而復(fù)發(fā)或難治的患者應(yīng)評(píng)估后考慮采用臨床試驗(yàn)或者姑息治療[3]。本文介紹中藥聯(lián)合PD-1抑制劑成功逆轉(zhuǎn)的1例經(jīng)多線治療失敗的難治性DLBCL患者，報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者馬某，女，48歲，甘肅武威人，2019年1月因發(fā)熱伴頸部淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大5個(gè)月就診于甘肅省人民醫(yī)院，行頸部淋巴結(jié)切除活檢，經(jīng)北京高子芬教授會(huì)診診斷：DLBCL。免疫組化：CD3(小細(xì)胞+)，CD20(+)，CD30(散在+)，原位雜交結(jié)果EBV-EBER(+)。行PET-CT示：全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大(雙頸部、咽旁扁桃體、雙鎖骨區(qū)、雙腋窩、雙肺門(mén)及縱膈、腹膜后、盆腔、腹股溝)，脾臟腫大，以上均伴FDG代謝異常增高；雙側(cè)肱骨、骨盆及雙側(cè)股骨上段攝取FDG代謝增高，考慮惡性病變(淋巴瘤)。隨后患者多次就診于蘭州軍區(qū)總醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，診斷：非霍奇金淋巴瘤(Ⅳ期B EBV陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤)。先后在上述醫(yī)院應(yīng)用一線R-CHOPE方案化療，3個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)PD；二線R-DICE方案(1個(gè)周期后PD)、GEMOX方案(2個(gè)周期后PD)治療。后在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行EPOCH方案挽救化療1個(gè)周期(依托泊苷87 mg d1-4 96h連續(xù)輸注，長(zhǎng)春新堿0.7 mg d1-4 96h連續(xù)輸注，多柔比星17.5 mg d1-4 96h連續(xù)輸注，環(huán)磷酰胺 1 314 mg d5 靜滴，潑尼松片100 mg d1-5 口服；每21天為1個(gè)周期)，病情仍進(jìn)展，且出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，病情進(jìn)行性惡化。頸部、腋窩、縱膈、腹膜后、腹股溝等多處淋巴結(jié)進(jìn)行性增大，最大者長(zhǎng)徑50 mm。2019年7月5日患者就診于武威市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，來(lái)診時(shí)癥見(jiàn)：發(fā)熱，乏力納差，活動(dòng)后胸悶、氣短，腰膝酸軟，舌質(zhì)淡，苔白膩，脈沉細(xì)。患者多線化療均失敗，診斷為難治性非霍奇金淋巴瘤[4]?；颊呒韧?型糖尿病病史5年，皮下注射胰島素治療。

2 治療方案

經(jīng)與患者充分溝通并簽署知情同意書(shū)后應(yīng)用中醫(yī)藥聯(lián)合治療，具體方案為：特瑞普利單抗注射液(蘇州眾合生物醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180015，240 mg/瓶)240 mg/次，配置于100 mL生理鹽水中靜脈輸注，每2周1次。根據(jù)該患者臨床證候，中醫(yī)辨證為脾腎虧虛、痰毒內(nèi)結(jié)證，予二陳湯合消瘰丸加減，基礎(chǔ)處方：半夏10 g、陳皮10 g、茯苓10 g、甘草6 g、玄參15 g、牡蠣15 g、浙貝母15 g、夏枯草15 g、山慈菇10 g、皂角刺6 g、白芥子6 g、黃芪30 g、山萸肉30 g、太子參30 g、白術(shù)10 g、五味子6 g、莪術(shù)15 g?；颊咴谏鲜龌A(chǔ)方劑上加減變化，堅(jiān)持服用，每日1劑，水煎服，服藥6天停1天。每次治療前(每2周)檢測(cè)血常規(guī)、生化、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)記物等。每8周行增強(qiáng)CT或彩超評(píng)估治療效果。

