牛曉輝

作者單位：100035北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科

骨巨細(xì)胞瘤 (giant cell tumor of bone，GCTB) 是一種交界性的原發(fā)骨腫瘤，在臨床上，具有局部侵襲性，可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。GCTB的發(fā)病率在不同國家和地區(qū)并不相同，在歐美，GCTB的發(fā)病率為每年 1.03～1.17/ 百萬人[3]，我國的發(fā)病率明顯高于歐美人群，約為 1.49～2.57/ 百萬人[4]。GCTB可發(fā)生于任何年齡，但常見于 20～40歲。GCTB最常見的發(fā)病部位是肢體[5]，主要累及長骨骨端，其中以股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端、股骨近端、肱骨近端最為常見，骨盆和脊柱也常受累，在脊柱，最常見的是骶骨，然后是腰椎、胸椎和頸椎[6-7]。

2020年 5月，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)地舒單抗用于，不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年 GCTB患者的治療，自此以后，GCTB的診治策略已經(jīng)有了很大的改變。

一、GCTB的分期問題

GCTB目前并沒有公認(rèn)的類似于 AJCC骨肉瘤和軟組織肉瘤的分期系統(tǒng)，經(jīng)典的文獻(xiàn)有兩種分期/ 分級(jí)系統(tǒng)可以應(yīng)用，Enneking分期系統(tǒng)和 Campanacci GCTB影像分級(jí)系統(tǒng)[6,8]。由于藥物治療，特別是地舒單抗藥物在 GCTB綜合治療中的地位顯現(xiàn)，目前臨床上更傾向于采用可切除/ 不可切除來對不同的 GCTB進(jìn)行分類[9-10]，進(jìn)而采取合適的治療策略并進(jìn)行評(píng)估。

“手術(shù)困難”是指可以通過外科手術(shù)將腫瘤徹底切除，但徹底切除可能造成嚴(yán)重的功能障礙或并發(fā)癥，其中包括：(1) 腫瘤侵犯關(guān)節(jié)或與關(guān)節(jié)軟骨毗鄰者；(2) 沒有條件進(jìn)行刮除，需要切除并行人工假體置換者；(3) 腫瘤位于骶骨、骨盆或者脊柱者；(4) 手術(shù)可能導(dǎo)致肢體壞死、截肢。

“不可切除”(狹義) 是指無法通過外科手術(shù)將腫瘤徹底切除，其原因可能包括：(1) 腫瘤巨大、位置深在、解剖復(fù)雜，腫瘤侵犯重要結(jié)構(gòu)，如重要主干血管、脊髓或馬尾神經(jīng)、內(nèi)臟等，如果切除，勢必造成死亡；(2) 遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，無法徹底切除所有病灶；(3) 原發(fā)病變廣泛或復(fù)發(fā)后腫瘤，即使考慮局部截肢，術(shù)前也難以從臨床和影像上辨別侵及范圍；(4) 患者不接受或者不愿意進(jìn)行手術(shù)治療。

“手術(shù)困難”和“不可切除”都定義為“不可切除”(unresectable) (廣義)，其它不符合“手術(shù)困難”和“不可切除”的情況屬于“可切除”(resectable)。理解可切除和不可切除，對理解 GCTB的藥物治療和外科治療非常重要。

二、地舒單抗前時(shí)代 GCTB的治療現(xiàn)狀

手術(shù)治療是 GCTB的主要治療手段，但術(shù)后可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，文獻(xiàn)報(bào)道的局部復(fù)發(fā)率不一，可低至8.6%，也可以高達(dá) 88.9%，但大多數(shù)復(fù)發(fā)率在 10%～40%[6-7,11-12]。一般認(rèn)為腫瘤去除不徹底是局部復(fù)發(fā)的主要原因。

