肖亞楠 高傳玉

(鄭州大學人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院心臟中心，河南 鄭州 450003)

冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊的破裂或侵蝕，使血小板活化、聚集，導致急性冠脈綜合征(acute coronary artery，ACS)。支架置入過程會損傷血管內(nèi)皮細胞，使膠原纖維暴露激活血小板；同時，支架本身屬于異物，也會激活血小板導致血栓形成。因此，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后抗血小板治療對預防血栓事件至關(guān)重要[1]。2001年CURE研究[2]證實與單用阿司匹林相比，阿司匹林(73～325 mg)和氯吡格雷(負荷量：300 mg，維持量：75 mg)聯(lián)用可顯著降低非ST段抬高型ACS患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的風險(9.3% vs 11.4%，P<0.001)，開啟了雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)的新時代。2002年來自北美的CREDO研究[3]表明PCI術(shù)后使用阿司匹林和氯吡格雷(1年)與阿司匹林聯(lián)合安慰劑相比可顯著降低復合終點(死亡、心肌梗死和卒中)事件，奠定了長程雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)。

盡管當前歐洲[4]及國內(nèi)[5]指南均建議ACS患者接受DAPT至少12個月，以減少缺血事件。但先前已有研究表明，置入藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)后，延長氯吡格雷治療并未降低支架內(nèi)血栓和晚期臨床事件的風險[6]。同時，長程DAPT帶來的出血風險不容忽視。一項對PLATO研究的分析表明[7]，大出血會顯著增加ACS患者30 d內(nèi)全因死亡風險(HR9.28，95%CI7.50～11.48)；同時自發(fā)性出血會使30 d內(nèi)全因死亡風險明顯增加(HR14.59，95%CI11.14～19.11)，30 d后全因死亡風險也顯著增加(HR3.38，95%CI2.26～5.05)；一項針對APPRAISE-2、PLATO、TRACER和TRILOGY的觀察性研究[8]發(fā)現(xiàn)ACS后無論是否行PCI，出血事件均會顯著增加短期和長期的全因死亡率，而且出血事件和心肌梗死對全因死亡的風險影響類似(P=0.696)。因此，國內(nèi)外開展了一系列研究以探索PCI術(shù)后的最佳DAPT療程，希望在不增加缺血風險的基礎(chǔ)上，降低患者的出血風險，以達到最大的臨床凈獲益。

1 短程DAPT研究初現(xiàn)

考慮到與永久聚合物涂層DES相比，生物可降解聚合物涂層DES可于術(shù)后6個月內(nèi)完全降解，縮短了血管炎癥反應時間、加快了支架內(nèi)皮化速度，同時降低了晚期支架內(nèi)血栓風險。因此在2006年中國開展了CREATE研究[9]，以探索在使用DES-EXCEL(生物降解涂層雷帕霉素洗脫支架)的基礎(chǔ)上能否縮短雙聯(lián)抗血小板療程，同時不增加主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生率。

CREATE研究[9]是一項多中心、前瞻性的真實世界研究，研究共入組2 077例患者，主要為中國人群，入選患者全部應用了DES-EXCEL支架。對入組患者均推薦行阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷6個月的治療方案，研究的主要終點是MACE，其5年隨訪率為95.4%。在第5年，心源性死亡、非致命性心肌梗死、靶病變血管重建和總體MACE發(fā)生率分別為3.0%、1.5%、3.7%和7.4%。5年內(nèi)明確/可能的支架血栓形成率和1～5年內(nèi)明確的支架血栓形成率分別為1.1%和0.3%。在當時國內(nèi)外指南一致推薦ACS患者DAPT療程至少為12個月的背景下，CREATE研究[9]證明了在真實世界中無論患者基線特征如何，DES-EXCEL支架置入術(shù)后縮短DAPT療程(6個月)仍安全、有效。