3 結(jié)果

治療2個(gè)月后，患者病情明顯緩解，3個(gè)月后患者身體狀態(tài)從PS評(píng)分3～4分恢復(fù)到0分，經(jīng)PET-CT檢查全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)縮小超過(guò)60%，療效評(píng)價(jià)為部分緩解(PR)?；颊叩?次應(yīng)用特瑞普利單抗注射液治療時(shí)復(fù)查甲狀腺功能，提示TSH明顯高于正常范圍，T3、T4略低于正常范圍，無(wú)特殊臨床癥狀，診斷為繼發(fā)性甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素鈉片口服治療后甲狀腺功能恢復(fù)至正常?；颊吣壳耙崖?lián)合用藥1年余，多次復(fù)查病情穩(wěn)定，計(jì)劃用藥至2年時(shí)停藥觀察，目前患者可從事輕體力工作及正常社交。

4 討論

腫瘤免疫療法旨在增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原的反應(yīng)，被認(rèn)為是癌癥治療的有效方法。PD-1抑制劑最初被用于治療實(shí)體瘤，然而有大量證據(jù)表明其在許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中是有效的，包括NHL[5-6]。在NHL中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1通路異常激活[7]。已有臨床研究[8-9]觀察了PD-1/PD-L1抑制劑治療NHL的療效及安全性，結(jié)果表明PD-1抑制劑在治療原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤中取得突破性進(jìn)展，而在其他NHL中，PD-1抑制劑的療效不如預(yù)期，聯(lián)合治療可能使部分患者獲益。國(guó)外一項(xiàng)臨床研究[10]觀察了Nivolumab單藥治療11例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的療效，結(jié)果顯示雖耐受性良好，但療效不如預(yù)期，ORR和CR率分別為36%和18%。近期一項(xiàng)關(guān)于伊魯替尼聯(lián)合Nivolumab治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的研究結(jié)果表明，雖然藥物耐受性良好，但與歷史單藥伊魯替尼相比，Nivolumab的加入不能提高療效[11]。特瑞普利單抗(Toripalimab Injection)是我國(guó)自主研發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，靶點(diǎn)于PD-1，阻斷其與PD-L1的結(jié)合，減輕免疫抑制，使機(jī)體重新發(fā)揮抗腫瘤免疫功能而治療腫瘤。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為淋巴瘤的發(fā)生與脾肝腎密切相關(guān)，“痰”是其關(guān)鍵病理因素[12]。正虛是淋巴瘤發(fā)生之基礎(chǔ)，痰毒則是其進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵因素，故治“痰”是本病的重要治法。該病例給予的方劑是以二陳湯合消瘰丸加味，二陳湯和消瘰丸均為化痰散結(jié)法的代表方劑?！夺t(yī)方集解》曰：“治痰通用二陳”，二陳湯為治痰之代表方，其以半夏為君燥濕化痰，《本草從新》曰半夏為“治濕痰之主藥”。因痰濕阻滯氣機(jī)，故以辛溫苦燥之陳皮為臣，燥濕化痰，理氣行滯，半夏配陳皮，取“治痰先治氣，氣順則痰消”之意。茯苓滲濕健脾，以杜生痰之源，半夏配茯苓，亦取丹溪“燥濕滲濕則不生痰”之意。再加夏枯草、山慈菇、皂角刺、白芥子等助力化痰散結(jié)。消瘰丸專(zhuān)治瘰疬痰毒，具有化痰散結(jié)、清熱滋陰之功效。劉群英等[13]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，消瘰丸可通過(guò)對(duì)淋巴瘤PD-1/PD-L1信號(hào)通路的影響，調(diào)節(jié)和改善腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制，使T細(xì)胞重新發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞免疫作用而殺傷腫瘤細(xì)胞。

目前，暫無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑治療DLBCL的優(yōu)勢(shì)，但該病例在多個(gè)二線方案化療失敗后，運(yùn)用中醫(yī)藥聯(lián)合特瑞普利單抗進(jìn)行治療，取得了較滿(mǎn)意的治療效果。遺憾之處在于沒(méi)有在治療前檢測(cè)患者PD-1或PD-L1的表達(dá)情況，也無(wú)法從循證醫(yī)學(xué)角度說(shuō)明該患者取效的具體原因。但中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑為難治性非霍奇金淋巴瘤提供了一種新的治療選擇，期待更多的研究數(shù)據(jù)優(yōu)化中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑治療的適應(yīng)證和生物標(biāo)志物等，為中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑在血液腫瘤中的應(yīng)用提供更多依據(jù)。