GCTB還可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率為 3%～4%[2,5-6,13]，一般認(rèn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與局部復(fù)發(fā)存在相關(guān)關(guān)系。GCTB也可表現(xiàn)為不同部位多病灶特點(diǎn)，即多中心 GCTB，包括同時(shí)性和異時(shí)性，其發(fā)生率大約是 0.5%[5,14]。GCTB還可出現(xiàn)繼發(fā)惡變，發(fā)生率為 1%～4%[9,15]。GCTB發(fā)生良性肺轉(zhuǎn)移的 5年總生存率約為 94.4%[13]；發(fā)生惡變的 5年生存率約為 50%[16-17]。而發(fā)生于骨盆、骶骨及脊柱的 GCTB也可能因?yàn)闊o法手術(shù)而導(dǎo)致腫瘤持續(xù)進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅生命。因此 GCTB盡管屬于交界性的原發(fā)骨腫瘤，其診治存在困難和挑戰(zhàn)。

三、地舒單抗治療 GCTB的作用機(jī)制

GCTB的確切發(fā)病機(jī)制并不清楚[11-12,18]。GCTB影像學(xué)表現(xiàn)為溶骨，研究認(rèn)為[9]，GCTB的溶骨過程是依賴NF-κB受體活化因子配體 (receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL) 和 RANK的結(jié)合完成的。GCTB在病理形態(tài)上主要有兩種細(xì)胞：單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞。其中，單核細(xì)胞又分兩類，一類是梭形基質(zhì)細(xì)胞，另一類是單核巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞。梭形基質(zhì)細(xì)胞是 GCTB的腫瘤細(xì)胞，具有增殖潛能。單核巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞是破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的前體，它們聚集融合而成為破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞。破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表達(dá) RANK，而梭形基質(zhì)細(xì)胞表達(dá) RANKL，RANKL與 RANK結(jié)合，從而激活 RANK-RANKL通路，產(chǎn)生溶骨過程。

RANKL作為破骨細(xì)胞功能通路激活的關(guān)鍵因子引起了科學(xué)家們極大的興趣，在 RANKL-RANK-OPG通路的研究中，安進(jìn)公司進(jìn)行了大量的工作[19-21]，最終安進(jìn)公司開發(fā)了一種全人源化的抗 RANKL單克隆抗體。地舒單抗能競爭性結(jié)合基質(zhì)細(xì)胞分泌的 RANKL，從而顯著減少或消除破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的招募，從而阻斷破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的活性，避免溶骨過程的發(fā)生，并增加新骨的形成，從而延緩腫瘤進(jìn)展[9,22]。

四、目前地舒單抗的臨床應(yīng)用狀況

地舒單抗在全球大多數(shù)國家獲批的適應(yīng)證為不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙 (如血管、神經(jīng)損傷，嚴(yán)重的功能障礙，甚至死亡) 的成人和骨骼發(fā)育成熟 (定義為至少一處成熟長骨且體重 ≥45 kg) 的青少年 GCTB患者。在 GCTB中，地舒單抗獲批的藥物使用方法為：單次皮下注射劑量 120 mg，建議第 1個(gè)月的第 1、8、15天各 120 mg作為負(fù)荷劑量，如需要繼續(xù)使用，之后為每個(gè)月 1次。

對于不可切除的 GCTB，推薦地舒單抗藥物治療。對于復(fù)發(fā)的 GCTB，不管之前是否應(yīng)用過地舒單抗，都可以再次給予地舒單抗藥物治療，仍需要先給予負(fù)荷劑量[9]。

對于不可切除的 GCTB，沒有手術(shù)機(jī)會(huì)的，可考慮長期使用地舒單抗治療，用于控制疾病進(jìn)展、緩解或消除癥狀。地舒單抗臨床應(yīng)用的時(shí)間還不長，據(jù)最早開展的大宗病例 Ⅱ 期臨床研究最新報(bào)道[9]，267例不可切除 GCTB，中位應(yīng)用地舒單抗治療的時(shí)間為 44.4 (23.8～69.3) 個(gè)月，疾病可以獲得良好的控制。但鑒于長期應(yīng)用地舒單抗治療可能會(huì)出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件，特別是下頜骨壞死，其發(fā)生率隨著用藥時(shí)間延長而增加，目前最高可至 8% (中位藥物治療時(shí)間 44個(gè)月)。故對于無法手術(shù)治療，確需長期使用地舒單抗藥物治療的，有新的前瞻性研究從第 3年開始，每 3個(gè)月給藥 1次。對于不可切除 GCTB，在應(yīng)用地舒單抗治療后，應(yīng)定期MDT評(píng)估藥物治療效果，如果從不可切除轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐?，后續(xù)應(yīng)按可切除病灶處理。應(yīng)盡量追求手術(shù)徹底切除機(jī)會(huì)，以盡早停藥。