2018年公布的GLOBE LEADERS研究[10]，是一項隨機、多中心、開放標簽的優(yōu)效性研究，共納入15 968例因穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)(46.8%)或ACS置入biolimus A9洗脫支架的患者。受試者以1∶1隨機分入試驗組(阿司匹林+替格瑞洛1個月，隨后23個月替格瑞洛單藥治療)和對照組(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛12個月，隨后阿司匹林12個月單藥治療)。研究的主要終點為2年的全因死亡和非致死性新發(fā)Q波心肌梗死，關(guān)鍵的次要安全性終點為出血學術(shù)研究聯(lián)合會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)3或5級出血。盡管試驗組與對照組主要終點和安全性終點均無統(tǒng)計學差異(3.81%vs 4.37%，P=0.073；2.04%vs 2.12%，P=0.77)，研究未得出陽性結(jié)果；但試驗組的主要終點有降低趨勢，證明了短程DAPT后替格瑞洛單藥治療的可行性，是一個非常有益的嘗試。

2 新型短程DAPT研究涌現(xiàn)

既往有關(guān)PCI后的短程DAPT研究，如EXCELLENT[11]、ISAR-SAFE[12]等，多是探索了短程DAPT后阿司匹林單藥治療的可行性。自GLOBE LEADERS研究[10]結(jié)果公布后，短程DAPT后P2Y12受體抑制劑單藥治療的新型抗血小板策略成為了血小板“降階治療”的新熱點，SMART-CHOICE[13]、STOP-DAPT2[14]及TWILIGHT[15]等一系列大型研究結(jié)果相繼公布，使短程DAPT策略越來越個體化、精準化。

來自韓國的SMART-CHOICE[13]是一項前瞻性、多中心、開放標簽的非劣效性研究，共納入2 993例研究對象(ACS占58%，SCAD占62%)，將其1∶1隨機分入試驗組(阿司匹林+1種P2Y12受體拮抗劑3個月，隨后P2Y12受體抑制劑單藥治療)和標準治療組(阿司匹林+1種P2Y12受體抑制劑至少12個月)，研究的主要終點是1年內(nèi)主要不良心腦血管事件(包括全因死亡、心肌梗死或卒中)；次要終點是全因死亡、心肌梗死、卒中和BARC 2或5級出血組成的復合終點。結(jié)果表明，單藥治療組主要終點事件發(fā)生率雖高于DAPT組(2.9%vs 2.5%，P=0.46)，但差異無統(tǒng)計學意義，同時達到了非劣效性檢驗標準(P=0.007)；同時單藥治療組的出血事件發(fā)生率明顯低于DAPT組(2.0%vs 3.4%，P=0.02)；事后分析表明兩組患者的凈不良臨床事件無顯著差異(4.5%vs 5.6%，P=0.20)。SMART-CHOICE研究[13]是第一個指出短程DAPT后P2Y12受體抑制劑單藥治療，可降低出血風險同時不增加缺血事件的大型隨機對照試驗，使短程DAPT后P2Y12受體抑制劑單藥治療的新型抗血小板策略得到了高度關(guān)注。

與SMART-CHOICE研究[13]幾乎同時公布的STOP-DAPT2研究[14]則更為大膽，探索了1個月DAPT后氯吡格雷單藥治療的可行性與安全性。STOP-DAPT2研究[14]是一項非劣性、多中心研究，研究對象是置入CoCr-EES支架的ACS或SCAD患者。研究共入組3 045例患者，在PCI術(shù)后即將其隨機(1∶1)分入試驗組(阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷1個月，隨后氯吡格雷單藥治療5年)和標準治療組(阿司匹林+氯吡格雷12個月，隨后阿司匹林單藥治療5年)，研究的主要終點為心血管及出血事件[心血管死亡、心肌梗死、確定的支架內(nèi)血栓、缺血或出血性卒中及心肌梗死溶栓試驗(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)大出血或小出血]組成的復合終點。主要的次級缺血性終點是心血管死亡、心肌梗死、確定的支架內(nèi)血栓、缺血或出血性卒中；主要的次級出血性終點是TIMI大出血或小出血。結(jié)果表明，試驗組和標準治療組主要終點事件發(fā)生率為2.4%vs 3.7%，非劣效性及優(yōu)效性P值均有統(tǒng)計學意義；氯吡格雷單藥治療組主要的次級缺血性終點發(fā)生率不劣于標準治療組；主要的次級出血性終點發(fā)生率顯著下降(1.96%vs 2.51%，P=0.004)，同時BARC 3或5級出血及全球梗死相關(guān)動脈開通策略中/重度出血也顯著減少。表明，對置入CoCr-EES支架的患者，與標準DAPT相比，給予短程DAPT(1個月)后氯吡格雷單藥治療，可達到臨床凈獲益，且這種獲益是由于出血事件減少而缺血事件未增加所驅(qū)動，為出血及缺血風險低?；颊叩目寡“逯委熖峁┝诵滤悸贰?/p>