對于可切除或者用藥后可期待轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐?GCTB，如果選擇地舒單抗，應(yīng)選擇在術(shù)前應(yīng)用，主要用于降低血運(yùn)，使腫瘤邊界變得清晰，進(jìn)而降低手術(shù)難度。應(yīng)用地舒單抗治療后，需定期評(píng)估藥物治療效果，有可能再次選擇的手術(shù)方案比應(yīng)用藥物治療前對患者的功能損害小，即起到降期的作用。一項(xiàng)開放性的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)顯示[23]，222例原發(fā)性或復(fù)發(fā)的 GCTB患者，最初計(jì)劃的手術(shù)可能造成潛在功能障礙或嚴(yán)重的并發(fā)癥，經(jīng)過地舒單抗的治療，48% 的患者不再需要外科手術(shù)，38% 的患者接受了比原計(jì)劃更小的手術(shù)治療。接受手術(shù)治療的患者 116例，中位隨訪 13 (8.5～7.9) 個(gè)月，局部復(fù)發(fā)率為 15% (17例)。但是，地舒單抗在降期應(yīng)用中，需要多長時(shí)間等問題尚有待進(jìn)一步研究明確。對于降期應(yīng)用地舒單抗的時(shí)間，目前還沒有共識(shí)。迄今最大宗的臨床研究報(bào)道[9]共 253例患者，中位應(yīng)用地舒單抗時(shí)間為 20.1 (13.4～45.6) 個(gè)月。在實(shí)際臨床工作中，術(shù)前應(yīng)用地舒單抗的時(shí)間有 1、3和 6個(gè)月不等，都可以獲得理想的腫瘤降期效果，該經(jīng)驗(yàn)可供臨床醫(yī)師參考，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)需等待進(jìn)一步的文獻(xiàn)報(bào)道。到目前為止，地舒單抗沒有術(shù)后輔助應(yīng)用的理論依據(jù)和有效臨床研究證據(jù)。

五、應(yīng)用地舒單抗治療需要注意的問題

患者在使用地舒單抗的過程中，進(jìn)行評(píng)效時(shí)發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)差或者腫瘤進(jìn)展 (PD)、癥狀加重的 X線或 CT沒有出現(xiàn)預(yù)期礦化表現(xiàn)，應(yīng)首先懷疑最初的診斷是否為 GCTB，需排除惡性骨巨細(xì)胞或富于巨細(xì)胞的骨肉瘤等，應(yīng)再次會(huì)診病理，必要時(shí)再次活檢及輔助分子生物學(xué)檢測。

應(yīng)用地舒單抗藥物治療應(yīng)注意監(jiān)測藥物相關(guān)不良反應(yīng)，地舒單抗藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率與用藥時(shí)間相關(guān)，尤其是下頜骨壞死。所有應(yīng)用地舒單抗的患者，治療前和治療后定期需要口腔科醫(yī)師對患者進(jìn)行評(píng)估，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)頜骨壞死；治療過程中也應(yīng)補(bǔ)充足夠的維生素 D和鈣，應(yīng)注意低鈣血癥的發(fā)生；治療停止時(shí)應(yīng)注意高鈣血癥的發(fā)生。治療過程中還應(yīng)注意隱性股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)髖部、大腿或腹股溝區(qū)域疼痛，應(yīng)注意進(jìn)行相應(yīng)影像學(xué)檢查。地舒單抗應(yīng)用時(shí)間仍較短，長期應(yīng)用需要注意以下幾點(diǎn)：地舒單抗屬于靶向藥，長期應(yīng)用有耐藥的風(fēng)險(xiǎn)；存在尚未被認(rèn)知的嚴(yán)重不良反應(yīng)；少數(shù)藥物導(dǎo)致腫瘤惡變風(fēng)險(xiǎn)。