但需注意的是SMART-CHOICE[13]和STOP-DAPT2[14]研究規(guī)模有限，同時僅針對低風險人群，因此氯吡格雷單藥治療對缺血性終點的影響并非結(jié)論性推斷。TWILIGHT研究[15]則克服了SMART-CHOICE[13]和STOP-DAPT2[14]研究的局限性，進一步擴大了研究規(guī)模，招募有高危缺血或出血風險的人群，同時使用了更為強效的P2Y12受體抑制劑。

TWILIGHT研究[15]共入組9 006例置入DES且至少合并1項臨床高危因素和1項血管造影特征高危因素的患者(臨床高缺血風險包括：年齡≥65歲、女性、肌鈣蛋白陽性的ACS、確診的血管性疾病、接受藥物治療或胰島素治療的糖尿病和慢性腎臟??；造影高缺血風險包括：多支血管病變冠心病、靶病變總支架長度>30 mm、血栓性靶病變、分叉病變所需支架數(shù)量≥2、阻塞性左主干或左前降支近端病變和需行旋切術(shù)治療的鈣化靶病變)。若患者在3個月DAPT(阿司匹林+替格瑞洛)后無大出血或缺血事件發(fā)生，則以雙盲方式1∶1隨機進入試驗組(替格瑞洛單藥治療)和對照組(阿司匹林+替格瑞洛)觀察12個月。研究的主要終點是隨機分組后12個月內(nèi)的BARC 2、3或5級出血事件；關(guān)鍵的次要終點由全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成。結(jié)果表明替格瑞洛單藥治療可使BARC 2、3或5級出血風險下降44%(P<0.001)；兩組關(guān)鍵次要終點事件發(fā)生率均為3.9%(P非劣效性<0.001)，表明3個月DAPT方案后替格瑞洛單藥治療可顯著降低高?；颊叩某鲅L險，同時不增加缺血風險。替格瑞洛單藥治療組確定或可能的支架內(nèi)血栓事件雖低于對照組，但在研究中僅發(fā)生24個此類事件，因此對替格瑞洛單藥治療在減少支架內(nèi)血栓事件方面療效是否不劣于對照組仍無法得出結(jié)論。TWILIGHT研究[15]的結(jié)果僅表明在3個月DAPT后未發(fā)生出血或缺血事件的人群中，替格瑞洛單藥治療可能帶來臨床獲益。隨后公布的幾項TWILIGHT亞組分析，如TWILIGHT-ACS[16]、TWILIGHT-COMPLEX[17]和TWILIGHT-DM[18]研究結(jié)果均與TWILIGHT主研究[15]結(jié)果一致，進一步證明了在不同研究對象中短程DAPT后替格瑞洛單藥治療的可行性。

TWILIGHT[15]和GLOBER LEASDERS[10]研究均探索了短程DAPT后替格瑞洛單藥治療的可行性，但有關(guān)替格瑞洛單藥治療在接受新一代DES的ACS患者中的臨床試驗仍為空白，TICO研究[19]則著眼于此，將研究對象聚焦于ACS患者。TICO研究[19]探索了置入超薄生物可吸收聚合物西羅莫司洗脫支架的ACS患者3個月DAPT后替格瑞洛單藥治療的可行性，需注意的是此研究排除了高出血風險人群。研究共入組3 056例PCI患者，并在入組后即進行1∶1隨機化分組。試驗組為阿司匹林和替格瑞洛聯(lián)合應用3個月后替格瑞洛單藥治療9個月；對照組為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療12個月。研究主要終點是凈不良臨床事件，定義為PCI術(shù)后12個月的大出血和不良心腦血管事件。主要的次級終點為大出血和主要不良心腦血管事件。結(jié)果表明，與對照組相比，試驗組的凈不良臨床事件降低了44%(P=0.01)，對主要終點進行亞組分析發(fā)現(xiàn)無論性別、有無合并癥(高血壓、糖尿病和慢性腎臟病)、體重指數(shù)(≥25或<25)、年齡(≥65歲或<65歲)、臨床表現(xiàn)(ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛)以及是否為多支病變，替格瑞洛單藥治療組臨床獲益均一致。試驗組TIMI大、小出血的風險明顯下降，而心源性死亡、急性心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓、靶血管血運重建及主要不良心腦血管事件的發(fā)生率與對照組無明顯統(tǒng)計學差異，表明患者的臨床獲益源自TIMI出血事件的減少。

雖然TWILIGHT[15]和TICO[19]研究設(shè)計方案、入組標準等存在差異，但均證明了與傳統(tǒng)的DAPT方案相比，短程DAPT后替格瑞洛單藥治療的新型抗血小板策略給患者帶來了更大獲益。

3 短程DAPT進入指南

2017年歐洲指南[4]推薦置入DES/金屬裸支架或藥物涂層球囊的ACS患者，若為高出血風險人群(PRECISE-DAPT≥25分)，可行6個月的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛)，Ⅱa B類推薦；置入DES/金屬裸支架或藥物涂層球囊的SCAD患者，若為高出血風險人群，可行1個月(Ⅱb C類)或3個月(Ⅱa C類推薦)的DAPT(阿司匹林+氯吡格雷/阿司匹林+替格瑞洛)。這是短程DAPT方案首次進入指南，盡管推薦級別不高，仍具有重要意義。2020 ESC NSTE-ACS指南[20]推薦綜合評估缺血和出血風險后，PCI后接受DAPT的患者應當考慮在3～6個月停用阿司匹林(Ⅱa A)；支架置入后有高出血風險(PRECISE-DAPT≥25分或符合ARC-HBR標準)，應考慮3個月后停用P2Y12受體抑制劑(Ⅱa B)。指南也指出抗栓治療中藥物的選擇、劑量和抗栓療程的決定性因素是患者的缺血-出血風險，如患者自身因素(年齡、性別和既往的缺血和出血事件)、臨床表現(xiàn)(慢性冠脈綜合征或ACS)、有無合并癥、合并用藥及手術(shù)因素(PCI vs冠狀動脈旁路移植術(shù)、股動脈路徑vs橈動脈路徑)

ACS后患者的血栓風險逐漸下降，在治療過程中也應適當“降階”，不能一味追求高強度抗栓治療；同時抗栓治療應當個體化用藥，平衡好患者的缺血-出血風險，將關(guān)注點從治療病變轉(zhuǎn)至治療患者。近期指南的變更也體現(xiàn)出了這一觀點。上述研究表明，與標準DAPT(12個月)療程相比，短程DAPT(1～3個月)后繼以單藥抗血小板治療，在保證有效抗缺血的前提下，可減少嚴重出血事件，從而增加臨床獲益。應當注意，目前普拉格雷并未納入短程DAPT方案中；同時至今仍未有研究能解答短程DAPT的具體方案，是阿司匹林+氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷，以及短程DAPT后單藥治療的最優(yōu)選擇是阿司匹林還是新型P2Y12受體抑制劑；短程DAPT的最佳時間是1個月、3個月還是6個月；以及短程DAPT后單藥治療的具體適應癥；上述問題仍需更多的大型研究來解答。毫無疑問，PCI后DAPT的最佳療程將始終存在爭議!