六、地舒單抗藥物治療時(shí)代的外科治療

在地舒單抗藥物治療時(shí)代，GCTB的外科治療更加需要重視外科邊界的安全性。對于未接受術(shù)前藥物治療的患者，多為骨殼完整，關(guān)節(jié)面未受侵，推薦采取囊內(nèi)切除邊界，但須注意的是，獲得此囊內(nèi)邊界需擴(kuò)大刮除術(shù)，需要借助高速磨鉆、氬氦刀、苯酚或無水乙醇等物理和化學(xué)的方法，在肢體腫瘤原則上皮質(zhì)骨去除1 mm，松質(zhì)骨去除 1 cm，使囊內(nèi)切除達(dá)到邊緣外科邊界[24]。對于部分病例在患者意愿、醫(yī)師本身因素難以將復(fù)發(fā)率達(dá)到良好控制的前提下，邊緣切除邊界也可作為治療選擇之一。在臨床上發(fā)現(xiàn)，GCTB屬于中間型腫瘤，即使囊內(nèi)邊界導(dǎo)致局部軟組織復(fù)發(fā)，亦可以通過切除達(dá)到治愈，但整塊切除重建后的功能喪失則往往伴隨終生。對于肢體可切除病灶而無須重建部位如腓骨近端、尺骨遠(yuǎn)端等非負(fù)重區(qū)域，常采取整塊切除而不影響功能。

術(shù)前應(yīng)用地舒單抗可顯著降低術(shù)中出血，但是應(yīng)用時(shí)間過長而導(dǎo)致的局部成骨硬化，易增加手術(shù)刮除難度。目前對于該藥物的應(yīng)用與局部復(fù)發(fā)存在爭議[25]，有研究發(fā)現(xiàn)地舒單抗的應(yīng)用增加了病灶內(nèi)刮除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是腫瘤基質(zhì)細(xì)胞隱匿于成骨病灶內(nèi)難以去除，進(jìn)而增加復(fù)發(fā)率，因此術(shù)前應(yīng)用時(shí)限仍需進(jìn)一步研究[9,26]。

部分病例因腫瘤較大，骨殼薄弱，侵犯關(guān)節(jié)面或伴有軟組織包塊，術(shù)前藥物治療后仍有機(jī)會(huì)行囊內(nèi)刮除。地舒單抗運(yùn)用后具有局部成骨作用，此時(shí)外科邊界參考影像須基于藥物治療前，否則可能使腫瘤基質(zhì)細(xì)胞殘留而導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增高。同時(shí)，可輔助應(yīng)用苯酚或無水乙醇等方法滅活可能殘存在于硬化骨中的腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，降低局部復(fù)發(fā)率。對于無條件行囊內(nèi)刮除邊界的患者，為減少腫瘤破潰風(fēng)險(xiǎn)，降低復(fù)發(fā)率，可采取術(shù)前應(yīng)用地舒單抗后再行整塊邊緣邊界切除，但此時(shí)邊緣邊界的參考影像須基于藥物治療后范圍，否則容易導(dǎo)致腫瘤殘留。對于整塊切除后需重建的病例，重建方法大致分為生物重建和非生物重建，生物重建以異體骨為主，而非生物重建多選擇腫瘤型人工關(guān)節(jié)置換，由于 GCTB患者的生存期長，如果選擇非生物重建，患者將會(huì)面臨人工假體翻修的可能[27]。

總之，GCTB與骨原發(fā)惡性腫瘤不一樣，過去 GCTB一直是由外科大夫進(jìn)行治療，但是隨著骨靶向藥物的出現(xiàn)和廣泛應(yīng)用，治療的模式已經(jīng)從單純依靠外科治療轉(zhuǎn)向以外科治療為主、骨靶向藥物綜合治療，而腫瘤的“可切除/ 不可切除”是 GCTB藥物治療時(shí)代的重要概念，是理解 GCTB治療策略選擇的基礎(chǔ)。